Статины и острый коронарный синдром
Задионченко В.С. в своей лекции рассказал о особенностях лечения коронарного синдрома статинами.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Профессор Владимир Семенович Задионченко сделает сообщение о применении статинов при остром коронарном синдроме.
Владимир Семенович Задионченко, доктор медицинских наук, профессор:
— Можно сказать о том, что мы сейчас переходим к достаточно острой ургентной ситуации. Заболевания сердца и сосудов – это огромные экономические убытки. Более 400 миллиардов долларов убытков в год. Каждые 40 секунд – один инсульт. Каждые 26 секунд – инфаркт миокарда.
Сердечно-сосудистая система по годам (происходит увеличение смертности по основным причинам) занимает одно из самых главных и первых мест. По мере нарастания этой смертности мы должны иметь какие-то другие методы лечения этого заболевания.
Четыре фактора риска, которые обеспечивают 87% общей смертности в России:
- — повышенный уровень холестерина крови;
- — повышенное артериальное давление (АД);
- — табакокурение;
- — злоупотребление алкоголем.
Стенозирование коронарной артерии имеет очень существенное значение для развития острого коронарного синдрома. Оптимальные значения липидных параметров (мы будем говорить и о статинах) указаны для того, чтобы мы ориентировались. У больных без ишемической болезни сердца (ИБС) общий холестерин менее 5 мг/дл. У больных с наличием ИБС эти параметры значительно жестче – менее 5 мг/дл.
Все это говорит о том, что липидные параметры и соотношение холестеринов липопротеидов низкой и высокой плотности имеет очень существенные значения в генезе развития атеросклероза и, особенно, коронарного атеросклероза.
Коррекция липидного спектра, прежде всего, снижает сердечно-сосудистый риск. Снижение сосудистого риска – это снижение риска от летальных исходов. Если снижается на 1% холестерин липопротеидов низкой плотности, то снижение риска тоже происходит на 1%. Общий холестерин понижается на 1% – снижение риска и летальных исходов от ИБС на 2%. Если холестерин липопротеидов высокой плотности снижается, то снижение риска повышается на 3%.
Очень четкая зависимость уровней липидного спектра, рисков и летальных исходов у больных с ИБС.
03:32
Причины развития острого коронарного синдрома (ОКС):
- — это факторы, способствующие дисфункции эндотелия (атеросклерозы, гиперхолестеринемия);
- — состояние эндотелия;
- — состояние гемостаза;
- — концентрация плазменных медиаторов воспаления и воспалительный потенциал лейкоцитов;
- — важное значение, особенно в последние годы, придается развитию оксидативного стресса.
Нестабильная атеросклеротическая бляшка, которая расположена ассиметрично, занимает небольшую часть диаметра сосудов. Она имеет ядро с большим количеством липидов и макрофагов и тонкую покрышку. Повреждение этой покрышки с развитием тромбоза на атеросклеротической бляшке и говорит о развитии ОКС.
Какие направления в лечении ОКС:
- — антиишемические препараты;
- — гиполипидемические препараты в виде статинов;
- — антитромбоцитарные препараты;
- — антитромбиновые препараты;
- — фибринолитическая терапия;
- — коронарная реваскуляризация.
Какие ингибиторы АПФ сейчас зарегистрированы в России. «Аторвастатин» («Atorvastatin»), «Ловастатин» («Lovastatin»), «Розувастатин» («Rosuvastatin»), «Правастатин» («Pravastatin»), «Симвастатин» («Simvastatin»). Это те основные ингибиторы-редуктазы, которые здесь представлены. С начальной суточной дозы от 10-ти до 20-ти мг и максимальной суточной дозы до 80-ти мг в сутки.
К чему приводят статины при ОКС. Нарушается функция эндотелия, а статины приводят к улучшению функции эндотелия. Они обладают сосудорасширяющим и антиишемическим эффектом. Положительно влияют на коагуляцию и фибринолиз. Обладают противоспалительным и иммуносупрессивным действием. Происходит регресс гипертрофии левого желудочка. Обладает антиаритмическими свойствами.
05:55
На эндотелиальную дисфункцию (этому придается сейчас очень большое внимание) происходит увеличение биодоступности натрия. Восстановление барьерной функции эндотелия (с уменьшением проникновения через эндотелий окисленных липопротеидов низкой плотности, то есть наиболее атерогенных липопротеидов). Снижается синтез и активность эндотелина-1.
