Синдром избыточного бактериального роста альфа нормикс

Академик РАМН Ивашкин В.Т.: – Следующее сообщение: Алексей Олегович Буеверов расскажет о синдроме раздраженной кишки и синдроме избыточного бактериального роста. И он нащупал точки соприкосновения. Сейчас мы о них узнаем.

Профессор Буеверов А.О.: – Уважаемые коллеги! Елена Александровна в своем сообщении уже коснулась очень живо и активно обсуждаемой сейчас темы – изменения кишечной микрофлоры и ее роли в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Следует сказать, что среди четырех, выделяемых согласно Римским критериям, типам синдромов раздраженного кишечника (СРК), практически все из них, как я покажу далее, могут сопровождаться изменением кишечной микрофлоры. В меньшей степени, конечно, это касается СРК с преобладанием запоров, но, тем не менее, имеются и такие исследования, хотя и с относительно небольшим количеством пациентов, в них вошедших, демонстрирующих изменение микрофлоры.

Почему эту проблему следует отнести к числу важных и актуальных? И почему до сих пор не нащупано каких-то унифицированных методов оценки микрофлоры у пациентов с СРК? По-видимому, важную роль играет то, что тот самый синдром, постинфекционный синдром раздраженной кишки, который выделяется многими авторами, но, тем не менее, он не вошел в Римские критерии, он имеет довольно расплывчатый диагностический критерий. А это в свою очередь, можно связать с тем, что методы изучения кишечной микрофлоры крайне гетерогенны, и постепенно наблюдается эволюция от более простых, и, соответственно, менее надежных методов исследования, к более сложным, более дорогим, более длительным, но, соответственно, более точно определяющим микробный пейзаж кишечника. В качестве диагностических критериев так называемого постинфекционного синдрома раздраженной кишки, большинство авторов отмечают: наличие острой кишечной инфекции, которая предшествует дебюту СРК, обнаружение маркеров острой кишечной инфекции в биологических средах пациента, изменение кишечной микрофлоры – вот это самый сложный, самый скользкий момент в диагностике данного состояния. Возможно также наличие признаков симптома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, и, безусловно, эффект препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору. Речь идет об антибактериальных препаратах, пребиотиках и пробиотиках.

Какие микроорганизмы рассматриваются в качестве возможных этиологических факторов постинфекционного варианта СРК? Рассматривается Campylobacter jejuni, безусловно, Shigella, Salmonella, Yersinia – хорошо известные возбудители кишечных инфекций, а также во многих случаях отмечают наличие смешанной микрофлоры.

Следует отметить, что для постинфекционной формы СРК доминирующим симптомом чаще всего является именно диарея. И большинство авторов отмечает, что также у этих пациентов, по сравнению, например, с пациентами с СРК с преобладанием запоров, реже наблюдаются психические расстройства.

Роль кишечной макрофлоры в патогенезе развития синдрома раздраженной кишки подтверждают, во-первых, причинно-следственные отношения между перенесенной острой кишечной инфекцией и дебютом синдрома раздраженной кишки, изменение кишечной микрофлоры у пациентов с СРК, и, наконец, то, о чем уже упоминалось, – уменьшение выраженности симптомов СРК под воздействием препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору.

Если изменения микробного пейзажа в тонкой кишке при правильной диагностике обозначается общепринятым термином «синдром избыточного бактериального роста», то изменения микрофлоры в толстой кишке пока не нашли своего отражения. Это связано с тем, что долгое время применялся культуральный метод, который привел к тому, что очень многие пациенты с патологией пищеварительного тракта записывались автоматически, особенно в нашей стране, в группу пациентов с так называемым дисбактериозом, что, естественно, запутывало врачей, и не позволяло проводить диагностический поиск в правильном направлении, и маскировало действительные диагнозы у таких пациентов. Тем не менее, можно определить патогенетическую цепь от изменений кишечной микрофлоры у, безусловно, предрасположенного организма, возможно, генетически предрасположенного, через воспаления. И это все приводит к развитию той симптоматики, которая является обоюдной в отношении и кишечника, и центральной нервной системы, что убедительно показала Елена Александровна в своем сообщении. Но что касается деталей этой патогенетической цепи, они, конечно, безусловно, подлежат дальнейшему изучению.

Что касается диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, то методы его диагностики весьма многочисленны, но, тем не менее, они хорошо отработаны. Прямым методом и золотым стандартом служит бактериологическое исследование тонкокишечного аспирата. Понятно, что этот метод труден для выполнения, там должны быть созданы условия для предотвращения ретроградного попадания, ретроградного заноса толстокишечной микрофлоры через Баугиниеву заслонку. Поэтому, чаще всего в клинической практике используются непрямые методы, к которым относится водородный дыхательный тест с глюкозой, водородный дыхательный тест с лактулозой, которые, в частности, применяются в тех исследованиях, которые используются в нашей клинике, определение короткоцепочных жирных кислот, в тонкокишечном аспирате, определение неконъюгированных желчных кислот тоже в тонкокишечном аспирате, гликохолатный тест с меченым углеродом, и D-ксилозный тест, который применяется в 2-х вариантах: определение D-ксилозы в моче и определение D-ксилозы в выдыхаемом воздухе, опять же с меченым углеродом.

