Стивенса джонсона и синдром лайелла

Синдром
Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла

Синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла характеризуются
обширным поражением кожи и слизистых. Они проявляются эритемой и болезненностью
с последующей отслойкой поверхностных слоев кожи и слизистых. Из-за поражения
многих внутренних органов возможен смертельный исход. Оба синдрома относятся к
самым тяжелым формам лекарственной токсидермии, но могут быть обусловлены и
другими причинами.

Синонимы: синдром Лайелла — токсический эпидермальный
некролиз, токсический острый эпидермолиз; синдром Стивенса—Джонсона —
дерматостоматит Бадера, злокачественная экссудативная эритема.

Эпидемиология и этиология

Возраст

Любой; чаще болеют люди старше 40 лет.

Пол

Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Частота

Синдром Стивенса—Джонсона: 1,2—6 случаев на 1 000 000 в год.
Синдром Лайелла: 0,4—1,2 случая на 1 000 000 в год.

Факторы риска

Системная красная волчанка, наличие ал-леля HLA-B12, ВИЧ-инфекция.

Этиология

• Синдром
Стивенса—Джонсона: 50% случаев обусловлены лекарственными средствами, нередко
причину выявить не удается.

• Синдром Лайелла:
установлено, что 80% случаев обусловлены лекарственными средствами, а у 5%
больных синдром развивается в отсутствие медикаментозного лечения. Другие
причины: химические соединения, микоплазменная пневмония, вирусные инфекции,
вакцинация.

Препараты, вызывающие синдромы Стивенса— Джонсона и Лайелла

• Чаще всего: сульфаниламиды
(сульфадок-син, сульфадиазин, сульфасалазин, три-метоприм/сульфаметоксазол);
аллопури-нол, гидантоины (фенитоин), карбамазе-пин, фенилбутазон, пироксикам,
хлорме-занон, тиоацетазон, аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин).

• Другие: цефалоспорины,
фторхинолоны, ванкомицин, рифампицин, этамбутол, фенбуфен, теноксикам,
тиапрофеновая кислота, диклофенак, сулиндак, ибупро-фен, кетопрофен, напроксен,
тиабенда-зол.

Определения

Четких определений синдромов Стивенса— Джонсона и Лайелла до
сих пор нет. Большинство считают синдром Стивенса—Джонсона тяжелой формой
полиморфной экссу-дативной эритемы, а синдром Лайелла — наиболее тяжелым
вариантом синдрома Стивенса—Джонсона. Оба синдрома могут начинаться с
эритемы-радужки (то есть с появления мишеневидных элементов сыпи), однако у половины
больных с синдромом Лайелла сразу развивается распространенная эритема, которая
быстро переходит в некроз и отслойку эпидермиса.

Синдром Стивенса—Джонсона. Отслойка эпидермиса на 10%
поверхности тела и менее. Сочетание признаков обоих синдромов. Отслойка
эпидермиса на 10—30% поверхности тела. Синдром Лайелла. Отслойка эпидермиса на
30% поверхности тела и более.

Анамнез

Время от назначения препарата до появления высыпаний

От 1 до 3 нед (при повторном назначении препарата — меньше,
чем при первом).

Продромальный период Лихорадка, гриппоподобный синдром
(слабость, головная боль, боль в мышцах) за 1—3 сут до высыпаний. Легкая или
умеренная болезненность кожи, жжение или зуд конъюнктив.

Жалобы

• Поражение кожи:
боль, жжение, повышенная чувствительность, парестезии.

• Поражение слизистых:
болезненные эрозии слизистой рта.

Общее состояние

Боль при глотании, отказ от еды, светобоязнь, болезненное
мочеиспускание, тревожность.

$TITLE$

Рисунок 22-8. Синдром Стивенса—Джонсона. Генерализованная
сыпь: сначала ее элементы напоминали мишень, в последующем они слились, стали
ярко-красными, образовались пузыри. У этого больного выявлено тяжелое поражение
слизистых и трахеобронхит

Лекарственные средства

В первую очередь следует заподозрить препарат, назначенный
последним.

