Тромботический синдром вторичные формы патологии

Гиперкоагуляция, в основе которой лежат нарушения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляется локальным тромбозом, тромбофилическим синдромом, ДВС-синдромом.

Локальный тромбоз — образование артериальных, венозных, внутрисердечных тромбов, а также тромбов в микроциркуляторном русле (определение тромбоза, классификацию, механизмы развития.

Тромбофилический синдром (тромботический синдром, гематогенная тромбофилия, клиническое название — тромбоэмболическая болезнь) — повышенная склонность к тромбообразованию, обусловленная нарушением систем гемостаза и антигемостаза.

Классификация. В зависимости от этиологии тромбофилический синдром может быть наследственным (первичным) и приобретенным (вторичным, симптоматическим).

Этиология. К наиболее распространенным причинам возникновения наследственного тромбофилического синдрома относятся:

• генетический дефект проакцелерина (фактора V);

• наследственная гипергомоцистеинемия, приводящая к повреждению сосудистой стенки, усилению агрегации тромбоцитов, акгивации образования тканевого тромбопластина, следствием чего являются артериальный и венозный тромбоз, усиление атерогенеза под влиянием тромбоцитарных цитокинов; в свою очередь атеросклероз также обусловливает тромбоз артерий;

• генетические аномалии синтеза антитромбина III, антикоагулянтных протеинов C и S, которые служат причиной венозного тромбоза;

• наследственные гиперлипопротеидемии, особенно типа I (гиперхиломикронемия) и типа V (повышенная концентрация в крови хиломикронов и ЛПОНП), которые обусловливают развитие атеросклероза и повышенную склонность к тромбообразованию.

Этиологические факторы приобретенного тромбофилического синдрома:

• гипергомоцистеинемия, вызванная недостаточностью витаминов B6, B9 и B12;

• атеросклероз;

• сахарный диабет;

• сепсис (нарушение тромборезистентности сосудистой стенки и активация гемостаза под действием бактериальных токсинов);

• послеоперационный тромбоз как следствие травмы, стресса и гиподинамии, которые способствуют активации свертывания крови;

• нефротический синдром (потеря антитромбина III при значительной протеинурии);

• гиперэстрогенизм (лекарственные средства, контрацептивы, гипергонадизм). приводящий к замедлению синтеза антикоагулянтов и ускорению синтеза прокоагулянтов;

• тромбоцитоз (увеличение количества тромбоцитов до 600 Г/л и более), особенно при гемобластозе (эссенциальная тромбоцитемия, острый мегакариобластный лейкоз, истинная полицитемия), после спленэктомии;

• аутоиммунная тромбофилия, когда аутоантитела к фосфолипидам мембраны фиксируются на тромбоцитах и эндотелиоцитах и активируют гемостаз (при коллагенозах, ВИЧ-инфекции, лечении хлорпромазином);

• злокачественные опухоли, продуцирующие прокоагулянты (факгор III), протеиназы — активаторы фактора X (аденокарцинома молочной железы, легких и др.).

Патогенез. Основными механизмами, которые могут обусловить развитие тромбофилического синдрома, являются:

• снижение антитромботических свойств сосудистой стенки;

• увеличение содержания тромбоцитов в крови (тромбоцитоз);

• повышение функциональной активности свертывающей системы крови за счет усиленного поступления в кровь прокоагулянтов и активаторов свертывания крови;

• снижение антикоагуляционной активности крови и активности фибринолитической системы.

Клинические проявления:

• флеботромбоз, тромбофлебит, варикозное расширение вен с дальнейшим развитием отеков и трофических нарушений в тканях и органах;

• тромбоз и тромбоэмболия артериальных и венозных сосудов различных органов (легких, сердца, головного мозга, кишечника и др.) с развитием некроза (инфаркта) и функциональной недостаточности этих органов;

• уменьшение времени кровотечения;

• нарушение показателей коагулограммы — увеличение содержания прокоагулянтов и уменьшение компонентов системы антигемостаза.

