Роль цитокинов в патогенезе синдрома
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ
- Авторы
- Файлы
Цитокины — белковые продукты активированных клеток иммунной системы (ИС), не обдадающие специфичностью по отношению к антигенам и являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе (ИО), гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях. Цитокины, синтезируемые стромальными соединительнотканными клетками, влияют на гемопоэз; моноциты-макрофаги продуцируют медиаторы воспаления. Лимфоциты вырабатывают лимфокины, обеспечивающие развитие специфического ИО. Исследования свидетельствуют о многоуровневых взаимосвязях в системе цитокинов. Воздействие на любое звено системы приводит к нарушению её баланса и отражается на всех её функциях. В норме существенным и закономерным является участие цитокинов в процессах кроветворения и ИО, а при развитии патологии — в нарушении этих процессов, а также в динамике воспаления и канцерогенеза.
Результаты исследований характеризуют роль цитокинов в развитии ревматических, аутоиммунных процессах, патологических синдромов при инфекционных заболеваниях. Выявлено повышение синтеза, содержания в крови и особенно в синовиальной жидкости интерлейкинов- 1, 6 (ИЛ-1, 6) и фактора некроза опухоли (ФНО-a) у больных ревматоидным артритом. Установлена корреляция концентрации ИЛ-6 в крови и синовиальной жидкости с активностью аутоиммунного процесса, выраженностью клинической симптоматики и рядом лабораторных показателей.
От баланса цитокинов зависит течение локального воспалительного процесса. Повышение уровня ИЛ-1, 6 характерно также для системной красной волчанки, аутоиммунного гломерулонефрита, псориаза, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся воспалением. Показана роль ИЛ-1 в повышении проницаемости капилляров бронхов. При аутоиммунной патологии щитовидной железы происходит продукция ИЛ-1, 6 в ткани этого органа. Синтез аутоантител В-лимфоцитами усиливают ИЛ-5, 10. В развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа при разных заболеваниях важное значение принадлежит ИЛ-12. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-a играют ключевую патогенетическую роль при септическом шоке. Антитела к этим цитокинам значительно снижают выраженность клинической симптоматики. Эти же цитокины и ИЛ-6 участвуют в патогенезе развития кахексии. Показано, что содержание ИЛ-1, 6 и ФНО-a повышается при различных травмах, а также после хирургических операций. Выявлено, что развитие аллергических реакций связано с повышенной выработкой ИЛ-4, усиливающего продукцию иммуноглобулина Е, а также ИЛ-3 как фактора роста тучных клеток и ИЛ-5, способствующего росту и дифференцировке эозинофилов.
Цитокины могут служить ростовым фактором для клеток некоторых опухолей. Иногда опухолевые клетки сами продуцируют цитокины, являющиеся аутокринными факторами роста. Но цитокины являются и важными противоопухолевыми факторами, что активно используется при лечении злокачественных новообразований. Так интерферон (ИФН) и ФНО оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, индуцируя их апоптоз. Многие цитокины реализуют противоопухолевое действие через ИС. Так ИФНg усиливает противоопухолевую активность макрофагов; ИЛ-2 активирует естественные киллеры, стимулирует функцию цитотоксических Т — лимфоцитов.
Патология, обусловленная недостаточной продукцией цитокинов, относится к группе иммунодефицитов. При Т-клеточных иммунодефицитах полностью подавлена или ослаблена выработка лимфокинов — ИЛ-2, 4, ИФНg и других. Установлено, что важную роль в патогенезе многих заболеваний, особенно инфекционных, играет нарушение нормального баланса между цитокинами, синтезируемыми Th-1 и Th-2-лимфоцитами-хелперами. Неблагоприятное течение таких заболеваний связана с преобладанием Th-2-ответа и ингибированием реагирования Th-1-клеток. Стимуляция последнего приводит к благоприятному исходу заболевания при туберкулёзе, кандидозе, столбняке, инфицировании плазмодиями, хламидиями, листериями. Однако, при гельминтозах протективным является Th-2-ответ. Комплекс цитокинов, продуцируемых Th-1, в значительной степени обусловливает поражение при аутоиммунных процессах. Поскольку ИФНg ответственен за индукцию выработки провоспалительных цитокинов, положительный терапевтический эффект может быть достигнут при усилении Th-2-звена иммунного ответа и подавлении Th-1-звена. Напротив, поражение при аллергических заболеваниях обусловлено цитокинами, синтезируемыми Th-2 и стратегия цитокиновой терапии должна иметь противоположную направленность, состоящую в стимуляции Th-1-ответа. Отторжение трансплантата, а также острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) связана с активностью Th — 1 — лимфоцитов и их продуктов. Преодоление реакции отторжения может быть достигнуто с помощью супрессии этой формы ответа, тогда как при хронической РТПХ преобладает противоположная тенденция. Приведенные результаты исследований позволяют уточнить традиционные подходы к лечению многих заболеваний. На этой основе строится современная стратегия использования цитокинов в качестве иммуномодуляторов в клинической медицине.
