Синдром активации макрофагов что это
ГФС (синоним гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является нарушением иммунной регуляции, вызванным провоспалительными цитокинами, при сопутствующей патологии иммунных клеток (NK и цитотоксических лимфоцитов Т), обусловленной генетически (врождённая форма, наблюдается главным образом у детей, в более лёгких формах также у взрослых) или приобретённой (поражение этих клеток, вызванное тяжёлой инфекцией [чаще всего ВЭБ], аутоиммунным заболеванием или злокачественным новообразованием [особенно лимфомой]). Редко субстратом ГФС являются врожденные иммунодефициты. Идиопатические случаи составляют 6–18 %. Выделяемые в механизме замкнутого круга во всё большем и большем количестве провоспалительные цитокины вызывают патологически усиленную общесистемную воспалительную реакцию, что ведёт к повреждению всех органов.
Разновидностью ГФС является синдром активации макрофагов (САМ) →разд. 16.3, который отличается от типичного ГФС высокой концентрацией СРБ в плазме. Наблюдается чаще всего в течении болезни Стилла, системной красной волчанки, а также после пересадки костного мозга.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ Постоянная лихорадка, увеличение печени и селезёнки; можно также обнаружить симптомы геморрагического диатеза (не всегда), бледность и/или желтушность кожных покровов, иногда отёки, эритематозная, папулёзная или уртикарная сыпь (бывает кровоточащая), экссудаты в полостях тела и нарушения сознания. Без лечения летальность составляет 100 %. наверх
ДИАГНОСТИКА наверх
Дополнительные методы исследования
1. Лабораторные исследования:
1) общий анализ периферической крови с мазком — панцитопения (в т. ч. обычно лимфопения);
2) биохимические исследования →Диагностические критерии;
3) могут появляться нарушения гемостаза, соответствующие синдрому ДВС →разд. 15.21.
2. Морфологические исследования: в костном мозге, селезёнке, лимфоузлах, иногда в других органах или в спинномозговой жидкости (СМЖ; в случае поражения ЦНС) можно обнаружить гемофагоцитоз макрофагов, в цитоплазме которых видны поглощённые эритроциты, иногда также другие клетки (напр. лейкоциты, тромбоциты) или их фрагменты.
3. Другие исследования: с целью проведения дифференциальной диагностики →см. ниже.
Диагностические критерии Молекулярный диагноз (обнаружение соответствующей мутации) или соответствие ≥5 из 8 критериев:
1) лихорадка ≥38,5 °C;
2) увеличение селезёнки;
3) цитопения в периферической крови ≥2 из 3 линий гемопоэза (гемоглобин <9 г/дл, тромбоциты <100 000/мкл, нейтрофилы <1000/мкл);
4) гипертриглицеридемия (натощак ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л);
5) гиперферритинемия ≥500 мкг/л; наиболее характерный симптом, достигает значения 70 000 мкг/л и выше; низкие значения ферритина исключают диагноз HLH);
6) гемофагоциты в костном мозге, СМЖ или лимфоузлах;
7) пониженная активность NK-клеток или её отсутствие;
8) содержание sCD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) ≥2400 МЕ/мл. Если концентрация ферритина составляет >2000 нг/мл, для постановки диагноза достаточным является наличие 4 критериев.
Калькулятор, вычисляющий вероятность диагноза, приобретенного HLH на основе клинических данных отдельного пациента (HScore) →https://saintantoine.aphp.fr/score/.
Дифференциальная диагностика
С целью дифференциации причин отдельных отклонений, составляющих диагностические критерии, следует провести:
1) лабораторные исследования — число ретикулоцитов, СОЭ, биохимические исследования (ЛДГ, аминотрансферазы, билирубин, креатинин, мочевина, СРБ), исследования системы свёртывания, электрофорез белков сыворотки, иммуноглобулины, реакция Кумбса;
2) вирусологические исследования, в т. ч. на ВЭБ, в том числе иммуногистохимическое исследование тканевого материала на наличие LMP1;
3) неврологическое обследование, в случае симптомов со стороны ЦНС исследование СМЖ с оценкой мазка;
4) УЗИ и/или КТ селезёнки и печени, возможно КТ или МРТ головы;
5) аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга;
6) другие исследования, исходя из непосредственно определяемых показаний, в т. ч. поиски лимфомы (гистологическое исследование увеличенного лимфоузла).