ДВС-синдром — патология гемостаза, который характеризуется фазовыми изменениями гипер- и гипокоагуляции: начинается с генерализованной активации свертывания крови, обусловливающей образование множественных микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла; возникновение тромбоцитопении и коагулопатии потребления, активация системы антигемостаза служат причиной дальнейшего развития гипокоагуляции и геморрагии.

Этиология. Причины возникновения ДВС-синдрома:

• генерализованные инфекции и септические состояния;

• все виды шока и терминальные состояния;

• травмы (в том числе хирургические вмешательства);

• акушерская патология (преждевременная отслойка плаценты, ручное отделение плаценты и др.);

• острый внутрисосудистый гемолиз;

• острые воспалительные процессы с некрозом (острый панкреонекроз, перитонит);

• злокачественные опухоли, в том числе гемобластоз, тяжелые болезни и поражения печени (цирроз, некроз), задержка в матке мертвого плода и т. д.

Патогенез. Ведущим звеном в патогенезе ДВС-синдрома является нарушение баланса между калликреин-кининовой, свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами крови и фазовые изменения гемостаза.

Первая фаза ДВС-синдрома — фаза гиперкоагуляции — характеризуется усиленным тромбообразованием в сосудах микроциркуляторного русла. Это связано с активацией системы свертывания крови, начиная с ее первой фазы, которая преимущественно обусловлена внешним (при травмах) и внутренним механизмами свертывания (например, при внутрисосудистом гемолизе).

Активация свертывания крови может возникать:

• при поступлении в сосудистое русло большого количества прокоагулянтов (прежде всего тканевого тромбопластина) и их активаторов (в случае травмы, некроза печени, гемолиза);

• при первичном нарушении эндотелия сосудистой стенки (бактериальными токсинами, вирусом герпеса, ожогами), когда коллаген субэндотелиального слоя вызывает активацию адгезии тромбоцитов;

• вследствие начального повреждения и активации тромбоцитов (непосредственное действие вирусов, бактерий, иммунных комплексов или посредством стимуляции макрофагов).

Таким образом, нарушается такая важная функция системы гемостаза, как сохранение нормального агрегатного состояния крови.

Фибринные микротромбы обусловливают блокаду микроциркуляции и развитие тяжелых дистрофических и функциональных нарушений в органах и тканях (недостаточность почек, надпочечников, легких, мозгового кровообращения и др.), нередко несовместимых с жизнью.

Во второй фазе ДВС-синдрома — фазе гипокоагуляции — возникает геморрагический синдром с сильным кровотечением, которое сложно остановить. Основой этой фазы является потеря способности крови к свертыванию и агрегации тромбоцитов, количество которых, как и факторов свертывания крови, резко уменьшается благодаря их использованию для образования тромбов в предыдущей фазе (коагулопатия потребления). Кроме того, под влиянием тканевых факторов активируются противосвертывающая и фибринолитическая системы крови, что усиливает кровотечение.

Третья фаза ДВС-синдрома может быть восстановительной (фаза нормализации гемостаза) и терминальной. В последнем случае полное истощение систем гемостаза, антигемостаза и фибринолиза обусловливает тяжелую кровопотерю, постгеморрагическую анемию, некроз тканей, недостаточность функции органов и систем (почек, сердца, головного мозга, легких и др.), в которых возникли расстройства кровообращения вследствие тромбоза или кровопотери. Естественно, что такие изменения носят необратимый характер.

Источник

Введение

Преэклампсия и HELLP-синдром являются грозным осложнением беременности. В настоящее время они рассматриваются как варианты тромботической микроангиопатии (ТМА). Наиболее грозным представителем ТМА является атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), к развитию которого предрасполагают генетические аномалии в системе иммунитета. Установлено, что беременность сама по себе может активировать патологический иммунный ответ, причем выраженность активации возрастает при наличии акушерских осложнений, достигая максимума у пациенток с преэклампсией. Генетический дефект в сочетании с преэклампсией приводит к неконтролируемой активации иммунного ответа, являющегося при акушерском аГУС основой развития полиорганной недостаточности, которая не может быть устранена без специфического лечения.

