Что такое серый синдром новорожденных

Хлорамфеникол является одним из ранних природных АМП, он был получен в конце 40-х годов. Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает серьезные НР и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг. Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.

Механизм действия

Хлорамфеникол оказывает бактериостатическое действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.

Спектр активности

Хлорамфеникол обладает широким спектром антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел устойчивость.

Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк, однако многие пенициллинорезистентные штаммы устойчивы. Энтерококки в целом малочувствительны. Среди стафилококков более 30% штаммов устойчивы. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки.

Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), E.coli, сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы. Среди энтеробактерий часто отмечается резистентность. В России 50-90% шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу.

К хлорамфениколу чувствительны спирохеты (лептоспиры, T. pallidum), риккетсии, актиномицеты. Препарат обладает высокой активностью в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, включая B.fragilis.

Фармакокинетика

Хлорамфеникол при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 1-3 ч, при в/в введении — через 1-1,5 ч. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту, проникает в грудное молоко. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие — в желчи. Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% уровня в сыворотке крови матери. Метаболизируется в печени. У новорожденных и пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью биотрансформация хлорамфеникола проходит медленно и возможна его кумуляция. Экскреция осуществляется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Период полувыведения у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей может увеличиваться до 6,5 ч, а у новорожденных — до 24 ч и более. При гемодиализе хлорамфеникол не удаляется. Уменьшение концентрации препарата в крови возможно путем гемосорбции.

Парентерально хлорамфеникол применяется в виде микробиологически неактивного сукцината. До того как произойдет активация (путем отщепления остатка янтарной кислоты), часть препарата может быть экскретирована почками. Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении, особенно в/м, могут быть ниже, чем при приеме внутрь.

При использовании глазных лекарственных форм (капли, линимент) происходит внутриглазное и частичное системное всасывание хлорамфеникола. Создаются высокие концентрации во внутриглазной жидкости.

Нежелательные реакции

обратимые (дозозависимые): ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения;

необратимые (не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической предрасположенностью): апластическая анемия, прогностически неблагоприятная. Встречается редко (один случай на 25-40 тыс. пациентов), может развиться после отмены препарата, однократного и местного применения. У детей может сочетаться с развитием миелобластного лейкоза.

Нервная система: спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики; при длительном применении может развиться неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения.

ЖКТ: глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Местные: жжение, зуд, отечность при использовании глазных лекарственных форм.

Другие: реакция Яриша-Герксгеймера (эндотоксическая реакция), описанная при использовании хлорамфеникола у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным тифом.

Показания

Системно

Риккетсиозы: Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф.

Повышение уровня циркуляции в плазме хлорамфеникола приводит к двум патофизиологическим механизмам. Нормально функционирующая печень метаболизирует введенные молекулы хлорамфеникола с помощью процесса глюкуронизации. Незрелая печень у недоношенных детей не способна синтезировать в достаточном количестве и использовать UDP-глюкуронилтрансферазу. Аналогичным образом почки новорожденных не способны адекватно участвовать в метаболизме хлорамфеникола и его экскреции из организма. Перечисленные выше механизмы являются причиной повышения уровня хлорамфеникола в плазме крови. Также молекулы хлорамфеникола нарушают конъюгацию билирубина с альбумином, что ведет к развитию желтухи и летальному исходу без лечения.

Недоношенные дети и новорожденные имеют высокий риск развития синдрома серого ребенка при использовании хлорамфеникола из-за сниженной функции печени и почек. В литературе описаны случаи токсического действия хлорамфеникола на детей старшего возраста и подростков. Предложены различные дозы хлорамфеникола для перерасчета на вес новорожденных до 15 дней жизни, от 2 до 4 недель и детей старше одного месяца жизни.

Синдром серого ребенка обычно начинается между 2 и 9 днем после начала терапии хлорамфениколом.