Самым важным состоянием для дифференциальной диагностики с HLH (также может сопутствовать) является сепсис →разд. 18.8.
Другие причины повышенного уровня ферритина (→разд. 27.1), включая болезнь Стилла, которая часто вызывает HLH.
ЛЕЧЕНИЕ Проводится в гематологическом центре. наверх
1. Этиотропное лечение: протокол HLH-2004 (этопозид, дексаметазон, циклоспорин); в течение 8 нед.; в случае поражения ЦНС → метотрексат интратекально. В случае резистентности к этому лечению можно применить протоколы химиотерапии, используемые при лечении лимфом, и алемтузумаб, а также моноклональные антитела анти-IL-6, в последующем алло-ТГСК. В случае больных, у которых ГФС развился на фоне лимфомы или другого новообразования, вместо протокола HLH-2004 примените стандартный протокол лечения данного новообразования. Если ГФС является вторичным к инфекции ВЭБ → рассмотрите применение ритуксимаба. В случае рецидива → повторите вышеуказанную схему, в последующем — алло-ТГСК. Лечение САМ →разд. 16.3.
2. Симптоматическое лечение: плазмаферез, переливание ВВИГ и компонентов крови, изоляция в абактериальных условиях, применение противобактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарств, жаропонижающие лекарства.
Источник
Причины и симптомы гемофагоцитарного синдрома
Гемофагоцитарный синдром и его причины
За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении биологических особенностей системы макрофагов, которая рассматривается как биологический фильтр крови и лимфы, способствует удалению микроорганизмов, клеток пораженных опухолевыми и инфицированными вирусами, токсинов, метаболитов, остатков лекарственных препаратов.
В процессах очищения организма участвуют мононуклеарные фагоциты печени и селезенки, моноциты, макрофаги лимфоузлов, альвеолярные макрофаги.
Повышенная активность макрофагов приводит к нерегулируемому фагоцитозу клеток крови — это и является отличительной особенностью гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Это заболевание наследственное или приобретенное, относится к группе гистиоцитарных синдромов, объединяющей заболевания, характеризующиеся пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Симптомы ГФС
Симптомы заболевания описаны в 1952 г. характеризуется стабильной лихорадкой, снижением состава веществ формирующих кровь, увеличением печени и селезенки с признаками выраженного геморрагического синдрома.
У больных отмечается нарушения работы печени, повышенный уровень ферритина и трансаминазина, неврологические симптомы с нарушением работы центральной нервной системы, повышенное содержание триглицеридов в плазме крови, коагулопатия с повышенной свертываемостью крови.
Клиническая картина многих больных – увеличение лимфатических узлов, высыпания, желтуха и отеки. В красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусах лимфатических узлов, в костном мозге и ЦНС при проявлениях ГФС имеется диффузная инфильтрация органов и тканей активированными макрофагами с признаками гемофагоцитоза. При этом истощается лимфоидная ткань. Биопсия печени показывает изменения характерные для хронического персистирующего гепатита.
Известны два различных состояния, по начальным клиническим симптомам их трудно отличить друг от друга.
1. Наследственный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – это аутосомно-рецессивное заболевание, в формировании которого мутация в гене перфорина играет важную роль (20-40% случаев СГЛГ).
2. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, развивающийся в результате иммунной активации системы мононуклеарных фагоцитов. В большинстве случаев у больных гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом нет иммунодефицита. Развитие ГЛГ может индуцироваться ревматическими болезнями, злокачественными опухолями, метаболическими заболеваниями.
Формы гемофагоцитарного синдрома
На сегодняшний день есть четыре формы заболевания, для трех из которых определены гены, ответственные за синтез белков. Они участвуют в опосредуемой CD8 Т — и NK-клетками цитотоксичности и кодируют перфорин – белок, встраивающийся в липидный бислой мембраны клетки-мишени и запускающий её гибель.
Диагностика гемофагоцитарного синдрома
Невероятно сложен дифференциальный диагноз между первичным и вторичным ГЛГ при отсутствии семейного анамнеза. Для установления диагноза требуется гистологическая идентификация гемофагоцитоза в органах. Выявленные патологии сложно оценить на основании данных биопсии костного мозга, лимфатических узлов или печени. Иммунологические тесты, демонстрирующие угнетение деятельности NK-клеток и увеличение уровня рецептора интерлейкина-2 не являются определяющими в диагнозе. Диагноз ГЛГ устанавливается на основании симптомокомплекса, в который включена гепатомегалия, спленомегалия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия, поражение ЦНС. Окончательная верификация формы заболевания выполняется на основании молекулярно-генетического анализа. Наиболее часто встречающимся вариантом ГФС У взрослых ГФС встречается в виде ИАГФС. Вирусные инфекции, особенно обусловленные вирусом Эпштейна – Барр (EBV), могут инициировать как первичный, так и вторичный ГЛГ.
