Синдромы с дефицитом компонентов комплемента

 Биологические эффекты комплемента

Биологические эффекты комплемента (рис.1) включают хемотаксис и анафилаксию, опсонизацию и фагоцитоз микроорганизмов, а также удаление иммунных комплексов из кровообращения. Большинство компонентов комплемента являются реагентами острой фазы  и их концентрация увеличивается при инфекциях и травмах. C3a и C5a являются анафилатоксинами и связываются с тучными клетками, вызывая высвобождение гистамина и других медиаторов, что приводит к вазодилатации, эритеме и отеку. Когда C3a или C5a вводят в кожу, они вызывают немедленный ответ, аналогичный тому, который наблюдается при инъекции аллергена в кожу людей с аллергией. C3a и C5a является основными хематрактантами для мобилизации нейтрофилов, базофилов, моноцитов и эозинофилов из циркуляции к очагу воспаления.C3b фиксирует комплекс антиген-антитело и позволяет прилипание его к клеткам (например, нейтрофилам, базофилам, эозинофилам, моноцитам), которые имеют рецепторы для C3b. Этот процесс называется опсонизация — помощь в фагоцитозе. Частицы с C3b-покрытием также связываются с В-лимфоцитами и активируют их, усиливая синтез первичных антител. Иммунные комплексы, образованные в кровообращении, покрытые C3b связываются с эритроцитами, которые затем переносят их в печень и селезенку для удаления. На ранних стадиях вирусной инфекции, когда количество антител ограничено, фиксация C3b к комплексам вирусные антигены-антитела усиливает нейтрализацию вирусов. Конечные компоненты системы комплемента приводят к лизису инфицированных вирусом клеток, опухолевых клеток и некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Неоантиген C5b-9 обнаружен в мышцах при дерматомиозите, подразумевается, что терминальные компоненты комплемента могут играть роль в патофизиологии этого заболевания. Результаты исследований последних лет  физиологической роли комплемента, отраженные на рис. 1, позволяют утверждать, что комплемент — ключевая система  иммунитета и гомеостаза.

Клинические проявления, связанные с комплементом

Клиническое  значение имеет только дефицит компонентов комплемента и регуляторных белков. Нарушения в системе комплемента могут быть первичными и вторичными.

Первичные нарушения комплемента

Врожденный дефицит комплемента включает все компоненты комплемента и большинство регуляторных факторов.