Критерии диагноза ТМА

ТМА представляет собой синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) различными способами, но имеющий сходные проявления и диагностические признаки. Результатом эндотелиального повреждения служит тромботическая микроангиопатия — особый тип поражения мелких сосудов, представленный их тромбозом и воспалением сосудистой стенки.

Морфологическая картина ТМА: отек эндотелиальных клеток, их отслойка от базальной мембраны (эндотелиоз), некроз, деструкция, расширение субэндотелиального пространства, тромбы в просвете капилляров и артериол, содержащие тромбоциты и фибрин, нередко с полной окклюзией просвета сосудов.

Клинико-лабораторные признаки ТМА:

Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА): (Кумбс—негативная гемолитическая анемия с высоким уровнем ЛДГ, низким уровнем гаптоглобина и наличием шизоцитов в мазке периферической крови).

Тромбоцитопения (потребления).

Ишемическое поражение органов (почек, ЦНС и др.).

Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и вторичные.

Первичные ТМА:

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — в основе которой лежит дефицит фермента ADAMTS-13 (активность менее 10%).
Типичный ГУС (инфекционно-опосредованный), вызываемый бактериями, продуцирующими шигатоксин (STx), в первую очередь, E.coli (STEC-ГУС).
Атипичный ГУС — обусловлен генетическими нарушениями регуляторных белков системы комплемента.

Вторичные ТМА вследствие следующих состояний:

Беременность и роды: преэклампсия/эклампсия, HELLP-синдром.

Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (АФС).

Злокачественные опухоли.

Инфекции, в том числе ВИЧ, грипп А (H1N1), сепсис, септический шок.

Злокачественная артериальная гипертензия, гломерулопатии.

Метилмиалоновая ацидурия с гомоцистеинурией.

Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGF и тирозинкиназы — бевацизумаб, сунитинаб, сорафениб), пероральные контрацептивы, валациклавир.

Ионизирующее излучение.

Трансплантация органов и костного мозга.

Критерии диагноза аГУС в акушерстве

Диагноз аГУС в акушерстве — это диагноз исключения. Дифференциальная диагностика с другими формами ТМА приведена в табл. 1.

Таблица 1

Заболевание	Дифференциально-диагностические признаки
Типичный ГУС	Положительный результат при бактериологическом исследовании кала: посев на среду для выявления STEC (Mac Conkey для 0157:Н7), определение в образцах фекалий ДНК энтеро-геморрагических E.coli методом ПЦР; выявление в сыворотке антител к липополисахаридам наиболее распространенных в данном регионе серотипов E.coli.
Наследственная или приобретенная ТТП	Дефицит ADAMTS-13 — активность менее 10%, антитела к ADAMTS-13
Беременность. Исключить преэклампсию и HELLP-синдром	Ферменты печени, срок гестации, критерии преэклампсии и тяжелой преэклампсии, положительная динамика непосредственно после родоразрешения
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром)	Анти-ДНК-антитела, антинуклеарные антитела, антитела к кардиолипину IgG и/или IgM изотипов, антитела к (32 GP 1 IgG и/или IgM изотипов с помощью стандартизованного иммуноферментного метода, волчаночный антикоагулянт стандартизованным коагулологическим методом
ВИЧ-инфекция	Положительные результаты иммунного блоттинга на ВИЧ- инфекцию
Сепсис	Наличие очага инфекции и полиорганной недостаточности (острое изменение по шкале SOFA >2 баллов)\|

Генетическое исследование и биопсия почки не являются необходимыми для установления диагноза аГУС и не играют роли для решения вопроса о тактике лечения больного.

Преэклампсия и HELLP-синдром являются специфическими ассоциированными с беременностью формами ТМА. Всем пациенткам, госпитализированным с диагнозом тяжелая преэклампсия и/или HELLP-синдром, необходимо до родоразрешения исследовать ЛДГ, гаптоглобин в сыворотке крови и шизоциты в мазке периферической крови, а также определить количество тромбоцитов и уровень креатинина.

