Волосатоклеточный лейкоз код мкб

Рубрика МКБ-10: C91.4

МКБ-10 / C00-D48 КЛАСС II Новообразования / C00-C97 Злокачественные новообразования / C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей / C91 Лимфоидный лейкоз лимфолейкоз

Определение и общие сведения[править]

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — это хроническое В-клеточное лимфо-пролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций.

Заболевание впервые описано под названием лейкемический ретикулоэндотелиоз В. Bouroncle и соавт. в 1958 г.

ВКЛ — редкий тип индолентных (вялотекущих) В-клеточных лейкозов, что составляет около 2% всех лимфоидных лейкозов. В США ежегодно диагностируют от 600 до 800 пациентов с ВКЛ, средний возраст больных составляет 55 лет, мужчины болеют значительно чаще (в 4-5 раз) женщин. В африканско-азиатской и, особенно, японской популяции встречаемость ВКЛ чрезвычайно низкая.

Этиология и патогенез[править]

Этиология не известна. В качестве возможных факторов риска рассматриваются семейная история лейкозов, принадлежность к популяции евреев-ашкенази, облучение, химикаты и др.

Клинические проявления[править]

Выделяют классическую и вариантную формы ВКЛ. При классической (индолентной) форме ВКЛ начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют клинических проявлений на момент постановки диагноза. Однако чаще всего выявляются спленомегалия (у 72-86% больных) и панцитопения. Анемию различной степени тяжести выявляют более чем у 70% пациентов. Тромбоцитопения ниже 100х109/л встречается у 53%, а у 32-39% пациентов выявляются агранулоцитоз и моноцитопения. В периферической крови у 85-90% больных обнаруживаются волосатые лимфоциты в различном количестве.

Почти у трети пациентов имеются выраженная слабость и симптомы оппортунистических инфекций. Отмечаются частые инфекции, вызванные Mycobacterium kansasii, грибами рода Aspergillus, Cryptococcus, простейшими Pneumocysti scarinii, а также легионеллой, токсоплазмой или листерией. У небольшой части больных возможны боли в левом подреберье в связи со спленомегалией и повышенная кровоточивость вследствие тромбоцитопении. Показана значительно более высокая частота возникновения вторичных злокачественных опухолей у больных ВКЛ. До 20% больных имеют сопутствующую гепатомегалию, а некоторые — и периферическую лимфаденопатию (до 10%). Нейролейкемия и экстранодальные поражения нехарактерны для пациентов с ВКЛ, кроме поражения печени. ВКЛ часто ассоциируется с другими системными иммунологическими заболеваниями, включающими склеродермию, полимиозит, узелковый полиартериит, макулопапулезный эритематоз, гангренозную пиодермию, а также с парапротеинемией, системным мастоцитозом.

Вариантная форма ВКЛ (лейкемическая) выделена в 1980 г. J. Cawley и соавт., ее также упоминали другие авторы под названием «пролимфоцитарный вариант ВКЛ». Эта форма встречается у 10-20% больных, характеризуется наличием в крови лимфоцитоза до 50х109/л, без моноцитопении, отсутствием антигенов СD25 и СD103. В работе Л.С. Аль-Ради и А.В. Пивника (2009) вариантная форма ВКЛ отмечена у 42 из 160 пациентов ВКЛ (26,3%). По морфологии клетки вариантного ВКЛ менее зрелые и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартрат-резистентную кислую фосфатазу чаще негативна, отмечаются резистентность к стандартной терапии и плохой прогноз. Вариантный ВКЛ ассоциируется с более агрессивным течением болезни и может не отвечать на стандартную терапию ВКЛ. В классификации ВОЗ 2008 г. вариантный ВКЛ представлен отдельно от классического ВКЛ, что подчеркивает его биологическую индивидуальность.

Японский вариант ВКЛ характеризуется лейкоцитозом 10-15х109/л, нет моноцитопении, в крупных широкоплазменных с крупным ядром лейкемических клетках мало кислой фосфатазы.

Стадирование заболевания не разработано.

Волосатоклеточный лейкоз: Диагностика[править]

При обследовании пациента с ВКЛ обращается особое внимание на пальпируемое увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов (хотя лимфаденопатия не является обычным признаком ВКЛ). Назначается клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, уточняется уровень сывороточной ЛДГ, креатинина, наличие вируса гепатита В (увеличенный риск вирусной реактивации при использовании режимов иммунотерапии с ритуксимабом).