Нарушения классического пути

C1q
Хотя любая из 3 субъединиц комплекса C1 может быть недостаточной, дефицит C1q является наиболее распространенным. Дефицит C1q может быть наследственным или приобретенным. Наследственный дефицит передаётся как аутосомно-рецессивный признак.
Большинство пациентов (> 90%) с дефицитом C1q имеют системную красную волчанку (СКВ) и множество аутоантител, таких как аутоантитела к иммуноглобулину G (IgG) к C1q, антиядерные антитела, антитела к двухцепочечной ДНК (dsDNA); низкая гемолитическая активность комплемента (CH 50); низкие уровни C1q, с нормальными уровнями других белков комплемента. C1q имеет жизненно важное значение для переноса иммунных комплексов при участии эритроцитов в печень и селезенку. Низкие уровни C1q также обнаруживаются у лиц с СКВ-подобным синдромом без типичной серологии, синдроме уртикарного васкулита, множественной миеломе, гипогаммаглобулинемии и мембранно-пролиферативном гломерулонефрите.
Для восстановления уровней C1q используют плазмаферез. Использование свежезамороженной плазмы связано с развитием антител к C1q, тем самым ограничивая его использование.
C1R / C1s
Локусы этих двух компонентов тесно связаны, и дефицит обычно происходят вместе. Передача носит аутосомно-рецессивный характер. Обнаружена высокая распространенность СКВ с заметными почечными и кожными осложнениями.
C4
Передается как аутосомно-рецессивный признак. Частичный дефицит C4 предрасполагает к СКВ. Дефицит С4 связан с развитием склеродермии, нефропатии, пурпурой Шонлайн -Генох, сахарным диабетом, хроническим гепатитом и мембранной нефропатией. Полный дефицит C4 встречается редко. Клиника СКВ с полным дефицитом С4 включает раннее начало, легкое почечное заболевание, кожные проявления, анти-SSA-антитела и отсутствие анти- dsDNA-антител. Полный дефицит C4 также может проявляться инфекцией, но может не проявляться никакими симптомами.
Нарушения функции С4 могут привести к СКВ, как это происходит при приеме таких препаратов как гидралазин, пеницилламин и прокаинамид, которые реагируют с тиоэфирной связью C4a и блокируют его функцию.
С2
Это самый распространенный унаследованный недостаток комплемента. Передача носит аутосомно-рецессивный характер. Гомозиготный дефицит С2 встречается у 1 из 10 000 белых, причем до 30% проявляется СКВ-подобным заболеванием или без болезни. Дефицит C2 может также проявляться в виде повторяющихся гнойных инфекций инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis. Иногда это также связано с дефицитом подкласса IgG. Часты иммунокомплексные заболевания. Дефицит С2 может проявляться как угрожающий жизни сепсис, особенно при инфекции пневмококками.
C3
C3 — самая важная центральная молекула в системе комплемента, потому что активируют ее классический и альтернативные пути, а продукты активации C3 опосредуют опсонизацию и анафилактическую активность, активируют терминальный путь. Дефицит C3 передается как аутосомно-рецессивный признак. У пациентов с дефицитом C3 развиваются тяжелые эпизоды рецидивирующей пневмонии, менингита, перитонита или сепсиса. Наиболее распространенными патогенами являются S pneumoniae, N meningitidis, H influenzae и Staphylococcus aureus. СКВ-подобная болезнь и мезангиокапиллярный гломерулонефрит могут возникать у 15-20% пациентов.
Мембраноатакующий комплекс: C5b-C9
Дефицит передается как аутосомно-рецессивный признак. Пациенты с дефицитом компонентов С5-9 обычно имеют историю менингококкового менингита и даже экстрагенитальной или диссеминированной гонококковой инфекции. Причины предрасположенности к инфекции Neisseria не ясны. C6-гомозиготный дефицит связан с повышенным риском мембранно-пролиферативного гломерулонефрита.

Альтернативный путь

Дефицит наследуются аутосомно-рецессивным путем. Дефицит фактора D или фактора B проявляется как рецидивирующая инфекция.

Регуляторные белки

Фактор I
Дефицит передается по аутосомно-рецессивную пути, приводит к длительному присутствию C3b, что вызывая постоянную активацию альтернативного пути, и конечном итоге приводит к истощению C3. Это проявляется в виде тяжелых гнойных инфекций.
Фактор H
Этот фактор помогает фактору I в пробое C3-конвертазы альтернативного пути, поэтому его эффекты практически одинаковы. Уровень C3, уровень фактора B, значение CH 50 и активность альтернативного пути являются низкими или неопределяемыми. Пациенты страдают системными инфекциями, особенно от менингококков. С ним связаны мембраннопролиферативный гломерулонефрит и гемолитический уремический синдром.
Пропердин
Дефицит передается как связанный с X хромосомой признак. Все пациенты — мужчины, а семейная история смертей среди мужчин из-за менингококкового менингита распространена. Результаты CH 50 не имеют аномалий. Пациенты могут иметь дискоидную волчанку или дермальный васкулит.
С4-связывающий белок
Это контрольный белок классического пути и связывается с C4b, что может иметь значение для предотвращения активации C4b2a и истощения C3 и других поздних компонентов при наследственном ангионевротическом отеке (АНО).