Библиографическая ссылка
Парахонский А.П. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 4. – С. 63-64;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=8337 (дата обращения: 27.05.2020).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Источник
Учитывая многообразные регуляторные свойства цитокинов, неудивительно, что избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов значима при многих заболеваниях. Обсудим несколько примеров заболеваний, патофизиология которых связана с цитокинами.
Синдром токсического шока
Синдром токсического шока развивается вследствие выделения суперантигена (энтеротоксина) некоторыми микроорганизмами. Например, токсины, выделенные из Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, вызывают бурное выделение цитокинов Т-клетками. Токсины вызывают этот эффект путем активации большого количества CD4+-T-клеток, которые используют определенные Vβ-области в структуре своего TCR. Токсин перекрестно связывается с Vβ-областью TCR и молекулой МНС II класса, экспрессируемой на АПК (см. рис. 9.8).
Было показано, что суперантигены могут активировать каждую пятую Т-клетку. Активация Т-клеток суперантигенами приводит к избыточной продукции цитокинов, что неизбежно вызывает дизрегуляцию цитокиновой сети, необычайно высоко поднимая уровни IL-1 и TNFa. Эти цитокины вызывают системные реакции, включая лихорадку, тромбообразование, диарею, падение артериального давления и шок. Иногда эти реакции могут приводить к летальному исходу.
Бактериальный септический шок
Избыточная продукция цитокинов также может быть связана с инфекциями, вызванными некоторыми грамотрицательными бактериями, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aerugenosa и Neisseria meningitidis. Эндотоксины, выделяемые этими бактериями, стимулируют макрофаги к избыточному выделению IL-l и TNFa, что часто определяет развитие летальной формы бактериального септического шока.
Онкологические заболевания
Показано, что некоторые формы лимфоидных и миелодных опухолей связаны с аномально высокими концентрациями цитокинов и/или уровнями экспрессии цитокиновых рецепторов. Возможно, лучшим примером связи злокачественного заболевания с избыточной продукцией одновременно и цитокина, и рецептора к нему, являются пациенты с Т-клеточным лейкозом взрослых, который строго ассоциирован с вирусом Т-клеточного лейкоза человека типа l (HTLV-1). Т-клетки, инфицированные HTLV-l, постоянно выделяют IL-2 и экспрессируют высокоаффинный IL-2R даже в отсутствие активации антигеном.
Это приводит к аутокринной стимуляции инфицированных Т-клеток и, следовательно, их неконтролируемому росту. Другими примерами злокачественных заболеваний, связанных с избыточной продукцией цитокинов, являются миеломная болезнь (неопластические В-клетки), при которой выделяются большие количества аутокринного IL-6, и болезнь Ходжкина, лимфогрануломатоз, при которой реактивная среда является результатом избыточной продукции цитокинов, в частности IL-5.
Аутоиммунные и другие иммуноопосредованные заболевания
Существует множество доказательств того, что Т-клетки контролируют формирование аутоантител и регуляцию аутоиммунитета. Весьма вероятно, что некоторые из наблюдаемых феноменов являются проявлением действия цитокинов, выделяемых субпопуляциями Т-хелперов, в том числе IL-10, IFNy и IL-4. Было показано, что некоторые аномалии цитокинов и цитокиновых рецепторов связаны с системными аутоиммунными заболеваниями. Некоторые из них развиваются уже в ходе заболевания и, вероятно, не являются его причиной, в то время как другие могут нарушать регуляцию иммунного ответа и способствовать развитию аутореактивности.