Методы изучения микробного пейзажа в толстой кишке в данной таблице расположены по мере возрастания их с одной стороны сложности, с другой стороны – надежности.

Хорошо известный культуральный метод, он доступен, прост в выполнении, но, тем не менее, все авторы сходятся на том, что он ненадежно оценивает микробный пейзаж.

Существенно более точной методикой является полимеразная цепная реакция, совмещенная с электрофорезом в геле, который предусматривает термальную или химическую сепарацию цепи ДНК с последующим электрофорезом. Этот метод позволяет надежно дифференцировать изменение в популяции микроорганизмов, но, тем не менее, он медленный, так как идентификация видов микроорганизмов требует выполнения полного цикла.

Флюоресцентный метод гибридизации in situ предусматривает гибридизацию с помощью, так называемых, олигонуклеотидных зондов, что позволяет оценить пространственную организацию микрофлоры. Но, опять же, этот метод выполняется в течение длительного времени, и определяет только зондируемые бактерии, то есть, только тех, к которым направлен этот полинуклеотидный зонд.

Количественная ПЦР позволяет определять малые количества бактерий, причем с оценкой их видовой, родовой принадлежности, при использовании специфических праймеров, но метод трудоемкий и дорогой.

Ну и, наконец, наверное, наиболее точный метод – это секвенирование 16s-единиц рибосомальной ДНК бактериальных тел, который дает возможность дать развернутую характеристику индивидуальных видов микроорганизмов. Но этот метод очень трудоемкий и дорогой, и применяется только в отдельных центрах с научной целью.

Если посмотреть на эту таблицу, сводную, которая представляет различные исследования, посвященные оценке изменений микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, можно увидеть, что эти изменения оказываются весьма разнонаправленными. Ну, в частности, в исследовании Matto, которое было выполнено в 2005 году, отмечено повышение уровня клостридиума у пациентов с разными вариантами СРК, в то время, как в исследовании Kassinen было отмечено наоборот снижение уровня клостридиума. Такие же разнонаправленные изменения можно отметить и в отношении, например, лактобактерий. И, кроме того, следует отметить, что, в общем-то, небольшое количество пациентов было включено в каждое из этих исследований. Как вы видите, применялись различные методы оценки: и культуральный, и количественная ПЦР, и гибридизация с помощью олигонуклеотидных зондов. Ну, и, наконец, разные типы СРК включались в это исследование. Может быть, с этим и связаны такие разнонаправленные типы изменения кишечной микрофлоры.

Тем не менее, в одном из последних обзоров, посвященных данной проблеме, были четко обозначены общие тенденции изменения общей кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки. У больных СРК, независимо от варианта, микрофлора кала – это подчеркивают, практически, все исследователи, – значимо отличается от таковой у здоровых лиц. И основные тенденции заключаются в уменьшении количества лактобактерий при СРК с преобладанием диареи, увеличении количества вейлонелл при СРК с преобладанием запоров, и уменьшение количества бифидобактерий при любом типе СРК. Опять же, следует учитывать различия дизайна исследования, и методики оценки микрофлоры, а также особенности питания пациента.

Что касается воздействия на кишечную микрофлору, то все чаще взгляды и исследователей, и практикующих врачей, обращаются к довольно давно и хорошо изученному кишечному антибиотику рифаксимину, который интересен тем, что при высокой эффективности, отличается хорошей переносимостью и низким риском развития резистентности, даже при длительном его приеме, что ярко продемонстрировано у пациентов с печеночной энцефалопатией. Показания к назначению рифаксимина, выпускаемого под названием «Альфа Нормикс», относятся: острая кишечная инфекция, «диарея путешественников», синдром избыточного бактериального роста, в независимости от причины, которая его вызвала, неосложненный дивертикулит, профилактика инфекций после операций на толстой кишке и печеночной энцефалопатии.

Данная таблица демонстрирует ряд исследований, посвященных применению рифаксимина у пациентов с различными формами СРК. Как вы видите, в большинство исследований было включено небольшое количество пациентов. Единственное исключение – это исследование Pimentel идет, в 2011 году опубликованное, на котором я остановлюсь более подробно. Также, разными методами, преимущественно дыхательными тестами оценивалось по косвенным признакам изменение кишечной микрофлоры. Как вы видите, в последнем столбце во всех исследованиях рифаксимин продемонстрировал большую эффективность, по сравнению с плацебо, либо с препаратом сравнения, к которым относился, в частности, активированный уголь. И во всех случаях рифаксимин характеризовался хорошей переносимостью, сопоставимой с таковой у плацебо.