Физикальное исследование

Кожа Элементы сыпи

• Продромальный
период. Пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь, полиморфная экссудативная
эритема, распространенная эритема.

• Ранние стадии. Участки
некротизирован-ного эпидермиса сначала выглядят как пятна с «гофрированной»
поверхностью, впоследствии они увеличиваются и сливаются (рис. 22-8 и 22-9).

• Поздние стадии. Образование
вялых пузырей и отслойка эпидермиса большими пластами (рис. 22-8 и 22-9). Симптом
Никольского: легкое надавливание пальцем на кожу сбоку от пузыря приводит к
увеличению его площади. При травмах нек-ротизированный эпидермис отслаивается
полностью, обнажая красную мокнущую поверхность дермы.

• Выздоровление. Восстановление
эпидермиса начинается через несколько суток и заканчивается через 3 нед.
Участки, подверженные давлению и прилежащие к естественным отверстиям тела, заживают
дольше. Некротизированный, но не отслоившийся сразу эпидермис слущивает-ся
целыми пластами, особенно на ладонях и подошвах. Возможен онихолиз.

Цвет. Сначала — розовый, ярко-красный (рис. 22-9), позже —
темно-красный, багровый (рис. 22-8). Лишенная эпидермиса поверхность красная и
блестящая (рис .22-10). Пальпация. Болезненность, даже на ранних стадиях.

Локализация. Эритема сначала возникает на лице и
конечностях; через несколько часов или суток становится сливной. Отслойка
эпидермиса может быть генерализованной, с обнажением больших участков дермы,
как при ожоге II степени. Особенно страдают участки кожи, подверженные
давлению. Волосистая часть головы, ладони и подошвы либо не поражены, либо страдают
в меньшей степени. Синдром Стивенса—Джонсона: преимущественное поражение
туловища и лица. Синдром Лайелла: генерализованное поражение (рис. 22-10).

Слизистые

У 90% больных — эритема и болезненные эрозии губ, слизистой
щек, конъюнктив, кожи и слизистых половых органов и пе-рианальной области.

Глаза. У 85% больных — гиперемия конъюнктив, пленчатый
конъюнктивит, образование спаек между веками и конъюнктивой, кератит, эрозии
роговицы.

Осложнения

Кожа. Рубцы, дисхромия, приобретенные не-воклеточные невусы,
нарушение роста ногтей.

Глаза. Из-за недостатка муцина в слезной жидкости состояние
напоминает синдром Шегрена. Заворот века, трихиаз, ороговение эпителия,
разрастание сосудов конъюнктив и роговицы, симблефарон (сращение конъюнктивы
века с конъюнктивой глазного яблока), точечный кератит, рубцы роговицы,
светобоязнь, резь в глазах, ухудшение зрения, слепота. Осложнения встречаются
часто. Половые органы. Фимоз, синехии влагалища.

Другие органы

Лихорадка (при синдроме Лайелла — всегда высокая,
температура выше 38°С). Тревожность. Выраженный болевой синдром. Острая
почечная недостаточность (острый ка-нальцевый некроз), изъязвление слизистой
трахеи, бронхов, ЖКТ.

Дифференциальный диагноз

Ранние стадии

Пятнисто-папулезная или пустулезная лекарственная сыпь,
полиморфная экссудативная эритема, скарлатина, фототоксическая реакция,
токсический шок, реакция «трансплантат против хозяина». Поздние стадии

Полиморфная экссудативная эритема (характерны мишеневидные
элементы сыпи — эритема-радужка, в основном на конечностях), реакция
«трансплантат против хозяина» (иногда напоминает синдром Лайелла, но слизистые
поражены в меньшей степени), термический ожог, фототоксическая реакция, синдром
ошпаренной кожи (обычно болеют дети младшего возраста, редко — взрослые),
эксфолиативная эритродермия, фиксированная токсидермия.

Дополнительные исследования

Общий анализ крови

Анемия, лимфопения, изредка эозинофи-лия. Нейтропения —
плохой прогностический признак.

