Стресс механизм общего адаптационного синдрома

Одним из достижений современной медицины является раскрытие важной роли эндокринных желез, в частности системы гипофиз — корковое вещество надпочечных желез, в адаптации организма к действию патогенных факторов. Широкую известность приобрела теория канадского ученого Ганса Селье о стрессе.

Термином «стресс» (от англ. stress — напряжение) обозначают неспецифическую реакцию организма, возникающую под влиянием любых сильных воздействий (стрессоров) и сопровождающуюся перестройкой защитных систем организма. Селье обратил внимание на то, что, несмотря на разнообразие стрессоров (травма, инфекция, переохлаждение, интоксикация, наркоз, мышечная нагрузка, сильные эмоции и т. д.), все они приводят к однотипным изменениям в вилочковой, надпочечных железах, в лимфатических узлах, составе крови и обмене веществ. В опытах на крысах он наблюдал типичную триаду, которая включает гипертрофию коркового вещества надпочечных желез, инволюцию вилочково-лимфатического аппарата и геморрагические язвы на слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Стресс проявляется в виде общего адаптационного синдрома,который состоит из трех последовательных стадий: реакции тревоги, стадии резистентности и стадии истощения. Реакция тревоги означает немедленную мобилизацию защитных сил организма. Она состоит из фазы шока и противошока. В фазе шока наблюдаются гипотония мышц и артериальная гипотензия, гипотермия, гипогликемия, сгущение крови, эозинопения, повышение проницаемости капиллярных сосудов. Инволюция лимфоидной ткани, отрицательный азотистый баланс, язвенные поражения желудка свидетельствуют о преобладании процессов катаболизма. Фаза противошока характеризуется изменениями в обратном направлении (повышение артериального давления, мышечного тонуса, содержания глюкозы в крови), ведущими к развитию следующей стадии — стадии резистентности. Основное патогенетическое звено фазы противошока — это стойкое усиление секреции кортикотропина и кортикостероидов. В стадии резистентностигипертрофируется корковое вещество надпочечных желез и секретируется большое количество гормонов, активизируются анаболические процессы, усиливается гликонеогенез.

Защитные реакции организма, обусловливающие возможность жизни при стрессе, Селье назвал синтоксическими. При длительном действии повреждающего агента адаптация нарушается. Истощение функциональных резервов и атрофия коркового вещества надпочечных желез, снижение артериального давления, распад белковых веществ характеризуют переход стадии резистентности в стадию истощения(дистресс). Исход стресса зависит от соотношения силы и длительности действия стрессора и потенциальных возможностей защитных сил организма.

Биологическое значение адаптационного синдрома заключается не только в том, что во второй, наиболее длительной его стадии повышается резистентность организма по отношению к фактору, вызвавшему состояние стресса, но и в том, что при не очень сильном и длительном стрессе может создаваться или повышаться неспецифическая резистентность» организма к различным другим факторам. Она проявляется в повышенной выживаемости после воздействия летальных агентов или же в уменьшении воспаления, предупреждении гиперэргических реакций, поражении сердца, почек и других органов, возникающих под влиянием патогенных факторов. Например, кровопусканием (стрессор) можно ослабить воспаление, вызванное внутрикожным введением формалина. Мышечное напряжение или травма защищает животное от некроза в миокарде, вызываемого внутривенной инъекцией протеолитических ферментов. Кортикотропин и кортикостероиды играют в формировании неспецифической резистентности ведущую роль, поэтому их называют адаптивными гормонами (рис. 24.8). Систематическое воздействие на организм слабых и умеренных раздражителей (например, холодный душ, физические упражнения) поддерживает готовность эндокринной системы к адаптивным реакциям.

Недостаточность адаптации или ее отклонения в противоположную сторону являются, по Селье, причиной развития болезней адаптации. Экспериментальное подтверждение этого положения состоит в возникновении гипертензии, нефросклероза, гиалиноза органов, усилении воспалительных реакций после введения больших доз дезоксикортикостерона, который обладает провоспалительными свойствами. Введение животным гликокортикоидов (противовоспалительные гормоны) тормозит воспаление, но в то же время подавляет иммунные реакции, вызывает язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, создает условия для возникновения некроза миокарда. Недостаточность секреции гликокортикоидов способствует гиперэргическому течению иммунных процессов, снижает устойчивость к болезнетворным воздействиям. К болезням адаптации Селье относит ревматизм, бронхиальную астму, некоторые болезни почек, сердца и сосудов, ряд кожных и других заболеваний. В их возникновении большое значение придается кондициональным (обусловливающим) факторам. Этими факторами могут быть переохлаждение, перегревание, физическое переутомление, отягощенная наследственность, избыточное потребление поваренной соли. Совместное введение кортикостероидов и натрия хлорида создает фон, на котором различные раздражители вызывают некротические изменения в сердечной мышце.