Одновременно с этим под влиянием статинов происходит снижение синтеза ангиотензина-2. Это происходит за счет подавления активности изопреновых белков, активирующих синтез АТ-II.
Статины обладают также кардиопротективным действием. Восстановление функций эндотелия коронарных артерий. Уменьшение гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов. Я уже говорил об антиаритмическом действии с уменьшением частоты повторной фибрилляции желудочков, желудочковых тахикардий и пароксизмов мерцательной аритмии.
Улучшение сократительной способности миокарда, что в условиях ишемии миокарда имеет существенное значение. Особенно важно подчеркнуть наличие у статинов антиишемического действия, которое улучшает перфузию миокарда и снижает содержание внутриклеточного кальция.
При упоминании о противовоспалительных свойствах статинов нельзя обойти проблему их применения у больных ИБС. Прежде всего, здесь надо говорить о том, что за счет статинов происходит уменьшение продукции противовоспалительных цитокинов. Они обладают антиоксидантным эффектом со снижением уровня супероксидазы и малонового диальдегида, которые являются основными показателями именно оксидативного стресса, формирующегося у больных с ОКС.
08:02
В результате, в многоцентровых клинических исследованиях внедрение в клиническую практику статинов существенно повлияло и на профилактику и лечение коронарного атеросклероза. При мета-анализе было продемонстрировано достоверное снижение риска коронарной смерти – от 20% до 42%. Частоты развития инфаркта миокарда на 25 – 37%. Частоты развития инсульта – на 28 – 31%.
Можно сравнивать каждый из статинов. Дозы и различные статины: «Симвастатин», «Аторвастатин», «Розувастатин». На тех же самых дозах степень снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у «Розувастатина» значительно более высока.
Здесь происходит и значительно большее повышение липопротеидов высокой плотности, которые повышаются у больных с ОКС под влиянием статинов.
«Розувастатин» значительно снижает сердечно-сосудистый риск. Проведенный мета-анализ изучения больных ОКС доказывает снижение общей смертности на 20%, сердечно-сосудистых событий на 44%. Комбинированные конечные точки уменьшаются почти на 50%. Более чем на 50% снижается риск развития инфаркта миокарда. Около 50% риск развития инсульта.
Частота развития сердечно-сосудистых событий (смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и реваскуляризация). Значительно уменьшается количество пациентов с первичными конечными точками. Более высокая частота развития конечных точек при отсутствии применения статинов.
Всегда задается вопрос: как сравнить дженерик и оригинальный препарат. Когда мы начинаем лечить любого больного, при любом заболевании оригинальным препаратом или генерическим его составляющим, надо говорить о биоэквивалентности оригинальному препарату.
Было проведено исследование, когда сравнили «Мертенил» («Mertenil») с оригинальным «Розувастатином». «Кривые» полностью совпали. Значит, речь идет о почти идентичной биоэквивалентности.
В нашей клинике проводилось исследование по липидным и нелипидным эффектам «Розувастатина» у больных с ОКС. Была группа с ОКС, где применялся «Розувастатин» (65 больных) и группа, где не применялись статины. Был стационарный и амбулаторный период, который занимал полгода.
12:05
Речь должна всегда вестись не только о центральной гемодинамике, но о том, где она реализуется. Прежде всего, реализуется она на периферии. При изучении гемодинамических типов в микроциркуляциях было показано, что под влиянием статина происходит значительное нарушение таких тяжелых микроциркуляций, как спазм, стаз, застой. Это ведет к тому, что улучшается не только центральная гемодинамика, но и уходят микроциркуляторные нарушения.
При Холтеровском мониторировании под влиянием этого статина как в трехсуточном стационарном периоде, так и на амбулаторном этапе (180 суток – полгода) уменьшается число эпизодов ишемии и число смещений сегмента ST, говорящего об ишемии миокарда. Уменьшается и количество различных форм нарушений сердца (желудочковых и наджелудочковых экстрасистолий).
Под влиянием статинов происходит изменение и липидного спектра. Мы с этого и начали разговор, что статины влияют на те показатели, которые влияют на смертность от нарушений липидного обмена. В нашем исследовании «Розувастатин» на 30-е сутки снизил общий холестерин на 43%. На 180-е сутки несколько уменьшил, но тоже значительно, почти на 40%.