Исследование Pimentel, оно интересно, во-первых, тем, что в него было включено очень солидное количество пациентов, там общее количество дало 1260 человек. И результаты его были опубликованы в одном из наиболее авторитетных медицинских журналов New England Journal of Medicine.

Здесь представлен дизайн исследования. Если коротко говорить, то оно представляло собой 2 исследования, 2 рукава. Общее количество пациентов составило 1260, минимальное количество пациентов выпало из исследования по тем или иным причинам. И в каждой группе больные были разделены на получавших рифаксимин в стандартной дозировке 1200 мг в день, и которых получали плацебо.

Были оценены так называемые первичные результаты и вторичные результаты применения рифаксимина. И, следует сказать, что включались больные с разными типами синдрома раздраженной кишки. В любом случае, это было СРК без преобладания запоров. В качестве первичного результата исследователи оценили то, что у значительно большего количества пациентов достигнуто уменьшение симптомов СРК и метеоризма. Эти симптомы оценивались отдельно в течение первых четырех недель наблюдения, после двухнедельного применения рифаксимина, по сравнению с плацебо. Вторичный результат свидетельствовал о том, что после окончания курса рифаксимина в течение последующих 3-х месяцев наблюдения при ежедневной оценке значительно реже наблюдались такие симптомы, как абдоминальная боль, вздутие и дискомфортное для пациента изменение консистенции стула, по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечается, что значительных различий в переносимости рифаксимина и плацебо у пациентов не наблюдалось, что соответствует результатам других исследований.

Вот так графически здесь представлены первичные результаты исследования с рифаксимином. Вы видите, левая группа столбиков – это пациенты, эти 2 «рукава» исследования, и светло-розовый столбик демонстрирует кумулятивные результаты, правая группа столбиков – это плацебо. Соответственно, левая часть слайда – это динамика симптомов СРК через 2 недели, правая часть слайда – это динамика метеоризма. Как вы видите, во всех случаях различия между применением рифаксимина и применением плацебо были статистически достоверными.

Вторичные результаты исследования демонстрируют 2 кривые – это последующие 10 недель наблюдения за пациентами, которые уже не получали никакой терапии. И, как вы видите, на протяжении всего общего трехмесячного периода наблюдения, также сохранялось достоверное различие между группами больных, которые получали рифаксимин и которые получали плацебо.

Еще одно исследование Lauritano, опубликованное ранее, в 2005 году, демонстрирует эффективность рифаксимина у пациентов с подтвержденным синдромом избыточного бактериального роста. В качестве метода оценки эрадикации патогенной флоры применялся дыхательный тест с глюкозой. И, как вы видите, если назначалась дозировка 600 мг и 800 мг рифаксимина, то различия между ними были статистически недостоверными, а вот назначение рифаксимина в стандартной дозировке 1200 мг приводило к значительной, 60% эрадикации патогенной флоры.

Ну и, наконец, еще одно исследование, постмаркетинговое, одна из целей которого была оценка возможности применения более высоких, двойных, дозировок рифаксимина у пациентов с разными вариантами СРК: СРК с диареей и СРК с констипацией. Видите, что достоверных различий между дозировками 1200 мг и 2400 мг «Альфа Нормикса» авторы не отметили. Но, тем не менее, в обсуждении они подчеркивают, что рифаксимин может быть более эффективен у пациентов в двойной дозировке, у отдельных, у которых стандартная дозировка не приводит к выраженному улучшению клинической симптоматики.

Ну и, наконец, то, что уже упоминала Елена Александровна, хочу сказать, что у нас тоже накапливается опыт под руководством Владимира Трофимовича. Сейчас инициировано исследование, посвященное патогенетическому клиническому значению кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Там принимает участие профессор А.А. Шептулин, Е.А. Полуэктова, доктор Кучумова. Исследование уже начато, первые результаты пока находятся в стадии обработки. В качестве методов изучения кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, применяется дыхательный тест с лактулозой, секвенирование ДНК микроорганизмов в образцах кала, секвенирование ДНК микроорганизмов в биоптатах тонкой кишки, полученных при ЭГДС с биопсией постбульбарного отдела. Ожидаются результаты, которые, есть надежда, что внесут существенный вклад в изучение этого сложного вопроса – изменение кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки и возможности терапевтического воздействия на них. Спасибо!

Источник

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
рифаксимин (с полиморфной структурой альфа)	200 мг

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия — 15 мг, глицерил пальмитостеарат — 18 мг, кремния диоксид коллоидный — 1 мг, тальк — 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 115 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза — 5.15 мг, титана диоксид (Е171) — 1.5 мг, динатрия эдетат — 0.02 мг, пропиленгликоль — 0.5 мг, железа оксид красный (Е172) — 0.15 мг.