Снижение функции печени и почек у новорожденных и недоношенных детей ведут к повышению концентрации хлорамфеникола в плазме. Это приводит к нарушению транспорта электронов в митохондриях инарушению функции дыхательной цепи, что ведет к повреждению клетки. Также нарушается конъюгация билирубина с развитием желтухи с неврологическими поражениями без адекватного лечения.

Концентрация препарата в сыворотке после одной дозы при пероральном или внутривенном введении достигает пика через 1-2 часа. Хлорамфеникол очень быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, при внутримышечном введении уровень абсорбции находится в широких границах: от 5 до 65% от эквивалентной дозы при пероральном или внутривенном введении. Примерно половина молекул хлорамфеникола связывается с альбумином и другими плазменными белками. Элиминация происходит преимущественно через печень с помощью О-глюкуронидазы, что приводит к риску развития синдрома серого ребенка у недоношенных детей с незрелой печенью.

Проявление признаков синдрома серого ребенка зависит от степени токсичности хлорамфеникола. В идеале, в истории болезни ребенка будет указана информация об использовании хлорамфеникола. Снижение аппетита, беспокойство, наличие рвоты — обязательно отражаются в истории болезни, а также все предметы, которые использовались для ухода и наблюдения за ребенком.

Хлорамфеникол относится к группе препаратов для беременных с риском С (риск не исключен), также он противопоказан при лактации (легко попадает в грудное молоко).

При объективном осмотре можно выявить нарушения сознания, пепельно-серый цианоз кожи или бледность, признаки метеоризма.

Дифференциальная диагностика цианоза у новорожденных включает в себя широкий круг тяжелых заболеваний: неонатальный сепсис, травма, заворот средней кишки, врожденные пороки сердца, врожденные патологии обмена веществ. Анализ крови должен включать в себя определение уровня глюкозы крови, развернутый клинический анализ крови, расширенный биохимический анализ крови, анализ газов крови, аммиак сыворотки, лактат, кетоны, кардиоспецифичные маркеры, включая тропонин и мозговой натрийуретический пептид. Может быть выявлен токсичный уровень содержания хлорамфеникола при проведении соответствующего анализа. Обследование также должно включать в себя снимки грудной и брюшной полости, компьютерную томографию головы, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и электрокардиография.

Лечение интоксикации хлорамфениколом в основном заключается в поддерживающей (симптоматической) терапии. Лечению синдрома серого ребенка при нестабильной гемодинамике новорожденного проводится в условиях реанимации и часто с применением методов экстракорпоральной терапии, т.к. эти пациенты часто являются идеальными кандидатами для проведения подобных лечебных мероприятий. Этих пациентов стабилизируют, проводят оксигенотерапию, при необходимости интубируют и вентилируют. Важно проводить измерение температуры ядра (ректальной температуры, которая отражает температуру внутренних органов), т.к. гипотермия очень распространена у новорожденных с синдромом серого ребенка. Следует контролировать процесс нагревания ребенка и не допускать его перегрева при агрессивных методах согревания. Также важно контролировать уровень глюкозы крови и вовремя корректировать гипогликемическое состояние.

Дифференциальная диагностика пельно-серого цианоза новорожденного должна включать в себя:

· Токсическое действие хлорамфеникола;
· Врожденные пороки сердца;
· Врожденную надпочечниковую недостаточность;
· Наследственные патологии обмена веществ;
· Травмы;
· Судороги;
· Сепсис.

Рекомендовано эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия, таких как ванкомицин, ампициллин (при подозрении на инфицирование Listeria), цефалоспорины третьего поколения (цефтриаксон и цефотаксим). Особое внимание следует уделить эмпирическому назначению простагландина новорожденным с серым цианозом, особенно если присутствует дуктус-зависимый порок сердца.