$TITLE$

Рисунок 22-9. Синдром Лайелла. Генерализованная сыпь:
отдельные элементы, напоминающие мишень, постепенно сливаются, появляются
везикулы. Над ключицами видны пузыри. Остальные симптомы: эрозии слизистых рта,
носа и влагалища, конъюнктивит, отслойка ногтей и выпадение волос

Патоморфология кожи

Ранние стадии. Вакуолизация и некроз кера-тиноцитов
базального слоя, некроз отдельных клеток в толще эпидермиса. Поздние стадии.
Некроз всех слоев эпидермиса. Образование щели над базальной мембраной и
отслойка эпидермиса. Воспалительная инфильтрация дермы незначительна или
отсутствует. Иммунофлюоресцент-ное окрашивание применяют для исключения других
заболеваний, сопровождающихся образованием пузырей.

Диагноз

Клиническая картина, подтвержденная результатами биопсии
кожи.

Патогенез

Неизвестен. По-видимому, важную роль играют иммунные
механизмы, в частности ци-тотоксическое действие лимфоцитов на клетки
эпидермиса. Наблюдается инфильтрация эпидермиса активированными лимфоцитами (в
основном Т-супрессорами — CD8)
и макрофагами. Активированные лимфоциты и кератиноциты выделяют цитоки-ны,
которые вызывают гибель клеток, лихорадку и недомогание.

Течение и прогноз

Как правило, заболевание прогрессирует в течение 1—3 сут.
Далее течение во многом сходно с течением ожоговой болезни. Прогноз зависит от
распространенности некроза. Чем больше площадь поражения (отслойки эпидермиса),
тем выше потери жидкости через кожу и тем сильнее электролитные нарушения.
Часто развиваются прере-нальная почечная недостаточность, бактериальные
инфекции и сепсис. Другие осложнения: кахексия (из-за усиленного катаболизма) и
диффузная интерстициальная пневмония. Летальность при синдроме Лай-елла
достигает 30% (в основном умирают пожилые), при синдроме Стивенса—Джонсона —
менее 5%. Причины смерти: сепсис, желудочно-кишечное кровотечение,
водно-электролитные нарушения.

У перенесших синдром Стивенса—Джонсона или синдром Лайелла
повторное назначение того же препарата нередко вызывает рецидив. Реакция
развивается быстрее (через несколько часов или суток) и по тяжести значительно
превышает первую.

Лечение и профилактика

Лечение

• Крайне важно быстро
выявить и отменить препарат, вызвавший токсидермию.

• Лечение проводят в
ожоговом отделении или в отделении реанимации.

• Инфузионная
терапия: потери воды и электролитов возмещают так же, как при термических
ожогах III степени.

• Эффективность
кортикостероидов (в/в или внутрь) пока не изучена. Скорее всего, они не влияют
на прогноз. По мнению некоторых специалистов, назначение больших доз кортикостероидов
на ранних стадиях болезни значительно улучшает состояние.

• Сообщалось об
эффективности в/в ин-фузии пентоксифиллина на ранних стадиях заболевания
(механизм действия препарата в данном случае абсолютно неясен).

• На конъюнктивы
накладывают эритромициновую мазь.

• При поражении
ротоглотки регулярно отсасывают содержимое трахеи для профилактики аспирационной
пневмонии.

• Полностью
некротизированную кожу удаляют.

• Выявляют и лечат
инфекционные осложнения, в том числе сепсис (первые симптомы — лихорадка,
артериальная гипотония, нарушения сознания).

Профилактика

Больному нужно рассказать, что у него повышенная
чувствительность к определенному препарату и, возможно, к другим препаратам той
же группы. Повторно назначать такое лекарственное средство ни в коем случае
нельзя. Рекомендуют носить опознавательный браслет.

