Генетический синдром с поликистозом почек

Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.

ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

Прочитать о докторе подробнее

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна

Кривая возрастного распределения поликистоза почек имеет два пика: 1-й — при рождении и 2-й — в возрастном периоде от 20 до 50 (Lenz) или от 30 до 60 (McKusick, 1968) лет. Кистозная почка новорожденных — это тяжелое, рецессивно наследуемое заболевание с ранним летальным исходом. Поздний поликистоз почек — это относительно более легкая форма заболевания, на­следующаяся аутосомно-доминантно.

Семей, в которых встречались бы обе формы поликистоза почек, не описано. Этот факт подтверждает существование двух гене­тически различных типов заболевания. По-видимому, наряду с на­следственными формами поликистоза почек, существуют его не­наследственные фенокопии. Так, по данным патологоанатомиче­ских исследований имеются 4 формы поликистоза почек, из которых две соответствуют упомянутым наследственным типам заболевания, а две, по-видимому, являются ненаследственными.

Тип 1-й соответствует инфантильному поликистозу, всегда является двусторонним и уже в детском возрасте приводит к фа­тальному исходу. Его характерной и необъясненной до настоящего времени патологоанатомической чертой является происхождение первичных нарушений из собирательных канальцев в результате увеличения их объема за счет гиперплазии интерстициальной части канальца. Каким образом этот вид аномалии приводит в конечном итоге к тяжелым нарушениям функции почек, неизвестно, тем более, что гломерулы и канальцы нефронов остаются нормальными. Однако, по данным отдельных исследований, локализация кист в собирательных канальцах при детской форме заболевания не типична. По этим данным, кисты отмечаются на всех уровнях нефрона — имеются корпускулярные кисты, характеризующиеся наличием гломерулярных туфт или прикреплением к извитой части проксимальных канальцев,

Наблюдается диффузная дилятация всего нефрона. Сопутствую­щим нарушением при этом типе поликистоза почек является кистоз­ная пролиферация желчных ходов. В отдельных случаях встре­чаются кисты легких или pancreas. Могут иметь место некистозные врожденные аномалии.

2-   й тип поликистоза почек, по данным тех же авторов, является ненаследственным, хотя по клинической картине он может в зна­чительной мере походить на спорадические случаи 1-го типа. Поражение нередко может быть двусторонним и тяжелым, но во многих случаях в процесс вовлекается только часть почки. Имеются множественные локальные кисты, возникающие в результате не­правильного развития ампулы.

3-   й тип соответствует поликистозу взрослых, наследуемому аутосомно-доминантно. При этой форме наблюдаются интерсти­циальные и ампулярные аномалии собирательных канальцев. Встречаются аномальные нефроны. Кистозные структуры и нормаль­ные нефроны отмечаются в одной и той же области почек. Имеются разрастания интерстициальной соединительной ткани и интерсти­циальная гиперплазия канальцев. Одновременно наблюдаются про­лиферация желчных ходов и разрастание печеночной портальной соединительной ткани, но изменения этого характера встречаются реже, чем при первом типе поликистоза. Кисты печени также отме­чаются реже, максимум в 1/3 случаев.

4-   й тип поликистоза не похож ни на. один из вышеопи­санных. Вероятно, он развивается в результате сужения мо­четочника в течение эмбриональной или фетальной жизни. По всей вероятности, эта форма поликистоза является ненаслед­ственной.

Darmady и сотр. (1970) провели микроскопическое исследова­ние аутопсийного материала почек взрослых больных наследст­венной формой поликистоза. Они нашли поражение собиратель­ных канальцев с кистозным расширением, дегенерацией каналь­цевого эпителия и накопления в цитоплазме электроннооптически плотного материала. Эпителий был окружен концентрически рас­положенными слоями фибробластов, коллагена и материала, сходного с веществом основной мембраны. В эксперименте на крысах при скармливании им на протяжении 19 недель дифениламина авторы получили аналогичные изменения в почках подопытных животных. На основании полученных данных авторы настоящей работы предположили, что поликистоз почек у взрослых обусловлен врожденным дефектом обмена, при котором образуется нефротоксическое соединение.