Лейкозные клетки колеблются в размерах от маленьких к средним, имеют округлое, овальное или зубчатое ядро с четкими границами. Морфологически клетки ВКЛ в крови по структуре ядра напоминают моноциты и имеют характерные цитоплазматические выросты. Следует отметить, что «волосатые» лимфоциты встречаются и при других заболеваниях (например, лимфоме маргинальной зоны селезенки). В КМ клетки ВКЛ содержат широкую бледно-голубую цитоплазму. Это привело к появлению еще одного названия для «волосатой» клетки — «глазунья» («fried egg»). Цитохимически выявляется яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом. При изучении образцов биопсии костного мозга выявляют волосатоклеточные инфильтраты с увеличенным количеством ретикулиновых волокон и трудностью аспирации костного мозга, что часто приводит к «сухой пункции». У некоторых пациентов с ВКЛ может быть гипоцеллюлярный костный мозг; это важно распознать, чтобы избежать ошибочного диагноза апластической анемии. Выявление миелофиброза явилось основанием для появления одного из прежних названий заболевания — лимфоидный миелофиброз. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляются атрофия белой пульпы и опухолевая инфильтрация красной пульпы («кровяные озера»). При иммунофенотипическом анализе циркулирующие «волосатые» клетки классического ВКЛ определяются как В-клетки, экспрессирующие антигены CD5-, CD10-, CD11c+ (ярко), CD20+ (ярко), CD22+ (ярко), CD25+ (ярко), CD103+, CD123+ (ярко), циклин D1+, аннексин A1+, но не CD21 и CD5, выявление которых свойственно для других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Иммунофенотип вариантного ВКЛ: CD25-, СD103-, аннексин А1-. В большинстве случаев ВКЛ (80-90%) определяются гены вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина (IGHV) с соматической гипермутацией, при этом немутированный статус lGHV ассоциируется с первичной рефрактерностью к монотерапии аналогами пуриновых нуклеозидов и с более быстрой прогрессией.

У большинства пациентов с ВКЛ выявлена мутация V600E гена BRAF, которая отсутствует во всех остальных случаях В-клеточного лейкоза или лимфомы, а также в случаях вариантного ВКЛ и в небольшой группе случаев классического ВКЛ с реаранжировкой VH4-34 в гене IGHV. Мутация V600E гена BRAF может быть полезна при дифференциальной диагностике ВКЛ и других лимфопролиферативных заболеваний, а также служить потенциальной мишенью для терапии. Следует отметить, что мутации BRAF присутствуют также в 50% опухолей меланомы, 40% папиллярно-тиреоидных опухолей, 30% опухолей яичников, 10% колоректальных опухолей и 10% опухолей простаты.

Дифференциальный диагноз[править]

Волосатоклеточный лейкоз: Лечение[править]

Лучшим подходом для бессимптомных пациентов является тщательное наблюдение («наблюдай и жди») до появления показаний: выраженной симптоматики с истощающей утомляемостью, физическим дискомфортом из-за спленомегалии и/или цитопении. До 10% больных ВКЛ никогда не нуждаются в терапии. Лечение назначают больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1х109/л), анемией (уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50х109/л), рецидивирующими тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями. Оптимальный подход в случае вариантного ВКЛ остается неуточненным. Целью лечения ВКЛ является достижение полной ремиссии (ответа), которая определяется как нормализация клинического анализа крови (гемоглобин более 120 г/л, абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100 000/мкл), отсутствие клеток ВКЛ при морфологической оценке биоптата костного мозга или мазка периферической крови, разрешение органомегалии при физикальном обследовании, отсутствие симптомов заболевания. При частичной ремиссии не выявляется цитопении и «волосатых» лимфоидных клеток в периферической крови, а также уменьшения органомегалии и степени инфильтрации костного мозга не менее чем на 50%. Полная эрадикация минимальной остаточной болезни не является целью лечения ВКЛ.