С1-ингибитор (C1-INH)
Расстройства C1-INH передаются как аутосомно-доминантный признак. Однако у 50% пациентов могут быть спонтанные мутации, семейная история может отсутствовать. У 85% пациентов наблюдается выраженное снижение белка ингибитора (имеется 5-30% от нормальных значений). У 15% пациентов присутствует дисфункциональный белок: величины белка ингибитора С1 могут быть нормальными или высокими, но функциональные ферментативные тесты заметно снижаются. Аутоантитела к ингибитору С1 встречается у пациентов с раковыми заболеваниями, такими как карцинома и лимфопролиферативные заболевания. Связь приобретенного АНО с низкими значениями C1q отличает приобретенное заболевание от семейного или наследственного АНО.
Отсутствие ингибитора С1 вызывает неконтролируемую активность С1 с расщеплением С4 и С2 и высвобождение вазоактивного пептида из С2. Так как ингибитор С1 также блокирует каскад  свертывания крови, фактор XIIa, фибринолиз и калликреин-брадикининовый каскад, считается, что брадикинин является активным фактором проницаемости, вызывающим отек и патологические эффекты заболевания. Было показано, что препараты, которые блокируют активацию калликреина и брадикининовый рецептор, а также очищенные препараты ингибитора С1, значительно сокращают время и тяжесть острых приступов АНО.
Дефицит ингибитора С1-эстеразы приводит к наследственному АНО, который проявляется в эпизодических приступах, локализованного отека без зуда и образования ямки при надавливании, который быстро развивается без крапивницы или эритемы. Отек стенки кишечника может вызвать интенсивные спазмы в животе, связанные с рвотой и диареей. Отек гортани может оказаться фатальным. Атаки продолжаются 2-3 дня и постепенно ослабевают. Внезапное проявление происходят после менструаций, эмоционального стресса, травмы или энергичных упражнений. Они могут начинаться в первые 2 года жизни, но обычно не являются тяжелыми до позднего детства или юности. Сообщалось о коллагеновых заболеваниях и гломерулонефрите. Диагноз предполагает положительный семейный анамнез, отек с отсутствием сопутствующего зуда или крапивницы и снижение уровня С4. Дальнейшие лабораторные испытания проводятся путем измерения количества С1-INH, но у некоторых родственников есть дисфункциональный белок и требуется функциональный анализ. Причиной приобретенного заболевания могут быть аутоантитела к С1-INH, обычно связанные с раком В-клеток.

Рецепторы комплемента 1, 2 или 3
Дефицит CR1 на эритроцитах приводит к нарушению клиренса иммунных комплексов, тем самым способствуя коллагено-сосудистым заболеваниям. Расстройство, вероятно, наследуется. Унаследованный дефицит рецептора комплемента 3 вызывает рецидивирующие и тяжелые бактериальные (например, S aureus и / или Pseudomonas ) инфекции. Это состояние известно как синдром дефицита адгезии лейкоцитов (дефицит CD11 / CD18). Подозревается, что происходит замедленное отпадание пуповины и развивается омфалит. Большинство пациентов умирают в детстве от устойчивых инфекций поверхностных мягких тканей и слизистых оболочек.
DAF, CD59, C8-связывающий белок
Эндотелий сосудов кожи пациентов с диффузной или локальной склеродермией имеет дефицит DAF. Это может привести к повреждению сосудов, что в конечном итоге приводит к фиброзу.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) представляет собой заболевание, характеризующееся гемолитической анемией, венозным тромбозом и дефицитным гемопоэзом. Это приобретенное заболевание, вызванное мутацией гена на Х-хромосоме в гемопоэтической стволовой клетке, который кодирует молекулу гликозил-фосфатидилинозитола, которая закрепляет приблизительно 20 белков (включая связывающий белок DAF, CD59 и C8) к клеточной мембране. Дефицит гликозил-фосфатидилинозитола приводит к отсутствию этих белков, что делает эритроциты более восприимчивыми к опосредованному комплементом лизису. Было показано, что моноклональные антитела к С5, экулизумаб, уменьшаеют потребность в переливаниях крови, повышают качество жизни и уменьшают эпизоды тромбоза у пациентов с ПНГ. Изолированный дефицит DAF не вызывает ПНГ. Изолированный CD59-дефицит вызывает легкую пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
Возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП) является возрастной причиной слепоты и наиболее распространенной причиной слепоты у лиц старше 55 лет. Она может проявляться в сухой форме (90%) или во влажной (экссудативной) форме (10%). У 50% пациентов с сухой формой обнаружена мутация в гене, регулирующего фактор Н альтернативного пути комплемента. Патогенез ВДЖП связан с осаждением друз, желто-серого материала в мембране Бруха, связанной пигментной частью сетчатки (атрофия, срыв, отрыв). Было обнаружено, что эти друзные отложения связаны с комплексами С5 и С5b-9, а также с осаждением других воспалительных белков. Таким образом, недостаток контроля активированной C3-конвертазы является важным фактором в образовании друз.