Поликистоз почек у детей. Кистозная почка у новорожденных встречается с частотой около 2 : 1000 (Verschuer). Оба пола по­ражаются приблизительно с одинаковой частотой. Наследование заболевания, по всей вероятности, аутосомно-рецессивное, так как оно часто повторяется у братьев и сестер. Однако до сих пор отсутствуют данные об учащении кровного родства родителей больных. При тщательном клиническом обследовании родителей детей, страдающих поликистозом почек, каких-либо клинических симптомов заболевания не обнаруживается.

Lundin и Olow (1961) выделили 3 типа инфантильного поликистоза почек: поликистоз новорожденных, грудных младенцев и детей. При 1-м типе почки увеличены в размерах, рыхлые. В печени и поджелудочной железе могут быть фиброзные и кистоз­ные изменения. В большинстве или во всех случаях у больного наблюдается лицо Potter — глубоко посаженные глаза, микрогнатия, большие, отвислые, низко расположенные уши. Lundin и Olow нашли 9 случаев заболевания среди 21 человека братьев и сестер. Статистическая обработка показала хорошую согласо­ванность этих результатов с отношением, ожидаемым при рецес­сивном типе наследования. При 2-м типе инфантильного поликистоза также обнаруживаются большие почки, но этот тип характе­ризуется большим обилием соединительной ткани, чем при 1-м. При 3-м типе почки гипопластичны.

Обширное клинико-генетическое исследование детей, больных поликистозом почек и печени, провели Blyth и Ockenden (1971). По клинико-патологическим критериям больные дети были под­разделены на 4 группы в соответствии с их возрастом в момент возникновения заболевания: перинатальная, неонатальная, ин­фантильная и ювенильная. В каждой из этих групп заболевание наследовалось по аутосомно-рецессивному типу, но зависело, по- видимому, от различных генов. Была выделена также форма заболевания, передающаяся аутосомно-доминантно. Авторы пред­положили, что у больных этой группы имеет место взрослый тип поликистоза, проявившийся в детстве.

Наряду с инфантильным поликистозом почек, описано несколько синдромов, при которых поликистоз сочетается с аномалиями других органов. Так, описан синдром поликистоза почек и ката­ракты с врожденной слепотой. Заболевание поражает братьев и сестер. Наследование — аутосомно-рецессивное. Со стороны ор­ганов зрения наряду с катарактой имеет место дистрофия или дисплазия сетчатки.

Описан также ряд рецессивно наследуемых синдромов поли­кистоза почек и различных поражений нервной системы.

Поликистоз почек у взрослых. Частота кистозной почки у взрос­лых составляет около 1: 800 (Verschuer). В материале Dalgaard (1957) двусторонние кисты почек имелись в 143 случаях из 98 000 аутоп­сий, в материале Bell (1947) — в 70 случаях из 54 552 аутопсий. Частота заболеваний в населении или риск заболевания для любого человека составляет, по Dalgaard, на основании 168 случаев за­болевания, диагностированных в Копенгагене между 1935 и 1953 гг., 0,08% для женщин и 0,09% для мужчин. Оба пола поражаются поликистозом почек приблизительно с равной частотой, но соче­тание поликистоза почек с кистами печени несколько чаще наблю­дается у женщин (42 женщины, 37 мужчин, по Dalgaard).

Кистозная почка взрослых во многих семьях прослеживается как доминантное заболевание, передающееся через многие поколе­ния. В материале Dalgaard из 242 семей пробандов с двусторонней кистозной почкой в 6 семьях наблюдалась прямая передача через три поколения, в 7 семьях одно поколение было пропущено, в 34 семьях кистозные почки имелись в боковых линиях семьи, 80 слу­чаев заболевания были спорадическими и в 52 семьях имелись случаи, подозрительные на кистозную почку. При клиническом и рентгенологическом обследовании большей части членов семей среди родственников пробандов были установлены следующие показатели частоты поликистоза почек: родители — 24,9%; братья и сестры — 36,1%, дети — 57,4%. Эти данные определенно сви­детельствуют в пользу простого аутосомно-доминантного насле­дования с высокой пенетрантностью гена в патологоанатомиче­ском смысле, но с низкой пенетрантностью по данным клинической симптоматики. Вполне возможно, однако, что при применении в дальнейшем более совершенных диагностических средств пенетрантность гена окажется близкой к 100%. ОБ оказываются всегда конкордантными по поликистозу почек.