Лечение гемофагоцитарного синдрома
Лечение нужно начинать на ранних стадиях заболевания. Ранняя терапия иммунодепрессантами, применение противовирусных препаратов, плазмаферез и симптоматическая терапия помогут, чтобы гемофагоцитарный синдром не был рецидивирующим, тяжелым и персистирующим с необратимыми последствиями.
В лечении используются протокольная полихимиотерапия, аллогенная трансплантация стволовой гемопоэтической клетки от совместимого донора, это способствует постепенному выздоровлению. К сожалению, данная болезнь очень коварна, часто проведенная спленэктомия способствует выздоровлению и хорошему самочувствию больных, позволяя нормально жить и работать.
Автор статьи: Мочалов Павел Александрович | д. м. н. терапевт
Образование:
Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова, специальность — «Лечебное дело» в 1991 году, в 1993 году «Профессиональные болезни», в 1996 году «Терапия».
Наши авторы
Источник
1. Grom AA. Macrophage activation syndrome. In: Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Cassidy JT, Petty RE, Laxer R, Lindsley C, editors. Philadelphia: Saunders, Elsevier; 2011:674–81.
2. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child. 2001;85(5):421–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1136/adc.85.5.421.
3. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag-
4. nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.
5. Grom AA. Natural killer cell dysfunction: A common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activa- tion syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 2004;50(3):689–98. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.20198.
6. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepat- ic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985 Apr;106(4):561–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022- 3476(85)80072-X.
7. Stephan JL, Zeller J, Hubert P, et al. Macrophage activation syn- drome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol. 1993 Jul–Aug;11(4):451–6.
8. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007;34(5):1133–8. Epub 2007 Mar 1.
9. Tristano AG. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit. 2008;14(3):RA27–36.
10. Avcin T, Tse SM, Schneider R, et al. Macrophage activation syn- drome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J Pediatr. 2006;148(5):683–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.12.070.
11. Pringe A, Trail L, Ruperto N, et al. Macrophage activation syn- drome in juvenile systemic lupus erythematosus: an under-recog- nized complication. Lupus. 2007;16(8):587–92. DOI: https://dx.doi.org/10.1177/0961203307079078.
12. Stephan JL, Kone-Paut I, Galambrun C, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disor- ders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology. 2001;40(11):1285–92. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/40.11.1285.
13. Silverman ED, Miller JJ, Bernstein B, Shafai T.I. Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthri- tis. J Pediatr. 1983 Dec;103(6):872–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(83)80704-5.
14. Cuende E, Vesga JC, Perez LB, et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov–Dec;19(6):764–5.
15. Davies SV, Dean JD, Wardrop CA, Jones JH. Epstein-Barr virus- associated haemophagocytic syndrome in a patient with juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. 1994;33(5):495–7. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/33.5.495.
16. Jacobs JC, Goin LJ, Hanissian AS, et al. Consumption coagu- lopathy associated with gold therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1984 Oct;105(4):674–5. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(84)80450-3.
17. Ravelli A, Caria MC, Buratti S, et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2001 Apr;28(4):865–7.
18. Eraso R, Gedalia A, Espinosa LR. Methotrexate as a possible trig- ger of macrophage activation syndrome. J Rheumatol. 2002;29(5):1104–5.
19. Sterba G, Rodriguez G, Sifontes S, Vigilanza P. Macrophage acti- vation syndrome due to methotrexate in a 12 year old boy with dermatomyositis. J Rheumatol. 2004;31(5):1014–5.
20. Lau G, Kwan C, Chong SM. The 3-week sulphasalazine syndrome strikes again. Forensic Sci Int. 2001;122(2–3):79–84. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0379-0738(01)00476-5.
21. Athreya BH. Is macrophage activation syndrome is a new entity? Clin Exp Rheumatol. 2002;20(2):121–3.
22. Clementi R, Emi L, Maccario R, et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2266–7. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-04-1030.
23. Filipovich HA. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2002;22:281–300. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0889-8561(01)00009-1.
24. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1957–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1126/science.286.5446.1957.
25. Vastert SJ, van Wijk R, D’Urbano LE, et al. Mutations in the per- forin gene can be linked to macrophage activation syndrome in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010 Mar;49(3):441–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kep418.
26. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. MUNC13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. 2003;115(4):461–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0092- 8674(03)00855-9.
27. Menasche G, Pastural E, Feldman J, et al. Mutations in Rab27a cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syn- drome. Nat Genet. 2000;25(2):173–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/76024.
28. Barbosa MD, Nguyen QA, Tchernev VT, et al. Identification of the homologous beige and ChediakHigashi syndrome genes (LYST). Nature. 1996 Jul 18;382(6588):262–5. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/382262a0.
29. Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat Genet. 1998 Oct;20(2):129–35. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/2424.
30. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1046/j.1365- 2141.2001.02936.x.
31. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lympho- cyte cytotoxicity and homeostasis. Immunol Rev. 2005 Feb;203:165–79. DOI: https://dx.doi.org/10.1111/j.0105- 2896.2005.00224.x.
32. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, et al. Distinct cytokine pro- files of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1645–53. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/keq133.
33. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004 Aug 1;104(3):735–43. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2003-10- 3413.
34. Kristiansen M, Graversen JH, Jacobsen C, et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature. 2001 Jan 11;409(6817):198–201. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/35051594.
35. Schaer DJ, Schleiffenbaum B, Kurrer M, et al. Soluble hemoglo- bin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophagocytic syndrome. Eur J Haemotol. 2005;74(1):6–10. DOI: https://dx.doi.org/10.1111/j.1600- 0609.2004.00318.x.
36. Bleesing J, Prada A, Villanueva J, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble IL2Rα chains in macrophage activa- tion syndrome and untreated new onset systemic juvenile idiopath- ic arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):965–71. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.22416.
37. Fall N, Barnes M, Thornton S, et al. Gene expression profiling in peripheral blood in untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3793–804. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.22981.
38. Komp DM, Mcnamara J, Buckley P. Elevated soluble interleukin- 2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood. 1989;73(8):2128–32.
39. Moller HJ, Aerts H, Gronbaek H, et al. Soluble CD163: a marker molecule for monocyte/macrophage activity in disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2002;237:29–33. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.
40. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):477–81. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.
41. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag- nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.
42. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, et al. An international con- sensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syn- drome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):764–8. DOI: https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.100996.
43. Grom AA, Villanueva J, Lee S, et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J Pediatr. 2003 Mar;142(3):292–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1067/mpd.2003.110.
44. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr. 1996 Nov;129(5):750–4. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(96)70160-9.
45. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124–31. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/pbc.21039.
46. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Egeler RM, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100:2367–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2002- 01-0172.
47. Coca A, Bundy KW, Marston Bet Huggins J, Looney RJ. Macrophage activation syndrome: serological markers and treat- ment with anti-thymocyte globulin. Clin Immunol. 2009 Jul;132(1):10–8. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2009.02.005.
48. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome fol- lowing initiation of etanercept in a child with systemic onset juve- nile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003 Feb;30(2):401–3.
49. Lurati A, Teruzzi B, Salmaso A. Macrophage activation syndrome during anti-IL-1 receptor therapy (anakinra) in a patient affected by systemic onset idiopathic juvenile arthritis. Paed Rheumatol Online. 2005;(3):79–85.
50. Kessler E, VoraS, Verbsky J. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2012 Aug 29;10(1):30. DOI: 10.1186/1546- 0096-10-30.
51. De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2385–95. DOI: https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112802.
52. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(11):615–20. DOI: 10.1038/ncprheum0919. Epub 2008 Sep 30.
53. Durand M, Troyanov Y, Laflamme P. Macrophage activation syn- drome treated with anakinra. J Rheumatol. 2010;37(4):879–80. DOI: 10.3899/jrheum.091046.
54. Behrens EM, Kreiger PA, Cherian S, Cron RQ. Interleukin 1 receptor antagonist to treat cytophagic histiocytic panniculitis with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Rheumatol. 2006 Oct;33(10):2081–4.
55. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treat- ment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition fol- lowing conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417–9. DOI: 10.1093/rheumatology/keq218. Epub 2010 Aug 7.
56. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of ritux- imab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007 Aug;29(8):56–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/MPH.0b013e3180f61be3.
Источник