Теория Г. Селье возникла на основе изучения эндокринных механизмов приспособительных реакций организма. Между тем еще раньше трудами У. Кеннона, Л. А. Орбели и их учеников было создано учение об адаптационно-трофической роли симпатической части вегетативной нервной системы в защитно-компенсаторных реакциях. Некоторые проявления стресса (появление язв) наблюдаются у гипофизэктомированных животных. Следовательно, невозможно сводить все разнообразие этих проявлений к одной только гормональной перестройке. Стресс является сложной нервно-гуморальной реакцией, в развитии которой принимают участие нервная система и эндокринные железы. Вместе с тем следует подчеркнуть, что теория Г. Селье оказала и продолжает оказывать большое влияние на развитие медицины. Она дала теоретическое обоснование кортикостероидной терапии. На основе этой теории разработан новый подход к проблеме старения, получила объяснение неспецифическая терапия (кровопускание, аутогемотерапия, иглоукалывание). Основные положения этой теории успешно разрабатываются и в настоящее время.

Процесс адаптации связан с формированием общего адаптационного синдрома (ОАС) — комплекса реакций, возникающего в целостном организме под действием различных повреждающих факторов и обеспечивающего приспособление организма к данным условиям[1].

Общий адаптационный синдром — неспецифическая реакция организма на разнообразные сильнодействующие факторы, в том числе и факторы среды, запускающие формирование срочной адаптации. Интенсивность ОАС зависит от силы действующего фактора. Общий адаптационный синдром нередко обозначают как стрессреакцию. Стресс — это комплекс физиологических реакций, возникающих в организме человека и животных под действием стимула, несущего угрозу — стрессора.

Проявления стресса (триада Селье):

• • увеличение массы надпочечников;
• • инволюция (обратное развитие) тимуса и лимфатических узлов;
• • появление кровоточащих язв в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Общий адаптационный синдром проходит ряд стадий развития (рис. 14.3):

Рис. 14.3. Стадии стресса по Г. Селье

• • стадия тревоги (alarm reaction). Разделяется на две фазы: шок и противоток. Шок характеризуется торможением активности ЦНС, снижением АД, мышечного тонуса, температуры тела, уровня глюкозы в крови, сопротивляемостью организма и т.д. Противошок характеризуется повышением резистентности организма и мобилизацией функциональных его резервов (срочная фаза адаптации);
• • стадия резистентности — характеризуется максимальной устойчивостью организма к стрессору, формированием долговременной адаптации и системного структурного следа;
• • стадия истощения — возникает при действии сильных и длительных стрессоров, которые приводят к истощению функциональных резервов организма, после чего он, как правило, погибает. Стадийность в развитии ОАС прослеживается при хроническом

действии стрессора на организм. Наиболее острые явления происходят во время стадии тревоги. Именно в этот период секретируется наибольшее количество катехоламинов и глюкокортикоидов (важнейший из них у человека — кортизол). В этой стадии могут развиться и наиболее опасные для организма повреждения, которые весьма часто сопутствуют стрессу. В стадии тревоги в связи с выбросом в кровь большого количества глюкокортикоидов подавляется воспалительная реакция, но обший уровень сопротивляемости организма снижен. Если стрессор продолжает действовать, острые явления исчезают и организм переходит в фазу резистентности. В этот период гормоны секретируются в меньших количествах, но резистентность организма к различным повреждениям в этот период повышена. В третьей стадии сопротивляемость снижается, и это уже свидетельствует о печальном прогнозе. Когда речь идет о резистентности, имеется в виду прежде всего сопротивляемость неспецифическая. Организм, переживший стресс, становится устойчивым не только к тому фактору, который вызвал стресс, но и к некоторым другим. Механизм развития стресс-реакции представлен на рис. 14.4.

Рис. 14.4. Механизм формирования ОАС (стресса)

Гормоны, выделяемые при стрессе, оказывают многообразное действие на организм. Один из основных эффектов кортизола — повышение уровня сахара в крови за счет стимуляции глюконеоге- неза — синтеза глюкозы из неуглеводных источников, в частности из аминокислот. Концентрация глюкокортикоидов в крови во время стресса может возрасти в десятки раз.

Наряду с этим, во время стресса активируется симпатическая нервная система и усиливается выброс в кровь из мозговой зоны надпочечников катехоламинов — адреналина, норадреналина. Под влиянием катехоламинов идет распад гликогена в печени и в крови повышается концентрация глюкозы. Кроме того, адреналин является сильным липолитическим фактором, стимулирующим распад жира с образованием свободных жирных кислот. Основной эффект катехоламинов — мобилизация энергетических и структурных резервов организма, и в этом смысле они работают синергично с глюкокортикоидами (рис. 14.5).