Частота мутантного гена определяется между 6,5 X 10~5 и 12 X 10~6 (Verschuer). Ген, обусловливающий развитие поликис­тоза почек, часто приводит также к возникновению кистозной дегенерации печени, а в некоторой части случаев — к появлению аневризм базальных артерий мозга.

Природа первичного нарушения, которое, очевидно, не огра­ничивается почками, неизвестна. Кисты, как указывалось выше, происходят, из почечных канальцев, связывающих гломерулы с почечной лоханкой. Почечная паренхима постепенно уменьшается и замещается фиброзной тканью. Сосуды склерозируются.

Первые симптомы заболевания появляются в среднем возрасте (20—50, 30—60 лет). Характерны боль, выделение белка с мочой, гематурия, пальпирующаяся опухоль почки. Высокое артериаль­ное давление и другие сердечно-сосудистые нарушения, равно как и уремия, возникают обычно впервые после 4-го десятилетия жизни. Диагноз устанавливается клинически после обнаружения при рентгенологическом исследовании увеличенной почки с волнис­тым контуром, расширенной паренхимой и с вытянутыми деформи­рованными чашечками. Нередко поликистозные почки впервые обнаруживаются при аутопсии. Частота одновременного обнару­жения у больных поликистозом почек поликистоза печени и анев­ризмы базальной артерии мозга такова, что взаимосвязь этих аномалий не может вызывать сомнения. Среди 173 аутопсий Dalgaard обнаружил 5 случаев одиночных кист печени, 28 случаев с несколькими кистами и 36 случаев с множеством кист. В 70 слу­чаях поликистоза печени Melniclc (1955) обнаружил 35 случаев поликистоза почек; в 4 из них, кроме того, были аневризмы ба­зальных артерий мозга. Кисты печени обычно не утяжеляют клинического течения поликистоза почек. Базальные аневризмы встречаются у больных поликистозом почек реже, чем кисты печени, но имеют большое практическое значение, так как цереб­ральная геморрагия в результате разрыва аневризмы может быть причиной смерти больного поликистозом почек. Из 59 секционно обследованных больных с поликистозом почек, у которых был исследован мозг, аневризма базальной артерии была найдена у 11 (Lenz, 1966).

Медуллярные кисты почек. Этот тип поликистоза почек имеет явные клинические и патологоанатомические отличия от других видов поликистоза. Клинические различия медуллярного типа поликистоза с другими видами поликистоза почек заключаются в обычном отсутствии болей, гипертонии и гематурии; при рент­генологическом обследовании обычно выявляются малые размеры почек. Возраст появления симптомов заболевания варьирует, но имеется два возрастных пика повышения его частоты: 1-й пик — юношеский возраст, 2-й — 30—50 лет. Большинство пациентов страдают тяжелой анемией, сочетающейся с уремией и (или) признаками потери натрия и солевого голодания. Часто имеет место полидипсия и полиурия. Лишь немногие из больных выжи­вают после 40 лет.

При патологоанатомическом исследовании почек этих больных обнаруживается, что кисты ограничены медуллярным слоем и обычно маленьких размеров. Гломерулы нередко гиалинизированы, но в них не отмечается утолщения базальной мембраны, повышения числа клеток или серповидных образований. Канальцы атро­фичны; многие из собирательных канальцев окружены бесклеточ­ным ожерельем гиалиновых масс, окрашивающихся при выявлении коллагена. Неизвестно, каким образом эти патологоанатомиче­ские изменения связаны с образованием кист.

Ранее не предполагалось, что это заболевание имеет генети­ческую обусловленность, но последние сообщения ясно показы­вают его генетическую детерминированность. Так, описано 17 боль­ных в пяти поколениях семьи. 15 больных умерли во втором десятилетии жизни при быстром ухудшении клинического течения заболевания после возникновения первых симптомов. На аутопсии

в почках обнаруживался тонкий кортикальный слой, отчетливая гиалинизация гломерул, множество кортикомедуллярных и интра­медуллярных кист, выстланных низким кубическим эпителием, разрастание в медуллярном слое соединительной ткани. В данной родословной обращало на себя внимание преимущественное пораже­ние женщин и отсутствие случаев передачи заболевания от мужчины к мужчине. Предполагается, что медуллярные кисты почек, как и наследственный хронический нефрит, имеют доминантный, не­полно связанный с полом путь наследования.