Истинные тяжелая преэклампсия и HELLP-синдром требуют родоразрешения с целью элиминации секретирующегося анти-ангиогенного фактора sFlt-1 плаценты.

Поскольку термин «HELLP-синдром» — собирательное понятие и его причины до конца не выяснены, тактика родоразрешения и интенсивной терапии строится в соответствии с тактикой при тяжелой преэклампсии (родоразрешение). В этом случае диагноз формулируется в соответствии с МКБ Х — «Тромботическая микроангиопатия (HELLP-синдром)».

Принципы и схемы терапии

При развитии клиники HELLP-синдрома в послеродовом периоде необходимо строить тактику интенсивной терапии в зависимости от следующих клинических вариантов:

Вариант 1. У пациентки сохранены: сознание, диурез более 0,5 мл/кг/ч (вне зависимости от цвета мочи), стабильная гемодинамика (или с тенденцией к артериальной гипертензии), отсутствует геморрагический синдром любой локализации. При лабораторном исследовании выявлены тромбоцитопения, повышены уровни АСТ, АЛТ, ЛДГ, массивного внутрисосудистого гемолиза нет. Плазменные факторы свертывания в норме. В данном случае, в течение 1–3 суток оценивается динамика клинико-лабораторных

проявлений HELLP-синдрома и при отсутствии отрицательных проявлений интенсивная терапия ограничивается базовой терапией преэклампсии и инфузией кристаллоидов 15–20 мл/кг/сутки. Пациентка получает нутритивную поддержку и активизируется. Проводится тромбопрофилактика НМГ при количестве тромбоцитов более 70000 в мкл.

Вариант 2. Уже с первых часов после родоразрешения развивается клиника острой печеночной недостаточности (тромбоцитопения, рост АСТ, АЛТ, коагулопатия, кровотечение, шок, ОПН, ОРДС и т.д.), в основе, которой лежит некроз печени (подкапсульная гематома). Требует проведения комплексной посиндромной интенсивной терапии острой печеночной недостаточности в условиях многопрофильного ЛПУ с возможностью хирургического лечения.

Вариант 3. Развитие массивного внутрисосудистого гемолиза (свободный гемоглобин в крови и моче, анемия) уже в первые часы осложняется развитием ОПН (по шкалам RIFLE, AKIN, KDIGO) и требует проведения заместительной почечной терапии. Противопоказано применение магния сульфата и инфузионной терапии. Требует проведения комплексной посиндромной интенсивной терапии ОПН в условиях многопрофильного ЛПУ. При сохранении или прогрессировании симптомов ТМА (тромбоцитопения и МАГА) в течение 48 часов следует, как один из вероятных диагнозов рассматривать аГУС и проводить соответствующую терапию.

Вариант 4. В исключительных случаях верификации диагноза ТТП в послеродовом периоде на основании сочетания признаков HELLP-синдрома, нарастающей тромбоцитопении, симптомов поражения почек и/или ЦНС со снижением активности ADAMTS-13 менее 10% показана инфузия свежезамороженной плазмы и проведение плазмообмена«.

Вариант 5. Женщинам, перенесшим акушерскую ТМА (преэклампсия, HELLP-синдром), следует устанавливать диагноз аГУС, если после родоразрешения их состояние не улучшается или ухудшается, в короткие сроки (48–72 часов) приводя к формированию

полиорганной недостаточности, что свидетельствует о персистировании ТМА с генерализацией микроангиопатического процесса.

В первую очередь о возможном аГУС следует думать при развитии тяжелого HELLP-синдрома с признаками внепеченочного поражения, особенно если родоразрешение не сопровождается положительной динамикой состояния пациентки, несмотря на лечение в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколом лечения) МЗ РФ «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» 2016 г. Быстрое нарастание анемии при отсутствии выраженной кровопотери свидетельствует об усилении микроангиопатического гемолиза, что, как правило, сопровождается усугублением тромбоцитопении и стремительным ухудшением функции почек, приводящим к развитию олигурической.