Было показано, что такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка (СКВ), связано с повышенной концентрацией IL-10. Недавние исследования цитокинов, вовлеченных в патогенез аутоиммунных заболеваний, были посвящены выяснению того, ответственно ли смещение фенотипа субпопуляций Т-хелперов за инициацию или прогрессирование заболевания. Хотя большинство таких работ были проведены с использованием моделей аутоиммунных заболеваний на животных, описывалось значение Тн2-клеток в обеспечении системного аутоиммунитета.
Для более четкого освещения ролей, которые играют цитокины, цитокиновые рецепторы и субпопуляции Т-хелперов в развитии аутоиммунных заболеваний, необходимы дальнейшие исследования. Цитокины также играют важную роль в патофизиологии других иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия, астма и воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит). Таким образом, неудивительно, что многие клинические особенности этих заболеваний являются результатом сигналов, передаваемых через цитокиновые рецепторы, и биологических эффектов такой передачи (например, клеточная активация, клеточная смерть).
Постепенно мы все больше узнаем о тех ролях, которые цитокины и цитокиновые рецепторы играют при различных заболеваниях. Далее обсуждаются некоторые результаты этого знания, определившие разработку антагонистов цитокинов, используемых для лечения больных с некоторыми воспалительными заболеваниями.
Терапевтическое и диагностическое применение цитокинов и цитокиновых рецепторов
Благодаря тому, что стали известны клеточные и молекулярные компоненты иммунного ответа на инфекционные микроорганизмы и, особенно, та роль, которую играют цитокины в регуляции и гомеостазе гемопоэтических клеток, появилась возможность для разработки новых лекарственных средств. Коммерческий интерес к цитокинам вызвало то, что в клинической практике стало можно использовать препараты на основе цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов (антагонистов цитокинов), аналогов цитокинов, антител к цитокинам или цитокиновым рецепторам. Эти биологические лекарственные препараты демонстрируют многообещающие результаты в нескольких направлениях.
Ингибиторы цитокинов / Антагонисты
В кровотоке и других внеклеточных жидкостях были идентифицированы несколько свободных цитокиновых рецепторов природного происхождения. В организме они служат ингибиторами цитокитов, или антагонистами; они высвобождаются с поверхности клетки в результате ферментативного расщепления внеклеточного домена цитокинового рецептора. Циркулирующие растворимые цитокиновые рецепторы сохраняют способность к связыванию с цитокином, к которому специфичен рецептор, и таким образом нейтрализуют активность этого цитокина. Примерами таких ингибиторов могут служить рецепторы к IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFNy и TNF.
Применение в эксперименте растворимых рецепторов к TNF привело к разработке нового класса препаратов, модификаторов биологического ответа, называемых ингибиторами TNF. Была показана возможность клинического использования ингибиторов TNF в лечении ревматоидного артрита. У пациентов с этим заболеванием в суставах повышаются концентрации TNF и IL-1. Этот феномен приводит к боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, отекам, ограничению подвижности и другим симптомам. Ингибиторы TNF (растворимые молекулы рецепторов TNF) конкурируют с рецепторами TNF на клетках за связывание с эндогенно образованным TNF (рис. 11.9).
Рис. 11.9. Растворимые рецепторы TNF могут снижать его воспалительную активность
У большинства больных ревматоидным артритом, которых лечили ингибиторами TNF выявляли значительное улучшение состояния, хотя около 30% оказались резистентными к этой терапии.
Также интенсивно изучают растворимый рецептор к IL-2. Он формируется при протеолитическом отделении фрагмента молекулярной массой 45 кДа от а-цепи IL-2R (CD25). Хроническая активация Т-клеток ассоциирована с очень высокими концентрациями растворимого IL-2R в кровотоке. Поэтому его используют в качестве клинического маркера хронической активации Т-клеток у пациентов с некоторыми аутоиммунными заболеваниями и маркера отторжения трансплантата.
Еще одним хорошо исследованным цитокиновым антагонистом природного происхождения является антагонист рецептора IL-1 (IL-IRa). Этот белок также участвует в регуляции интенсивности воспалительного ответа, поскольку связывается с рецептором к IL-1 на СD4+-Т-клетках и предотвращает их активацию. Связывание IL-IRa с рецептором к IL-1 не приводит к передаче сигнала внутрь клетки с этого рецептора. Антагонист IL-1R был клонирован и сейчас проходит клинические испытания для определения возможности его использования в качестве лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний.