$TITLE$

Рисунок 22-10. Синдром Лайелла. Генерализованная
пятнистая сыпь сопровождается образованием пузырей, некрозом и отслойкой
эпидермиса. При малейшем надавливании эпидермис слущивается пластами (симптом
Никольского). Оголенная дерма быстро изъязвляется. Причиной заболевания
послужил триметоприм/сульфаметоксазол

Источник

Определение

Синдромы Стивенса–Джонсона и Лайелла – остро развивающиеся и опасные для жизни состояния, характеризующиеся обширным некрозом эпидермиса и эпителия слизистых оболочек с их последующей отслойкой. В США предлагают объединить эти состояния под общим названием эпидермальный некролиз (ЭН), при этом сам ЭН классифицируют на три группы в зависимости от площади отслойки эпидермиса: 1) синдром Стивенса–Джонсона, при котором отслойка эпидермиса составляет менее 10% площади поверхности тела; 2) переходный вариант между синдромом Стивенса-Джонсона и синдромом Лайелла – отслойка эпидермиса 10-30% площади поверхности тела и 3) синдром Лайелла (ТЭН) – более 30%.

Синонимы

синдром Лайелла – токсический эпидермальный некролиз (ТЭН); синдром Стивенса–Джонсона – дерматостоматит Бадера, злокачественная экссудативная эритема.

Эпидемиология

Возраст: любой, но чаще болеют люди старше 40 лет. Пол: не имеет значения, но есть указания, что женщины болеют несколько чаще мужчин. Частота встречаемости: синдром Стивенса–Джонсона: 1,2–6 случаев на 1 миллион человек в год. Синдром Лайелла 0,4–1,2 случая на 1 миллион человек в год.

Анамнез

От поступления в организм причинного агента (лекарственного препарата, продукта питания или другого вещества) до появления первых симптомов синдрома проходит различное время (от нескольких часов до нескольких недель). Заболевание начинается остро с продромальных явлений в виде лихорадки, гриппоподобного синдрома (слабости, головной боли, болей в мышцах и суставах) за 1–3 суток до появления высыпаний на коже и слизистых. Возможны также болезненность и жжение неизменённой на вид кожи, гиперемия, жжение и зуд конъюнктив, боли в горле. Впоследствии на коже появляется пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь или высыпания по типу полиморфной экссудативной эритемы, иногда – распространенная (сливная) эритема. На ранних стадиях участки некротизированного эпидермиса выглядят как воспалительные пятна с «гофрированной» поверхностью, впоследствии они увеличиваются в размерах и сливаются в сплошные очаги (при ТЭН). Развивается болезненная эритродермия (разлитое покраснение кожи), на фоне которой возникают дряблые пузыри и участки отслойки эпидермиса (в местах трения или давления кожи) с образованием легко кровоточащих обширных эрозий. Пораженная кожа приобретает вид ошпаренной кипятком (напоминает распространённый ожог II степени). Почти всегда в воспалительный процесс вовлекаются слизистые оболочки конъюнктив, реже – полости рта и половых органов, иногда носоглотки, пищевода, верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и уретры. Состояние больного становится тяжелым и требует проведения всего комплекса мероприятий интенсивной терапии.

Течение

заболевание прогрессирует в течение нескольких суток и во многом напоминает ожоговую болезнь. Прогноз зависит от распространенности некроза эпидермиса и степени выраженности метаболических нарушений во внутренних органах, а также от возможности присоединения вторичной бактериальной инфекции. У перенесших синдром Стивенса–Джонсона или синдром Лайелла повторное назначение того же препарата нередко вызывает рецидив. Реакция развивается быстрее (через несколько часов или суток) и по тяжести значительно превышает первую. Смертность при ЭН составляет около 30%, колеблясь от 5 до 12% при синдроме Стивенса-Джонсона и достигая 30% при ТЭН. Причины смерти: почечная недостаточность, бактериальные инфекции (сепсис), кахексия (из-за усиленного катаболизма), интерстициальная пневмония, желудочно-кишечные кровотечения. Предрасполагающие факторы: системная красная волчанка, наличие HLA-B12, ВИЧ-инфекция.