Модификации, которые использовались для лечения синдрома серого ребенка, в первую очередь направлены на прямое удаление введенной молекулы хлорамфеникола. Это было достигнуто за счет гемоперфузии через активированный уголь и обменное переливание крови. Сообщалось также об использовании фенобарбитала для индукции фермента UDP-глюкуронилтрансферазы. Также можно рассмотреть вопрос о применении экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Медицинский сайт для студентов, интернов и практикующих врачей педиатров из России, Украины! Шпаргалки, статьи, лекции по педиатрии, конспекты, книги по медицине!

Вы студент медик? Интерн? Детский врач? Добавьте наш сайт в социальные сети!

Причина появления клинических признаков, характеризующих этот синдром, состоит, с одной стороны, в недостаточном выделении хлорамфеникола, функционально еще не полноценными почками, с другой стороны, в недостаточности глюкуронового связывания в печени новорожденного и, в особенности, недоношенного ребенка. Нормальным образом, гликуроновое связывание осуществляется путем соединения токсического вещества (в данном случае хлорамфеникола) с уридинфосфатгликуроновой кислотой, под влиянием энзима глюкуронилтрансферазы. У новорожденных и недоношенных детей речь идет о недостаточности (преходящей) деятельности этого энзима: в этих условиях глюкуроновое связывание хлорамфеникола на уровне печени не существует.

Таким образом, значительная часть вещества осаждается в покровах и, в меньшей, мере, в слизистых, где происходит процесс окисления, при котором хлорамфеникол превращается в промежуточное соединение от темно-серого цвета до черного. Отложение хлорамфеникола в покровах и слизистых происходит также вследствие недостаточного почечного выделения из-за недоразвития почечной функции, постоянно встречающейся у этой категории больных.

Если лечение прерывается вовремя (при появлении первых клинических признаков), а это требует точной и быстрой установки диагноза, все клинические проявления исчезают через 1—2 дня. В случае, когда лечение не прерывается экстренно, течение может быть прогрессивным, а исход — смертельным в течение 24—48 часов с момента появления первых клинических признаков.

В рацемической форме этот препарат называется синтомицин.

Синдром серого ребенка (также называемый Серой или синдромом Серого ) является редким , но серьезным побочным эффектом , который возникает у новорожденных (особенно недоношенные младенцы) после накопления антибиотика хлорамфеникола .

содержание

Признаки и симптомы

Токсичные уровни хлорамфеникола после 2-9 дней в результате:

• Потеря аппетита
• рвота
• Пепельный серый цвет кожи
• Гипотонии (низкое кровяное давление)
• Цианоз (голубое окрашивание губ и кожи)
• гипотермия
• Сердечно-сосудистый крах
• Гипотония
• вздутие живота
• Нерегулярное дыхание
• Повышение лактата в крови

патофизиология

Два патофизиологические механизмы, как полагают, играют определенную роль в развитии синдрома серого ребенка после контакта с антимикробными хлорамфеникол наркотиков. Это условие связано с отсутствием глюкуронидирование реакций, происходящих в ребенке, что приводит к накоплению токсичных метаболитов хлорамфеникол:

1. UDP-глюкуронилтрансфераза ферментной система младенцев, особенно недоношенные дети, является незрелой и неспособной метаболизировать чрезмерную нагрузку наркотиков.
2. Недостаточная почечная экскреция неконъюгированного препарата.

Недостаточная метаболизм и выведение хлорамфеникола приводят к повышению концентрации в крови лекарственного средства, в результате чего блокады электронного транспорта в печени, миокарде и скелетных мышцах, в результате указанных выше симптомов.

диагностика

профилактика

Условие можно предотвратить с помощью хлорамфеникол в рекомендуемых дозах и мониторинг уровней в крови, или в качестве альтернативы, третьего поколения цефалоспоринов может быть эффективно заменен на препарат, без соответствующей токсичности.

лечение

Хлорамфеникол терапия должна быть немедленно прекращена. Обменное переливание крови может потребоваться удалить препарат. Иногда, фенобарбитал (ВСТ индукция) используется.