Липопротеиды низкой плотности уменьшились под влиянием «Розувастатина» более чем на 50%. При полугодовом применении почти до 60%. Триглицериды уменьшились на терапии «Розувастатином» на 26%, как при остром периоде инфаркта миокарда и ОКС, так и через полугодовой период времени.
Мы упоминали о нарушениях функций эндотелия. Одним из показателей является активность фактора Виллебранда на фоне терапии ОКС. Значительное уменьшение под влиянием «Розувастатина», «Мертинила» через 30 суток. Через 180 суток уменьшение активности фактора Виллебранда, что говорит о положительном влиянии на эндотелиальную функцию.
Противовоспалительное действие статина демонстрирует динамику уровня С-реактивного белка, который имеет тенденцию прогрессивно уменьшаться от исходного состояния до полугодового применения статинов.
Всех волнует возможность развития неблагоприятных исходов и побочных явлений. Изменения, неблагоприятные исходы значительно меньше при применении «Розувастатина», чем при контрольном исследовании, то есть у контрольной группы. Это уменьшение и рецидивов (повторных инфарктов миокарда), развития нестабильной стенокардии, повторной госпитализации.
Миопатия от приема «Розувастатина» встретилась в одном случае. Увеличение трансаминаз (особенно надо упоминать только о трехкратном увеличении трансаминаз) встречается в очень небольшом количестве случаев.
16:34
Источник
Специалистам / Практика / Практика (статья)
Статья |
30-06-2014, 13:21
|
Острый коронарный синдромПонятие «острый коронарный синдром» (ОКС) объединяет большой сегмент патологических ситуаций в неотложной кардиологии с единым патогенезом.
Морфологической основой ОКС являются атеросклеротические бляшки с последующим формированием пристеночного или окклюзирующего тромба, приводящего к манифестации заболевания в виде нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST или без таковой.
Диагноз острый коронарный синдром является предварительным и используется для выделения категории больных с высокой вероятностью инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. Лечение больных с ОКС начинают немедленно, до уверенной постановки нозологического диагноза. После идентификации одного из перечисленных выше клинических состояний производится коррекция терапии.
Ведущим патогенетическим механизмом острого коронарного синдрома является образование тромба в месте разрыва атеросклеротической бляшки. На ранних стадиях бляшки имеют малые размеры, весьма эластичны и нередко не выявляются при ангиографии. Пусковым механизмом повреждения нестабильных атеросклеротических бляшек могут служить повышение или резкое изменение артериального давления; повышение частоты и силы сердечных сокращений; спазм, компрессия и растяжение сосудов. Со временем наблюдается явление, называемое «усталость бляшки», которое рано или поздно заканчивается нарушением ее целостности. В результате контакта субэпителиальных структур бляшки с кровью приводит к образованию тромбов с частичной или полной окклюзией сосуда.
Немаловажную роль в прогрессировании атеросклероза и развитии его осложнений играет воспалительный ответ в области атеросклеротической бляшки, о чем свидетельствует повышение в крови больных ИБС концентрации белков острой фазы (прежде всего, С-реактивного белка).
Клинические проявления при этом зависят от локализации процесса (сосуды головного мозга, коронарные артерии сердца или периферические артерии конечностей), от диаметра окклюзированного сосуда, степени и продолжительности окклюзии, своевременности и эффективности лечебных мероприятий.
С помощью интракоронарного ультразвукового исследования установлено, что у больных ОКС наряду с наличием поврежденной бляшки, приведшей к последующему тромбозу, существуют и другие бляшки с разной степенью «усталости» и разной локализации. Поэтому тактика лечения больных с острым коронарным синдром должна быть направлена не только на устранение последствий острого коронарного события, но и на недопущение рецидивов.
Течение и прогноз заболевания в значительной степени зависят от нескольких факторов: объема поражения, наличия отягощающих факторов, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, пожилой возраст, и в значительной степени от быстроты и полноты оказания медицинской помощи. Поэтому при подозрении на ОКС лечение должно начинаться на догоспитальном этапе.
Лечение острого коронарного синдрома включает:
— общие мероприятия (срочная госпитализация в ОРИТ, мониторирование ЭКГ, контроль диуреза и водного баланса, постельный режим с последующим расширением его через 1-3 суток). В первые 1-2 дня пища должна быть жидкой или полужидкой, в дальнейшем легкоперевариваемой, низкокалорийной с ограничением соли и продуктов, содержащих холестерин;
— антиишемическую терапию;
— восстановление коронарного кровотока;
— вторичную профилактику.