Коррекция клеточных иммунодефицитов
Цитокины уже используют для лечения таких острых состояний, как цитопении, развивающиеся вследствие химиотерапии или радиотерапии; при этом назначают факторы роста, например Г-КСФ или ГМ-КСФ. Как обсуждалось ранее в этой главе, лечение такими гемопоэтическими факторами роста повышает уровень естественного воспроизводства нужной линии гемопоэтических клеток.
Лечение иммунодефицитов
Цитокины также используют для лечения пациентов с иммунодефицитными заболеваниями. Например, у пациентов с агаммаглобулинемией, сцепленной с хромосомой X, для преодоления нейтропении, связанной с заболеванием, успешно применяют Г-КСФ. Пациентов, страдающих формой болезни из группы тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД), вызванной дефицитом фермента аденозиндезаминазы (АДА) (при этом заболевании часто обнаруживают выраженный дефицит IL-2), лечат рекомбинантным человеческим IL-2.
Наконец, несколько заболеваний, обусловленных отсутствием адгезии лейкоцитов, для которых характерны рецидивирующие или прогрессирующие инфекции мягких тканей, периодонтиты, плохое заживление ран и лейкоцитоз, успешно лечат рекомбинантным IFNy, в результате чего снижаются тяжесть и частота инфекций, что, вероятно, достигается за счет увеличения кислороднезависимой бактерицидности иммунных клеток.
Лечение онкологических больных и пациентов, перенесших трансплантацию
Удается также достичь улучшения состояния онкологических больных при назначении цитокинов в программах пассивной клеточной иммунотерапии, в которых используются лимфокинактивированные клетки-киллеры (ЛАК). При высоких концентрациях IL-2 культивируемые популяции NK-клеток или цитотоксических Т-клеток образуют эффекторные клетки с потенциальной противоопухолевой активностью.
Доступность больших количеств рекомбинантного IL-2 сделало терапию ЛАК совместно с терапией IL-2 более доступной; причем у некоторых больных меланомой и раком почек получены объективные результаты. Вариантом пассивной клеточной иммунотерапии является дополнительное использование IFNy, который увеличивает экспрессию молекул МНС II класса и опухольассоциированных антигенов на опухолевых клетках, что усиливает уничтожение этих клеток введенными эффекторными клетками.
В лечении некоторых форм онкологических заболеваний также оказались эффективны антитела, специфичные к цитокиновым рецепторам. Относительная доступность лейкозных клеток со специфичными цитокиновыми рецепторами определила широкое распространение исследований нативных или конъюгированных с токсинами антител. При лечении одного из видов лейкозов, называемого Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ТЛЛВ), при котором лейкозные клетки постоянно экспрессируют а-цепь IL-2R (CD25), определено, что антитела к CD25 (известные как анти-Тас-антитела) терапевтически эффективны примерно у трети пациентов.
Лечение антителами к CD25 также применяют как компонент иммуносупрессивной терапии при лечении пациентов, перенесших органную трансплантацию. Обоснованием такого лечения является хроническая активация аллореактивных Т-клеток, вызванная их взаимодействием с аллоантигенами, экспрессируемыми на пересаженной ткани. Такая активация приводит к экспрессии CD25 этими Т-клетками. Терапия антителами к CD25 часто используется в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами для подавления иммунного ответа организма-хозяина на аллоантигены, таким образом снижая вероятность отторжения трансплантата.
Лечение астмы и аллергических заболеваний
Современное понимание функциональных свойств Тн2-клеток и роли, которую играют выделяемые ими специфические цитокины (например, IL-4 и IL-13) в продукции IgE, предполагает, что препараты, направленные против этих цитокинов и их рецепторов, могут оказаться эффективными при лечении астмы и аллергических заболеваний. Учитывая перекрестно-антагонистическое действие Тн1- и Тн2-клеток, считается возможным сместить продукцию антител от класса IgE при ответе на данный аллерген, используя стратегии, позволяющие избирательно подавлять нежелательную субпопуляцию Тн2-клеток. В настоящее время такой подход является экспериментальным, и его интенсивно исследуют на животных.