Рис. 14.5. Основные эффекты глюкокортикоидов и катехоламинов при стрессе

Значение стресса, очевидно, заключается в том, что после пережитой «встряски» организм приобретает резистентность к самым разнообразным факторам. Ну и, наконец, стресс, как полагает Ф.З. Меерсон, за счет своего катаболического эффекта может стимулировать и процесс деадаптации, т.е. стирание старых, утративших свое значение системных структурных следов. Схема развития адаптации представлена на рис. 14.6.

Стресс, как правило, вызывает образование язв в ЖКТ, очаги повреждений можно обнаружить и в сердечной мышце — и у стресси- рованных животных, и у стрессированных людей. Сильное эмоциональное потрясение на фоне, казалось бы, полного здоровья зачастую вызывает развитие тяжелого инфаркта. Инфаркт можно вызвать искусственно, вводя экспериментальным животным чрезмерно высокие дозы адреналина. Что же является основой всех этих повреждений вне зависимости от места их возникновения? Весьма грубая «картина» событий, приводящих к подобному итогу, приведена на рис. 14.7.

Начальным этапом является тканевая ишемия, одной из причин которой может быть сосудистый спазм, вызванный активацией симпатической нервной системы и высоким уровнем катехоламинов в крови. Недостаток кислорода инициирует образование активных кислородных метаболитов (АКМ), отличающихся огромной

Рис. 14.6. Схема формирования адаптации (по Ф.З. Меерсону, 1986)

Рис. 14.7. Механизм развития морфофункциональных изменений в организме при стрессе

реакционной способностью. Несмотря на достаточно короткий период их существования, АКМ успевают прореагировать с липидами биомембран, образуя так называемые продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Эти продукты, обладая детергентными свойствами, способны заметно нарушать свойства биомембран: меняется их текучесть, нарушается проницаемость для ионов натрия и кальция. Увеличение натриевой проницаемости приводит к деполяризации мембраны, что еще в большей степени усиливает проницаемость мембраны для кальция. Появление кальция в клетке активирует целый ряд ферментов, в том числе и фосфолипазы. Фосфолипазы еще больше усиливают деградацию мембранных фосфолипидов, что может завершиться дезорганизацией клетки и ее гибелью. Под влиянием фосфолипаз могут разрушаться лизо- сомы, содержащие весьма активные протеазы, появление которых в цитоплазме ускоряет процесс гибели клеток. Именно в результате развертывания подобного негативного «сценария» и появляются язвы на слизистой желудка и ДПК и очаги некроза (инфаркты) в сердце.

Увеличение образования активированных кислородных метаболитов — один из наиболее важных патогенетических моментов, составляющих основу появления негативных последствий стресса. Супероксидный анион — наименее активный продукт из семейства АКМ. Тем не менее в процессе взаимопревращений из него возникают и более активные формы кислорода: синглетный кислород, пергидроксильный радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода. Образование супероксид-аниона стимулируется в клетках, испытывающих гипоксию. В митохондриях он возникает при участии НАД • Н дегидрогеназы и убихинона.

У человека стресс наиболее часто возникает на фоне эмоциональных переживаний и практически всегда, когда они сочетаются со страданиями физическими. Все патологии условно можно разделить на три группы: нарушения психического здоровья, которые затем реализуются в психосоматические нарушения; заболевания, сопровождающиеся различными морфофункциональными повреждениями (формирование язв, инфаркты); патологии, связанные с подавлением иммунной системы, — это рост опухолей и развитие инфекций (рис. 14.8).

Рис. 14.8. Негативные последствия эмоционального стресса

Подводя итог, необходимо отметить, что негативные последствия стресса — это довольно обширный список патологий, возникающих как в ближайшем постстрессовом периоде, так и в отдаленном будущем.

Несмотря на высокую степень патогенности стрессовых ситуаций, они не всегда сопровождаются развитием заболеваний, особенно тех, которые протекают с повреждением тканей. Для большинства стрессовых ситуаций средней напряженности правилом на выходе скорее является благополучный исход, а не болезнь. Такой исход обеспечивается существованием в организме механизмов, в значительной степени ограничивающих возможное повреждающее воздействие стресса. Эти механизмы составляют так называемые стресс-лимити- рующие системы организма.

Стресс-лимитирующие системы организма. К этим системам относится прежде всего группа веществ, в значительной степени ограничивающая негативное воздействие АКМ на организм. Механизм их защитного действия самый разнообразный. Самый простой способ — брать на себя свободные электроны, как это делают токоферол- хинон и витамин Ку Другой способ — выводить уже образовавшиеся супероксид-анионы. Таким свойством обладает метионин. Стероиды, токоферол и тироксин могут связывать продукты ПОЛ.