В связи с риском, ассоциированным с гемотрансфузиями, и возможностью современных химиотерапевтических препаратов индуцировать длительную ремиссию, считается показанным начинать лечение в таких случаях как можно раньше. Спленэктомия как исторически самое первое лечение, активно применявшееся до начала 80-х гг. ХХ века, увеличивает содержание всех клеток крови, но у половины пациентов возникает потребность продолжать системную терапию в срок до 8 мес (медиана) после спленэктомии в связи с прогрессированием цитопений. При вариантном ВКЛ спленэктомия сохраняет свое значение в первой линии терапии, а также при неэффективности и непереносимости химиотерапии, выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) с инфарктом или разрывом селезенки; у пожилых больных с высоким хирургическим риском возможна лучевая терапия на селезенку. По данным Л.С. Аль-Ради и А.В. Пивник (2009), при ретроспективном анализе результатов спленэктомии у 30 больных обнаружено, что только у 6 (20%) из них после спленэктомии сохранялась многолетняя стойкая ремиссия длительностью от 10 до 24 лет (медиана 14 лет). Терапия интерфероном альфа стала первым эффективным методом лечения ВКЛ и существенно улучшила качество жизни и выживаемость больных. Применение интерферона альфа в дозе 2 млн ЕД/м2 трижды в неделю в течение 12 мес приводит к частичной ремиссии у 30-70% пациентов, но полную ремиссию вызывает только у немногих — от 5 до 10%, в некоторых случаях — до 20% [III, C].

Способность двух новых пуриновых аналогов, 2′-деоксикоформицина (пентостатин) и 2-хлородеоксиаденозина (кладрибин) вызывать длительную полную ремиссию у большинства пациентов с ВКЛ после единственного курса терапии революционизировала лечение этого заболевания. В настоящее время пентостатин в России еще не зарегистрирован. Применение пентостатина и кладрибина эффективно более чем у 90% больных, при этом полная ремиссия возникает у 41-90% пациентов, а частичная — у 5-25%. В исследовании G. Goodman и соавт. (2003) у 100% больных (n=207) получен эффект после единственного курса лечения кладрибином: 196 (95%) пациентов достигли полной ремиссии и 11 (5%) — частичной. Медиана длительности ответа была 98 мес (8-172 мес). Рецидив случился у 37% случаев после первоначального ответа, среднее время до начала рецидива — 42 мес (8-118 мес). Среди пациентов с рецидивом, которые получали повторное лечение кладрибином (n=59), частота полного ответа составила 75%; медиана длительности второго ответа 35 мес. В дальнейшем в 20 случаях второго ответа (33%) развился второй рецидив, 10 пациентов опять подвергались лечению кладрибином (частота полного ответа составила 60%, медиана длительности ответа была 20 мес). Курс лечения состоит в непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Кладрибин в качестве монотерапии вызывает полный ответ у 80-98% пациентов; при этом медиана безрецидивной выживаемости или длительность ремиссии составляла 8 лет, 12-летняя общая выживаемость составляла 80-90%. 2-часовая внутривенная инфузия кладрибина в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) или подкожная болюсная инъекция в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) также эффективны, как и постоянная 7-дневная инфузия, и имеют сходный профиль токсичности. В российском исследовании (Аль-Ради Л.С., Пивник А.В., 2009) представлены данные наблюдения за 160 больными ВКЛ (1995-2007) со средней длительностью заболевания 5,8 года (от 1 года до 30 лет), перенесших спленэктомию и получивших лечение интерфероном альфа и кладрибином. Показано преимущество последовательного применения короткого (3-4 мес) курса интерфероном альфа и 1-недельного курса кладрибина, сочетающего высокую эффективность (88% полных ремиссий) и безопасность (отсутствие агранулоцитоза) у всех больных ВКЛ. При анализе результатов долгосрочного наблюдения (12 лет) выявлена большая частота рецидивов при ВКЛ у пациентов моложе 45 лет (34%) по сравнению с группой больных старше 45 лет (12%).

Пентостатин применяется в дозе 4 мг/м2 внутривенно болюсно или капельно каждые 2 нед, до достижения полной ремиссии, обычно 3-6 мес, но не более 12 мес.

В III фазе рандомизированного межгруппового исследования оценки эффективности пентостатина в сравнении с интерфероном альфа у первичных пациентов с ВКЛ (n=313) показана значительно более высокая частота полного ответа при применении пентостатина (76 против 11%) и безрецидивной выживаемости (не достигнута против 20 мес) после среднего периода наблюдения (57 мес) по сравнению с интерфероном альфа; 10-летняя безрецидивная выживаемость при лечении пентостатином составляла 65-70%; 10-летняя общая выживаемость — 80-90%; медиана безрецидивной выживаемости составила 16 лет. Эти благоприятные исходы наблюдались также и в тех исследованиях, где включались предлеченные пациенты или переход на пентостатин был разрешен после неудачного первичного лечения интерфероном альфа.

Кроме моноклональных антител, для лечения рецидивирующего/рефрактерного ВКЛ может быть назначен бендамустин как в монотерапии (90 мг/м2 в 1-2-й дни цикла, 6-8 циклов с интервалом в 28 дней), так и в комбинации с ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2-3-й дни цикла, 6 циклов с интервалом в 28 дней).