12 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
12 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
12 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Рифаксимин — антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом, рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат уменьшает:

образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;
повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут участвовать в воспалении внутри и вокруг дивертикулярного мешка и возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
интенсивность антигенного стимула, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако, они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.,
нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., и Campylobacter spp. МПК90 для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Всасывание

Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника, при воспалительных заболеваниях кишечника концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Выведение

Выводится из организма в неизмененном виде кишечником (96.9% от принятой дозы), т.к. не подвергается деградации и метаболизму при прохождении через ЖКТ. Обнаруживаемый с помощью меченых изотопов в моче рифаксимин составляет не более 0.025% от принятой внутрь дозы. Менее 0.01% от дозы выводится почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение почками 14С рифаксимина не превышает 0.4%.

Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени.

Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Лечение инфекций ЖКТ, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в т.ч.:

острых желудочно-кишечных инфекций;
диареи путешественников;
синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
при печеночной энцефалопатии;
при симптоматическом неосложненном дивертикулезном заболевании ободочной кишки;
при хроническом воспалении кишечника.

Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

При лечении диареи взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200 мг (1 таб. или 10 мл суспензии) каждые 6 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

При печеночной энцефалопатии взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб. или 20 мл суспензии) каждые 8 ч.

Для профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб. или 20 мл суспензии) каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

При синдроме избыточного бактериального роста взрослым и детям старше 12 лет назначают по 400 мг (2 таб.) каждые 8-12 ч.

При симптоматическом неосложненном дивертикулезе взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг (1-2 таб. или от 10 до 20 мл суспензии) каждые 8-12 ч.

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника взрослым и детям старше 12 лет назначают по 200-400 мг (1-2 таб. или от 10 до 20 мл суспензии) каждые 8-12 ч.

Продолжительность лечения препаратом Альфа Нормикс® не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов. По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не требуется.

Правила приготовления суспензии

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь находятся в герметически закрытом флаконе. Для приготовления суспензии необходимо открыть флакон, добавить воду до метки и хорошо встряхнуть флакон. Добавить воду повторно до тех пор, пока уровень суспензии не достигнет указанной отметки 60 мл.

Концентрация рифаксимина в приготовленной суспензии составляет 100 мг в 5 мл. Перед употреблением суспензию хорошо взболтать. Отмеривать готовую суспензию следует мерной чашечкой, имеющейся в упаковке.

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10 000-<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Метаболические нарушения: нечасто — снижение аппетита, дегидратация.

Со стороны психики: нечасто — патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль; нечасто — гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, боль в области пазух носа; неизвестно — предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия.

Со стороны внутреннего уха: нечасто — боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто — вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто — боль в верхней половине живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, «твердый» стул, повышение активности АСТ, агевзия; неизвестно — изменение печеночных функциональных тестов, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, солнечный ожог; неизвестно — ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в спине, спазм мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Инфекции: нечасто — кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; неизвестно — клостридиальная инфекция.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — полименорея.

Прочие: часто — лихорадка; нечасто — астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость.

Со стороны лабораторных показателей: изменение МНО.

диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
тяжелое язвенное поражение кишечника;
детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
наследственная непереносимость фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы (для лекарственной формы гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь);
повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина, таким как циклоспорин.

Данные о применении препарата Альфа Нормикс® при беременности весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Применение препарата Альфа Нормикс® при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Клинические данные свидетельствуют, что препарат Альфа Нормикс® неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом.

Препарат Альфа Нормикс® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфа Нормикс® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая препарат Альфа Нормикс®. Потенциальную взаимосвязь препарата Альфа Нормикс® с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин.

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), препарат может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфа Нормикс® следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Вследствие влияния препарата Альфа Нормикс® на кишечную флору эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфа Нормикс®, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.

Прием препарата Альфа Нормикс® возможен не ранее чем через 2 ч после приема активированного угля.

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь содержат сахарозу, поэтому препарат Альфа Нормикс® в данной лекарственной форме нельзя применять при наследственной непереносимости фруктозы, нарушении всасывания глюкозы-галактозы, недостаточности сахаразы-изомальтазы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфа Нормикс®, он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По данным клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/сут хорошо переносились. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

При случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4. Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3A4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные средства) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, продолжающих прием варфарина и рифаксимина, регистрировали снижение и повышение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора P-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия не известна.

Потенциальное взаимодействие рифаксимина с другими лекарственными средствами, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока, указанного на упаковке.

Срок годности приготовленной суспензии — 7 дней при комнатной температуре не выше 30°C.

Препарат отпускается по рецепту.

Источник