Этиология

— синдром Лайелла в 80% случаев, а синдром Стивенса–Джонсона в 50% случаев обусловлен лекарственными средствами. Наиболее часто синдром(ы) вызывают следующие медикаменты: противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, ламотриджин), тетрациклины (доксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, экстенциллин, амоксициллин, оксациллин), цефалоспорины (цефалексина, цефазолина, цефтриаксона), сульфаниламидные препараты (сульфадиметоксина, бисептола), антибактериальные препараты других групп (рифампицин, ванкомицин, офлоксацин, ципрофлоксацин, метронидазол, фурадонин), аллопуринол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (анальгин, аспирин, диклофенак, индометацин), других лекарственные препараты; — приём консервированной пищи (включая сосиски и рыбу); — работа с токсичными веществами (нитрокраски, растворители и др.); — контакт с бытовыми химическими веществами (средствами для мытья посуды, мылами, стиральными порошками); — герпес-вирусная инфекция, включая вирусы простого герпеса (1 и 2 типов), вирус опоясывающего лишая, цитомегаловирус и вирус Эбштейн-Бар; — кишечная инфекция, вызванная Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter; — Mycoplasma pneumoniae; — вакцинация;

Предрасполагающие факторы

Отсутствуют.

Жалобы

На распространённые болезненные высыпания, сопровождающиеся жжением и зудом, иногда парестезиями. Характерна также болезненность нормальной на вид кожи, пациенты отмечают повышенную ранимость кожи к действию механических факторов. На коже и слизистых оболочках (конъюнктив, полости рта и реже – половых органов) возникает покраснение, а затем –эрозии и мокнутие вследствие отслойки эпидермиса (эпителия слизистой). Все больные отмечают ухудшение общего состояния (повышение температуры, озноб, общую слабость и недомогание), вялость, сонливость, похудание, головную боль, одышку, иногда тошноту и рвоту. Нередко беспокоит боль при глотании, гиперсаливация, светобоязнь, потеря (снижение остроты) зрения, болезненное мочеиспускание, насморк с гнойно-кровянистым отделяемым, носовые кровотечения. Могут выпадать ногти и волосы.

Дерматологический статус

патологический процесс носит распространенный или универсальный характер, захватывая кожу и слизистые оболочки, и располагается, как правило, симметрично, элементы кожной сыпи имеют тенденцию к слиянию с образованием сплошного очага, занимающего несколько анатомических областей.

Элементы сыпи на коже

— болезненные эритемы красного, розового, бурого или багрово-красного цвета, которые могут быть как равномерными, так и неравномерными (в центре — синюшными с розовым (красным) ободком по периферии), имеющие тенденцию к слиянию с такими же пятнами с развитием эритродермии. Форма пятен округлая или неправильная, границы ровные или нерезкие, при витропрессии (надавливании стеклом) пятна, как правило, исчезают полностью. На поверхности пятен нередко образуются вялые пузыри, быстро вскрывающиеся с образованием эрозий. Симптом Никольского (характеризуется отслойкой эпидермиса с образованием эрозии при трении пальцем кожи (эритем) вблизи пузырей) – положительный. В этом случае эпидермис сморщивается (симптом «смоченного белья») и сползает (симптом «сползания эпидермиса»), обнажая болезненную кровоточащую эрозивную поверхность. — вялые пузыри с серозным или серозно-геморрагическим содержимым, часто более 1 см в диаметре, расположенные на фоне воспалённой кожи, легко вскрывающиеся с образованием эрозий, нередко обширных, мокнущих (отделяющих серозный экссудат), легко кровоточащих или покрытых корками. Периферический симптом Никольского (характеризуется отслойкой эпидермиса с образованием эрозии при трении пальцем кожи вблизи пузырей) – положительный. Краевой симптом Никольского (определяется при потягивании за обрывки покрышки пузыря в виде отслойки эпидермиса) – положительный. Симптом Асбо-Хансена (увеличение пузыря по площади при надавливании на него пальцем) – положительный. Симптом груши (свисание пузыря, по форме напоминающее грушу, под тяжестью его содержимого при вертикальном положении тела) – положительный. Симптом периферического роста эрозий – положительный. — корки медово-желтого или бурого цвета, при удалении которых обнажаются эрозии; — болезненные эрозии (на месте вскрывшихся пузырей и/или на месте отслоившегося эпидермиса) размерами более 1 см в диаметре, имеющие тенденцию к периферическому росту (положительный симптом периферического роста эрозий), расположенные на фоне воспалённой или неизменённой кожи, обильно отделяющие серозный экссудат, склонные к кровоточивости при их малейшей травматизации. Эрозии разрешаются бесследно или с рубцеванием; — крупнопластинчатое (эксфолиативное) шелушение на поверхности воспалительных пятен (эритродермии) при разрешении патологического процесса. Чешуйки крупные (до 1 см в диаметре) серого цвета или цвета нормальной кожи.