Из новых препаратов применяют рекомбинантный иммунотоксин LMB-2 (anti-CD25) или BL22 (anti-CD22) — соединение вариабельного домена соответствующего антитела с экзотоксином псевдомонады, вызывающим клеточную смерть. Эти препараты высокоэффективны как для индукции ремиссии, так и при рецидиве заболевания после лечения иммунотоксинами. Так, в исследовании (Kreitman R. et al., 2001, 2009; II фаза) продемонстрирована 70-85% частота общего ответа; у 45% полный ответ получавших иммунотоксин BL22 после рецидива на фоне первичного лечения кладрибином. В связи с нередким (до 12%) развитием ГУС на фоне терапии иммунотоксином BL22 авторы усовершенствовали сродство иммунотоксина к CD22, новый препарат называется HA22 или моксетумомаб. В I фазе исследования (2012) на 28 рефрактерных/рецидивировавших пациентах после как минимум 2 линий терапии общий ответ на HA22 составил 86% (полный — 46%). Токсичность была не выражена и управляема.

Возможность применения исследовательского для ВКЛ препарата вемурафениба — перорального ингибитора мутированных форм BRAF киназы, включая V600E-мутированную BRAF киназу, — показали недавние описания случаев лечения вемурафенибом 2 пациентов с рефрактерным ВКЛ или рецидивом после традиционной терапии, при которых достигнут полный ответ. В настоящее время проводится II фаза исследования, оценивающего эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с рецидивом или рефрактерным ВКЛ.

Лечение ВКЛ агрессивной высокодозной химиотерапией и аллогенной ТКМ мало практикуется в связи с высокой смертностью, сопряженной с лечением, а также из-за наличия в терапевтическом арсенале высокоэффективных препаратов пуриновых аналогов.

Таким образом, для первой линии терапии наиболее доказанным является назначение любого из пуриновых аналогов — кладрибина или пентостатина (препараты не сравнивались друг с другом в клинических исследованиях). При этом следует избегать кладрибина у пациентов с активной инфекцией, угрожающей жизни, или с рекуррентной (хронической) инфекцией и предпочитать назначение пентостатина. При вариантном ВКЛ в первой линии терапии обсуждается спленэктомия, комбинированная терапия пуриновыми аналогами (или антителом к СD52 алемтузумабом) с ритуксимабом.

Профилактика[править]

Прочее[править]

Источники (ссылки)[править]

1. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2009. — Т. 2. — № 2. — С 111-120.

2. Bouroncle B.A., Wiseman B.K., Doan C.A. Leukemic reticuloendotheliosis // Blood. — 1958. — Vol. 13. — Р. 609.

3. Goodman G. R., Burian C., Koziol J.A., Saven A. Extended Follow-Up of Patients With Hairy Cell Leukemia After Treatment With Cladribine // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21. — P. 891-896.

4. Grever M.R. How I treat hairy cell leukemia // Blood. — 2010. 7;115. — N. 1. — P. 21-28.

5. Kreitman R.J., Stetler-Stevenson M., Margulies I. et al. Phase II trial of recombinant immunotoxin RFB4 (dsFv) -PE38 (BL22) in patients with hairy cell leukemia // J. Clin. Oncol. — 2009. — 20;27. — N. 18. — P. 2983-2990.

6. Kreitman R.J., Tallman M.S., Robak T. et al. Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab- pasudotox (CAT-8015 or HA22) in patients with hairy cell leukemia // J. Clin. Oncol. — 2012. — 20;30. — N. 15. — P. 1822-1828.

7. Peyrade F., Re D., Ginet C. et al. Low-dose vemurafenib induces complete remission in a case of hairy-cell leukemia with a V600E mutation // Haematologica. — 2013. — Vol. 98. — N. 2. — P. 20-22.

8. Gerrie A.S., Zypchen L.N., Connors J.M. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia // Blood. — 2012. — 1;119. — N. 9. — P. 1988-1991.

9. Wang X., Spielberger R., Huang Q. Hairy cell leukemia variant, a new entity of the WHO 2008 // J. Clin. Oncol. — 2011. — 20;29. — N. 36. — P. 864-866.

10. Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. — https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html

Дополнительная литература (рекомендуемая)[править]

Действующие вещества[править]

• Интерферон альфа-2a
• Интерферон альфа-2b
• Кладрибин
• Моксетумумаб пасудотокс
• Хлорамбуцил