Семейный ювенильный нефронофтизис

Это заболевание впервые описано в 1951 г. у 7 детей в двух неродственных семьях. Впоследствии были описаны и другие се­мейные случаи этого заболевания. Клинически семейный юве­нильный нефронофтизис проявляется анемией, полидипсией, полиурией с гипотонией мочи и изостенурией, протеинурией и уремией, являющейся обычной причиной смерти. Обращает на себя внимание отсутствие гипертонии. Смерть больных имеет место в возрастном интервале от 4 до 15 лет.

Тип наследования этой патологии, скорее всего, аутосомно- рецессивный. Наблюдали случаи кровного родства родителей боль­ных. Предполагают, что сниженная способность к концентрации мочи может быть проявлением гетерозиготного носительства при этом заболевании. Однако для окончательного суждения о меха­низме наследственной передачи нефронофтизиса данных еще недо­статочно.

На аутопсии обнаруживается симметричная деструкция почек, захватывающая и канальцы, и гломерулы. Гломерулы гиалинизированы; в них наблюдается разрастание интерстициальной фиб­розной ткани, утолщение базальной мембраны. Петли Генле ги­пертрофированы, извилисты. Отмечается кистозная дилятация гломерулярного пространства и отдельные медуллярные кисты, возникающие из петель Генле и из собирательных канальцев. Предполагается, что эта патология первично является кистозным заболеванием почек. Но высказывается также мнение, что первич­ное нарушение — аномалия базальной мембраны и канальцев. С этой точки зрения кистозные изменения в гломерулах и каналь­цах являются вторичными.

Наследственное заболевание почек, передающееся аутосомно- рецессивным путем и сходное по своей клинической картине с нефронофтизисом у человека, описано у мышей.

Врожденный нефроз

Клинически это заболевание не отличается от обычного идио­патического нефроза детского возраста, но последний обычно не возникает у детей в возрасте моложе 18 месяцев; врожденный же нефроз появляется в первые дни или недели жизни и во всяком случае до 4-месячного возраста. У больных детей обнаруживаются задержка развития, отеки, белок в моче, понижение уровня аль­буминов, повышение содержания а-глобулинов и липидов в плазме крови.

Особенно часто врожденный нефроз встречается в Финляндии и среди выходцев из Финляндии.

Анализ родословных больных врожденным нефрозом свиде­тельствует об аутосомно-рецессивном пути наследования заболе­вания. Особенно веским аргументом в пользу такого пути наследо­вания является обнаружение высокой частоты кровного родства родителей больных. Так, Norio (1969)нашел, что кровное родство ро­дителей детей с врожденным нефрозом имеет место в 30% случаев.

Первичный этиологический дефект при этом заболевании не­известен.

В семьях больных обнаруживается высокая частота аллерги­ческих заболеваний. В связи с этим предполагается, что врожден­ный нефроз может быть вызван циркулирующими антителами к по­чечной ткани. Эта гипотеза подтверждается обнаружением с по­мощью иммунофлюоресцентной методики материнских и фетальных антител к ночкам у больных врожденным нефрозом. Этот факт дает основания думать, что в основе заболевания лежит коренная иммунологическая несовместимость между матерью и ребенком. Дополнительное подтверждение такой концепции привел Коп- valainen с соавт. (1962), сообщивший, что матери больных оттор­гают перевитые кожные лоскуты своих больных детей быстрее, чем матери здоровых детей.

Гистологически при врожденном нефрозе обнаруживается ки­стозная дилятация проксимальных сегментов почечных канальцев, гломерулярной капсулы и иногда дистальных сегментов канальцев. На этом основании предлагается называть врожденный нефроз инфантильной микрокистозной болезнью и утверждаются сущест­венные различия этого заболевания с более типичными формами поликистоза почек.

В.ОК. 25.02.2016г.

ОПТ.ОК. 25.02.2016г.