Элементы сыпи на слизистых

— воспалительные эритемы ярко-красного цвета, имеющие равномерную окраску и исчезающие при витропрессии, имеющие тенденцию к периферическому росту и слиянию, образованию пузырей и эрозий на своей поверхности; — пузыри на поверхности воспалённой слизистой с напряжённой или дряблой покрышкой, размерами более 0,5 см, с серозным или серозно-геморрагическим содержимым. Пузыри настолько быстро вскрываются с образованием эрозий, что их почти не удается увидеть. — болезненные эрозии размерами более 0,5 см, располагающиеся на фоне воспалённой слизистой, отделяющие обильный серозный экссудат. Разрешение эрозий происходит или бесследно или с образованием рубцовых изменений слизистой. — образование плёнчатых налётов палевого цвета на поверхности эрозий; — нормо- (а-)трофические рубцы перламутрово-белого цвета или цвета нормальной слизистой на месте эрозий, очень часто — образование спаек (синехий) между веками и конъюнктивой; — редко корки бурого цвета (как правило, на губах) на поверхности эрозий.

Придатки кожи

ногти или не изменены, или все выпадают (тотальный онихолиз), возможно дуффузное поредение волос на голове или тотальная алопеция (полное выпадение волос на волосистой части головы и на лице (бровей, ресниц, бороды)).

Локализация

сначала вовлекаются лицо и конечности, затем сыпь становится генерализованной, особенно часто страдают участки кожи, подверженные трению и давлению. При синдроме Стивенса-Джонсона преимущественно поражаются слизистые оболочки: полости рта, конъюнктива глаз, реже – верхних дыхательных путей, а также кожа лица и туловища. При синдроме Лайелла отмечается генерализованное поражение кожи и слизистых оболочек.

Дифференциальный диагноз

Токсикодермии (пятнистая, папулезная или буллёзная), полиморфная экссудативная эритема, скарлатина, краснуха, инфекционный мононуклеоз, корь, фототоксическая реакция, стафилококковый синдром обваренной кожи (SSSS), реакция «трансплантат против хозяина», эксфолиативная эритродермия, распространенный ожог II степени.

Сопутствующие заболевания

ВИЧ-инфекция, микоплазменная пневмония, герпес-вирусная инфекция (включая инфекционный мононуклеоз), реакция трансплантат-против хозяина, состояние после трансплантации органов и тканей, сепсис, менингит (энцефалит), гепатит, диффузные болезни соединительной ткани (красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия), кишечная инфекция, вызванная Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter.

Диагноз

Основан на клинической картине заболевания (при этом особое внимание уделяют положительному периферическому симптому Никольского) и анамнестических данных.

Патогенез

Полностью не изучен, однако известно, что в развитии как синдрома Стивенса-Джонсона, так синдрома Лайелла участвуют генетические факторы и иммунологические механизмы. Предполагается, что этиологический фактор или непосредственно оказывает цитотоксическое действие на кератиноциты, или изменяет их антигенные свойства, связываясь с их мембраной по типу гаптена. Ранняя стадия обоих синдромов характеризуется массивным апоптозом кератиноцитов, развивающимся под воздействием CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксических) при посредничестве перфорина и гранзима В. Установлено, что эта моноклональная экспансия CD8+ Т-лимфоцитов имеет отношение к специфической лекарственной цитотоксичности против кератиноцитов, связанной с главным комплексом гистосовместимости. В очагах поражения выявлены такие важные цитокины, как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин 6 и Fas-лиганд. На поздних стадиях ЭН в зоне воспаления преобладают моноциты.

Источник