Многообещающие результаты получены в ходе клинических исследований, в которых использовалась похожая стратегия, направленная непосредственно против IL-4, основного цитокина, ответственного за обеспечение переключения изотипов синтезируемых антител В-клетками на IgE. Было показано, что введение антител, специфичных к IL-4, значительно снижает продукцию этого цитокина у мышей. Другой схожий подход в лечении астмы и аллергических заболеваний заключается в использовании растворимых рецепторов к IL-4; по нему также опубликованы многообещающие, но предварительные результаты. Нельзя недооценивать возможность клинического исспользования результатов таких исследований, поскольку по всему миру огромное количество людей страдает различными аллергическими заболеваниями.
Выводы
1. Цитокины — это низкомолекулярные антиген-неспецифичные белки, которые являются посредниками в межклеточных взаимодействиях, включая иммунитет, воспаление и гемопоэтическую систему.
2. Цитокины обладают свойствами плейотропности и избыточности; между различными цитокинами часто обнаруживается антагонизм или синергизм.
3. Цитокины — короткоживущие молекулы. Они могут действовать местно на ту же самую клетку, которая их выделила (аутокринно), или на другие близко расположенные клетки (паракринно). Также эти молекулы могут оказывать системное действие, как гормоны (эндокринно).
4. У цитокинов широкий спектр функциональной активности. Это можно проиллюстрировать их способностями: 1) регулировать специфический иммунный ответ; 2) облегчать ответ в системе врожденного иммунитета; 3) активировать воспалительный ответ; 4) влиять на подвижность лейкоцитов; 5) стимулировать гемопоэз.
5. Субпопуляции СD4+-Тн-клеток различаются по цитокинам, которые они продуцируют. Тн1-клетки секретируют IL-2 и IFNy (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-4 или IL-5. Цитокины, которые выделяют эти клетки, активируют другие Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги (клеточно-опосредованный иммунный ответ). Напротив, Тн2-клетки секретируют IL-4 и IL-5 (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-2 или IFNy. Они преимущественно влияют на синтез антител.
6. Цитокины могут воздействовать только на клетки-мишени, которые экспрессируют к ним рецепторы. Экспрессия цитокиновых рецепторов интенсивно регулируется, поэтому покоящиеся клетки или не экспрессируют данный рецептор, или экспрессируют низко- или среднеаффинную версии этого рецептора. Увеличение уровня экспрессии цитокинового рецептора или начало экспрессии высокоаффинной формы данного рецептора предрасполагает клетку-мишень к ответу на цитокин.
7. Общая у-цепь является субъединицей цитокинового рецептора, используемой для передачи сигнала внутрь клетки от рецепторов разных цитокинов, в том числе IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Эта структурная особенность помогает объяснить наличие перекрестных функций и антагонизм, которые часто демонстрируют некоторые цитокины.
8. При связывании цитокиновых рецепторов с цитокинами генерируются внутриклеточные сигналы, которые приводят к продукции активных факторов транскрипции и, следовательно, экспрессии генов. Связывание цитокина со своим клеточным рецептором часто приводит к димеризации или полимеризации рецепторных полипептидов на поверхности клетки и открывает возможность связывания JAK-киназ с цитоплазматическим доменом рецептора. Эта ассоциация активирует киназы и вызывает фосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах STAT. После фосфорилирования транскрипционные факторы STAT образуют димеры, а затем перемещаются из цитоплазмы в ядро, где связываются с участками усиления экспрессии генов, индуцируемых этим цитокином. Супрессия цитокиновых сигнальных белков уменьшает распространение сигнала и помогает прерывать действие цитокинов.
9. Избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов является причиной некоторых заболеваний, в том числе бактериального токсического шока, бактериального сепсиса, некоторых видов лимфоидных и миелоидных лейкозов и аутоиммунных заболеваний.
10. Лекарственные препараты на основе цитокинов оказались перспективными при некоторых иммунодефицитных состояниях, профилактике отторжения трансплантата и лечении некоторых онкологических заболеваний. Наиболее удачными примерами использования препаратов на основе цитокинов могут служить: 1) применение гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) для борьбы с клеточными цитопениями, развившимися в результате химио- или лучевой терапии; 2) блокирование IL-2R, которое помогает предотвратить отторжение трансплантата; 3) использование IL-2 для образования ЛАК (NK- и цитотоксических Т-клеток), применяемых для лечения пациентов с некоторыми онкологическими заболеваниями.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов
Источник