Стадия резистентности, развивающаяся вслед за стадией тревоги, сопровождается не только повышением устойчивости к действию любых стрессоров, но и уменьшением интенсивности проявлений самой стресс-реакции. Так, при повторяющихся стрессорных воздействиях можно обнаружить снижение реагирования сердечно-сосудистой системы на действие раздражителя: снижается частота сердечных сокращений, уменьшается величина подъема АД. Эта более умеренная реакция на стимулы прежней величины протекает на фоне уменьшения и гормонального ответа: в кровь выбрасывается меньшее количество катехоламинов и глюкокортикоидов. Подобное снижение уровня гормонов в крови можно было бы объяснить истощением их запасов. Однако в ответ на введение экзогенного АКТГ количество выбрасываемых в кровоток глюкокортикоидных гормонов остается на прежнем уровне. Повышенным остается и запас катехоламинов в надпочечниках. Следовательно, снижение ответа на стрессор реализуется на уровне центральных тормозных механизмов.

Другим эффектом, снижающим интенсивность реагирования во время стресса, а стало быть, и уменьшающим степень стрессовых повреждений, является явление десенситизации, что в буквальном переводе означает «потеря чувствительности» и представляет собой снижение чувствительности на адреналин. Основу уменьшения ответа на гормон составляет уменьшение количества рецепторов к гормону. В опытах на белых крысах, цель которых и состояла в определении количества Р-рецепторов в мозге в процессе повторных элек- троболевых воздействий, было установлено, что в гипоталамической области количество рецепторов снизилось на 50%, а в коре мозга — на 25%.

Как уже было отмечено, снижение интенсивности реагирования на стрессоры, по всей видимости, опосредуется через тормозные ме- диаторные системы мозга, в число которых входит прежде всего ГАМК-эргическая система. Для того чтобы выяснить, действительно ли это так, необходимо было установить, меняется ли активность этой системы у животных, переживающих стресс. Наиболее часто в экспериментах подобного рода применяется так называемый эмоционально-болевой стресс (ЭБС), когда на фоне безвыходной ситуации и полного отсутствия у животных информации о путях избегания неприятной ситуации, им еще наносится удар электрическим током. Как оказалось, в этих условиях у экспериментальных крыс возрастала активность глутамат-декарбоксилазы — основного фермента, участвующего в процессе синтеза ГАМК. На фоне увеличения синтеза интенсифицируется и деградация медиатора с помощью фермента ГАМК-трансаминазы, активность которой возрастала в 2,5 раза. Но наиболее важными экспериментами, показавшими роль ГАМК в реализации защиты организма от повреждающего воздействия стресса, явились опыты с введением экзогенного активного метаболита этой системы — гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК), которая, что очень важно, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В результате удалось установить, что в отличие от контрольных животных, у которых в 100% после ЭБС развивались язвенные поражения желудка, у 28% крыс, которым за полчаса до ЭБС вводился ГОМК, язвы не возникали, а у остальных величина язвы была в 3 раза меньше, чем у контрольных животных.

Примерно такая же логика использовалась и при подготовке экспериментов, в которых проверялось, насколько могут быть задействованы эндорфины и энкефалины в ослаблении повреждающего воздействия стресса на организм. Их участие становилось особо вероятным в связи с открытием анальгезирующего эффекта этих пептидов. Отмечено увеличение уровня энкефалинов (активных производных эндорфинов) в полосатом теле и других отделах мозга. Следует также отметить, что различные анальгетики, в том числе и препараты морфина, давно применяются в медицинской практике с целью предупреждения тяжелых последствий болевого шока при травмах и инфаркте миокарда.

Великолепным антистрессовым действием обладает сон. Это физиологическое состояние самым естественным образом снимает напряжение и обладает выраженным лечебным эффектом. Стресс- лимитирующим действием обладают и некоторые эндогенные гуморальные продукты, вызывающие сон, например пептид, индуцирующий дельта-сон.

Наконец, установлено, что вещества из группы простагландинов могут в значительной степени ослаблять эффекты катехоламинов, модулируя их влияние за счет того, что они могут ингибировать образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, как известно, является вторичным посредником, количество которого в клетке резко возрастает после образования гормон-рецепторного комплекса.

Приведем перечень антистрессовых систем:

• • ГАМК-эргическая система (ГАМК —» ГОМК —» торможение активности гипоталамуса);
• • эндогенные опиаты (из бета-липопротеинов);
• • простагландины (ПГЕ снижают чувствительность тканей к катехоламинам);
• • антиоксидантная система (супероксиддисмутаза вит. Е, цистеин, цистин);
• • парасимпатическаясистема:

умеренная физическая нагрузка; мышечная и психическая релаксация; медитации;

диафрагмальное дыхание (дыхательная гимнастика); рациональное и регулярное питание (овощи, фрукты);

• фармакотерапия (седативные препараты).