Родильницам с установленным диагнозом аГУС следует назначать патогенетическую терапию, направленную на блокирование С5-компонента системы комплемента, играющего ключевую роль в развитии данного осложнения. Антикомплементарная терапия проводится согласно рекомендациям по лечению аГУС взрослых.

Экулизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса Ig G к С5 компоненту комплемента. Препарат блокирует расщепление С5, препятствуя образованию мембрано-атакующего комплекса и предотвращая тем самым повреждение эндотелия и, следовательно, прекращая процессы микроциркуляторного тромбообразования. Применение Экулизумаба приводит к обратному развитию ТМА и/или предупреждает прогрессирование поражения почек. Критериями эффективности терапии Экулизумабом являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек.

Начальный курс терапии Экулизумабом рассчитан на 5 недель, далее подразумевается переход на цикл поддерживающего лечения.

Индукционный курс: 1 раз в неделю вводят по 900 мг Экулизумаба на протяжении 4-х недель. На пятой неделе дозу увеличивают до 1200 мг.

Поддерживающий этап: каждые 14 (плюс/минус 2 дня) дней вводят по 1200 мг.

В ожидании Экулизумаба родильницы с установленным диагнозом аГУС должны получать в случае необходимости почечную заместительную терапию при наличии ОПН. Свежезамороженная плазма в больших объемах у пациенток с тяжелой преэклампсией может вызвать перегрузку объемом (TACO-синдром) или развитие иммунного TRALI-синдрома и в отсутствие клинических проявлений коаулопатии и кровотечения противопоказана! Свежезамороженная плазма применяется только при верификации диагноза ТТП.

Ключевые рекомендации

Акушерский аГУС ассоциирован с высоким риском материнской и перинатальной смертности, неблагоприятным общим и почечным прогнозом.

Подозрение на акушерскую ТМА требует дифференциальной диагностики между аГУС, ТТП, преэклампсией, HELLP-синдромом, КАФС, острой жировой печенью беременных для выбора тактики лечения. Акушерская ТМА — важная причина синдрома полиорганной недостаточности при беременности и после родов.

Возможна манифестация акушерского аГУС развернутыми признаками HELLP-синдрома. Напротив, ранний дебют аГУС может привести к развитию преэклампсии.

Преэклампсия и HELLP-синдром являются специфическими, ассоциированными с беременностью, формами ТМА. Всем пациенткам, госпитализированным с диагнозом преэклампсия и/или HELLP-синдром, необходимо до родоразрешения исследовать лабораторные маркеры ТМА полном объеме (шизоциты, ЛДГ, гаптоглобин, число тромбоцитов), а также определять уровень креатинина сыворотки.

Если у пациентки с установленным диагнозом HELLP-синдром своевременно начатая адекватная терапия не приводит к его регрессу в течение 48–72 часов, следует трансформировать диагноз в аГУС и начинать терапию экулизумабом.

Акушерский аГУС — сложный диагноз, и для его постановки и выработки тактики лечения необходим междисциплинарный подход и содружественная работа акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, нефрологов, гематологов

Тромботический синдром вторичные формы патологии

Качушкин Е.Ю.

Другие статьи

Для чего нужен приём препаратов содержащих бифидо и лактобактерии в гинекологии? Ответ можно дать коротким предложением: для восстановления микрофлоры полового канала после лечения воспалительных заболеваний и дисбактериоза.

Можно сказать, что после 40 недель все только начинается, возникают волнения «а почему еще я не родила»? «Что со мной не так»?!

Последнее время мы все чаще встречаемся с маммопластикой, и ,естествено, все женщины переживают, смогут ли они кормить, придет ли у них молоко, не вредны ли импланты для ребенка (не меняют ли они состав грудного молока)!

Источник