Большая часть неблагоприятных событий приходится на первые месяцы после развития острого коронарного синдрома. В лечении больных, перенесших ОКС, помимо средств непосредственного воздействия на коронарное кровообращение, необходимо проведение мероприятий, направленных на ослабление действия модифицируемых факторов риска прогрессирования ИБС. Больные должны прекратить курение. В случаях, когда применение β-адреноблокаторов или антагонистов кальция и ингибиторов АПФ в средне-терапевтических дозах не позволяет скорректировать повышенное АД, следует увеличить дозы применяемых препаратов или назначить дополнительно антигипертензивные лекарственные средства. Больные должны соблюдать гиполипидемическую диету и проявлять разумную двигательную активность, контролируемую врачом.
Прощай, «плохой» холестерин
Лечение и профилактика рецидивов острого коронарного синдрома включает мероприятия, направленные на снижение уровня холестерина. Нам известно, что холестерин выполняет в организме человека важнейшие функции. Он участвует в синтезе желчных кислот и витамина Д, половых гормонов и кортикостероидов. Каждая клетка в организме всех млекопитающих содержит холестерин и нуждается в нем для поддержания пространственной конфигурации. Холестерин в комплексе с фосфолипидами обеспечивает избирательную проницаемость клеточных мембран.
Но известно и другое: в плазме крови человека холестерин находится в виде комплексов с липопротеидами, которые делятся на липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
Причиной развития атеросклероза являются, в основном, модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также атерогенная независимая фракция ЛП(α). Именно эту группу веществ в обиходе принято называть «плохими холестеринами».
При контролируемом уровне холестерина содержание ХС ЛПНП и ЛПОНП снижается, а, значит, уменьшается риск развития атеросклероза.
Уровень ХС ЛПНП наиболее эффективно снижается статинами. В последние годы завершено несколько специальных контролируемых исследований, подтвердивших необходимость назначения статинов в лечении острого коронарного синдрома.
Чем раньше, тем лучше
Если раньше существовало мнение, что статины нужно назначать в стадии ремиссии, то согласно современным исследованиям, врачи утвердились во мнении, что статины необходимо назначать в самом начале лечения больного с острым коронарным синдромом, одновременно с аспирином, антикоагулянтами и β-адреноблокаторами. Прогрессирование дисфункции эндотелия считают одним из первых этапов формирования уязвимой атеросклеротической бляшки — основного субстрата ОКС.
Статины, согласно современным представлениям, показаны больным, перенесшим ОКС, даже при отсутствии повышения содержания в крови холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности. Все более веские подтверждения получает идея применения статинов с первых суток заболевания.
Многочисленные рандомизированные клинические исследования (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS, MAAS) показали, что регулярный прием статинов уменьшает число повторных осложнений ИБС и смертельных исходов на 25-40%. При этом число ишемических инсультов уменьшилось на 25-30%. Эти ошеломляющие результаты ассоциировались со снижением общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) на 25-30 % и 30-35 % соответственно.
С позиций доказанной эффективности и безопасности, самым изученным среди статинов является аторвастатин, которому посвящено более десятка крупных исследований (MRFIT, CARDS, PROVI-IT, ESTABLISH, GREASE, MIRACL и др.). Именно на примере молекулы аторвастатина доказано увеличение продолжительности и качества жизни, снижение риска смертности на 30%, а также уменьшение ишемических повреждений миокарда на 40-60%.
Положительные результаты применения статинов объясняются, прежде всего, стабилизацией атеросклеротической бляшки. Кроме того, статины проявляют противовоспалительный, антитромботический, антитромбоцитарный эффект и оказывают нормализующее воздействие на функциональное состояние эндотелия.
Но, как и другие препараты, статины обладают рядом побочных воздействий. Для того, чтобы контролировать риск осложнений при назначении высоких доз статинов, необходим постоянный мониторинг состояния пациентов, особенно функционального состояния печени.
Предполагается, что в случае применения статинов могут действовать следующие механизмы стабилизации атеросклеротической бляшки:
— уменьшение объема липидного ядра (или стабилизация его размера);
— укрепление оболочки (покрышки) бляшки;
— противовоспалительный эффект — влияние на воспалительные элементы в бляшке;
— влияние на гладкомышечные клетки;
— влияние на синтез коллагена;
— влияние на локальную функцию эндотелия;
— уменьшение вероятности спастических реакций — триггеров разрыва.