Унаследованные дефициты лектинового пути активации комплемента

Дефицит MBL связан с увеличением частоты гнойных инфекций у детей. При наличии дефицита MBL хронические воспалительные состояния могут быть более серьезными. У лиц с СКВ наблюдается 2-3-кратное увеличение дефицита MBL. Более частые и более серьезные инфекции возникают у пациентов, получавших стероиды и цитотоксические агенты.

Вторичные нарушения комплемента

На уровень компонентов  комплемента влияет ряд приобретенных иммунулогических и не иммунологических заболеваний.

Иммунологические

Они опосредуются иммунными комплексами, выведение которых сопровождается потреблением    белков комплемента.

Системная красная волчанка

Комплемент потребляется по классическому пути во время активного осаждения иммунных комплексов, поэтому у пациентов с активной волчанкой характерно снижение уровней C3, C4 и CH50 .
Гипокомплементарный гломерулонефрит
Сыворотка пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефритом содержит нефритный фактор (NeF), который вызывает активацию альтернативного пути. NeF представляет собой аутоантитела IgG, которые связывают и стабилизирует C3bBb и предотвращает его диссоциацию фактором H, что приводит к истощению С3. IgG NeF, которые связывают и защищают C4,2, описаны в связи с острым постинфекционным нефритом. Уровни комплемента обычно возвращаются к норме через 8 недель.

Инфекционный эндокардит
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) обнаружены у 90% пациентов с эндокардитом. Ревматоидный фактор присутствует в 10-70% случаев.Сниженный уровень комплемента является частым, но неспецифическим маркером гломерулонефрита у лиц с бактериальным эндокардитом. Приблизительно 90% пациентов с диффузным гломерулонефритом и приблизительно 60% пациентов с фокальным гломерулонефритом снижают уровни комплемента. Как правило, речь идет о классическом пути, но сообщения о первичной активации альтернативного пути встречаются в литературе.

Разные причины

Образование ЦИК  с потреблением комплемента , часто в количествах, достаточных для образования смешанных криоглобулинов  отмечено при остром гепатите В и С. Криоглобулины ответственны за внепеченочные проявления артралгии и нефрит.

Активация комплемента ЦИК характерна для синдрома Рейе, первичного билиарного цирроза, целиакии, множественной миеломы, гемолитического уремического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и уртикарного васкулита. Ожоги, гемодиализ с целлофановыми мембранами, сердечно-легочный шунт и, возможно, инъекция йодированного радиоконтрастного материала также могут вызывать непосредственную активацию альтернативного пути и его серьезные последствия.

Не иммунологические

Пациенты с тяжелой недостаточностью питания и нервной анорексией имеют низкий уровень комплемента (снижен синтез, повышен распад). Коррекция дефицита питания нормализует концентрацию комплемента в сыворотке. Цирроз печени и печеночная недостаточность приводят к снижению синтеза С3. У недоношенных новорожденных и даже новорожденных детей наблюдается незначительный дефицит всех компонентов комплемента.