В исследовании MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) было обследовано 3086 больных старше 18 лет в первые 24-96 часов после возникновения острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), которые были рандомизированы к приему плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сутки в течение 16 недель. Первичными конечными точками были смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации. Средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 40% до 72 мг/дл, что существенно ниже целевого значения ХС ЛПНП, рекомендуемого больным ИБС (менее 115 или 100 мг/дл, 3,0 или 2,6 ммоль/л).
В исследованиях ASCOT-LLA и CARDS продемонстрировано эффективное применение аторвастатина у больных АГ и СД в начальных дозах (10 мг/сут) с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Так, в исследовании ASCOT с участием 10 тыс. больных в группе аторвастатина (5168 пациентов) с умеренными АГ и гиперлипидемией снижался относительный риск сердечно- сосудистых событий и исследование было прекращено досрочно в связи с достоверным положительным эффектом от лечения статином.
В исследовании CARDS, проведенном у лиц с СД, имеющих один из перечисленных признаков высокого риска — АГ, ретинопатию, курение, микро- или макроальбуминурию, — у всех больных был повышен уровень ЛПНП. Исследование было прекращено досрочно из-за очевидных преимуществ лечения аторвастатином перед плацебо. Анализ результатов исследования показал, что ста- тин уменьшил риск смерти от всех причин на 27%, риск любого сердечно-сосудистого события — на 32%. За 4 года лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут произошло высокодостоверное уменьшение первичной конечной точки на 37%.
Общее количество первичных конечных точек в группе аторвастатина оказалось достоверно меньше, чем в группе плацебо (14,8 и 17,4 % соответственно, р=0,048) за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации: 6,2% в группе аторвастатина и 8,4% в группе плацебо, р = 0,02. Интересно, что между двумя изучавшимися группами была найдена достоверная разница в частоте случаев мозгового инсульта (12 случаев против 14, р = 0,045).
Эти данные, прежде всего, свидетельствуют о безопасности начала терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, приводящей к выраженному снижению уровней липидов, в период манифестации острого коронарного синдрома, и о способности статинов (в частности аторвастатина) благоприятно влиять на прогноз непосредственно после обострения ИБС.
Многосторонний эффект
Статины, согласно современным представлениям, показаны больным, перенесшим острый коронарный синдром, даже при отсутствии повышения содержания в крови холестерина атерогенных ЛПНП. Недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект статинов (снижение С-реактивного белка) проявляется уже в течение первых недель (между 7-м и 14-м днем), и этот эффект не связан со снижением уровня ХС ЛПНП. Этим обстоятельством объясняется относительно быстрое наступление клинического эффекта при применении статинов, особенно при ОКС: смертность, по результатам изучения Шведского регистра, при назначении статинов достоверно снижалась на 30, 60, 90-й дни и через 1 год. Через 1 год по всей группе риск смерти снизился на 57%.
Исследования показали, что статины обладают многосторонними эффектами:
— восстанавливают нарушенную барьерную функцию эндотелия, подавляют оксидативный стресс, ведущий к модификации липопротеидов низкой плотности; последние, в свою очередь, активируют макрофаги, способствуя усилению захвата и внедрению ЛПНП в подинтимальное пространство, продукции воспалительных протромботических субстанций и металлопротеаз; усиливают обратный захват эфиров холестерина из атеросклеротической бляшки для транспортировки их в печень, способствуя меньшей подверженности атером разрывам;
— подавляют асептическое воспаление артерий;
— подавляют выработку металлопротеаз, вызывающих деградацию фиброзной оболочки бляшки и, тем самым, предотвращают разрыв покрышки бляшки;
— усиливают вазодилатирующие свойства венечных артерий, приводя к усилению коронарного кровотока, увеличению коронарного резерва, снижению периферического сопротивления венечных артерий и усилению перфузии миокарда.
Благодаря многостороннему эффекту воздействия статинов, все более убедительно звучит рекомендация применения статинов с первых суток заболевания. В случае острого коронарного синдрома начинать лечение статинами необходимо с высоких доз — 40 — 80 мг в сутки.
В заключение хочется процитировать высказывание яркой и необыкновенной женщины-ученого и потомственного врача-кардиолога проф.., член-корреспондента АМН Украины Екатерины Амосовой: «Статины — единственные на сегодняшний день гиполипидемические препараты, у которых доказана способность увеличивать показатель выживаемости пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе после инфаркта миокарда».
Источник