Синдрому гиперторможения гонадотропной функции гипофиза

Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза проявляется аменореей, ановуляцией и аменореей-галактореей в течение 3—6 мес. и более после отмены оральных контрацептивов (ОК).

Частота синдрома составляет 16—30% от общего числа больных вторичной аменореей; у женщин, прекративших применение ОК, частота возникновения аменореи составляет 0,7—0,8%, а с проявлением аменореи-галактореи выявляется у 22,3% больных из общего числа женщин с синдромом гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997). Данный синдром развивается у женщин, которые принимают длительно и большие дозы ОК.

Патогенез окончательно не определен, имеется много предположений. В частности, предполагается отрицательное воздействие эст-раген-гестагенных препаратов на уровне матки и яичников, что подтверждается данными гистологического исследования эндометрия (гипопластические процессы и атрофия эндометрия) у больных после отмены ОК, применявшихся в течение нескольких лет. Кроме того, в развитии данного синдрома имеет значение фиброз эндометрия с гистероскопической картиной, напоминающей синдром Ашнера (RifkinJ. et al, 1972).

Определенную функциональную неполноценность эндометрия отмечают В.П.Сметник и Л.Г.Тумилович (1997), они допускают изменение чувствительности яичников к гонадотропинам в результате длительного приема эстроген-гестагенных препаратов. Однако при введении экзогенно гонадотропинов происходила овуляция, что заставляет вышесказанное предположение о патогенезе этого синдрома считать неправомерным.

В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1997) допускают, что патогенез данного синдрома связан с врожденной «готовностью» гипофиза к развитию этого синдрома у женщин при длительном приеме ОК. Названные авторы при изучении состояния турецкого седла у 10 из 15 больных выявили малые его размеры, эндокринопатию и считают, что эти изменения вызывают блокирующее влияние эстроген-гестагенных препаратов на овуляцию. Секреция гонадотропинов у этих больных снижена, и овуляторные пики ЛГ не выявлялись.

Кроме того, в анамнезе больных отмечены поздняя менархе, длительная дисфункция яичников и одновременный прием рядом женщин ОК и препаратов фенотиазинового ряда, резерпина, наркотиков. Отрицательное влияние эстроген-гестагенных препаратов на половую сферу считают вторичными проявлениями — в результате торможения гонадотропной функции гипофиза.

Мы допускаем, что патогенез данного синдрома не может рассматриваться только с позиции центральных механизмов регуляции репродуктивной системы, так как разные контрацептивы воздействуют по-разному. Известно, что в эксперименте и в клинике гормоны желтого тела (прогестерон и синтетические прогестины) непосредственно блокируют овуляцию путем связывания рецепторов прогестерона, вызывают морфологические изменения в тканях матки и задержки менструации. Подобное воздействие только на периферические звенья репродуктивной системы оказывают оральные контрацептивы: мини-пили; подкожные имплантаты — норпланта; вагинальные контрацептивы и др.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) блокируют овуляцию посредством торможения центральных механизмов, т.е. торможением секреции люлиберина гипоталамусом, а также гонадо-тропных гормонов (ФСГ, ЛГ) гипофиза, в последующем осуществляется периферическое влияние посредством блокады функции яичников. Допуская в качестве первичных механизмы центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, нельзя в то же время исключить и периферические звенья репродуктивной системы (яичники, матка). Вероятно, необходимо в этом вопросе подходить и с позиции характера примененных препаратов (ОК) больными.

Клиника. Проявление клиники этого синдрома зависит от общего нейроэндокринного статуса больных, наличия эндокраниоза, ин-тракраниальной гипертензии, «малого» турецкого седла и т.д. и системы гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (длительность приема и характер ОК). Различают полное торможение гонадотропной функции гипофиза с проявлением аменореи и неполное (ановуляция и галакторея-аменорея).

Общий объективный статус больных с данным синдромом не меняется.

При УЗИ половых органов выявлено некоторое уменьшение размеров яичников.

При лапароскопии: уменьшение размеров яичников, заметное утолщение капсулы, уменьшение числа примордиальных фолликулов.

При гиперторможении с проявлением аменореи-галактореи после отмены эстроген-гестагенных препаратов выявляются повышение уровня пролактина в крови, снижение секреции гонадотропи-нов, эстрогенов в крови. Допускают, что подобное проявление синдрома (галактореи-аменореи) возникает в результате истощения ка-техоламинов в нейронах гипоталамуса, вследствие чего блокируется выделение РГ ЛГ и усиливается секреция пролактина (Сметник В.П., ТумиловичЛ.Г., 1997).

Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза необходимо дифференцировать от опухоли гипофиза, раннего климакса, ПКЯ и маточной формы аменореи.

Рекомендуется исследование уровня эстрогенов, тестостерона, гонадотропинов в плазме крови и экскреции 17-КС в моче. Кроме того, проводятся функциональные гормональные пробы: с прогестероном, эстрогенами и прогестероном, кломифеном и др.

Лечение. В литературе рекомендуется лишь гормональная терапия.

Циклическая гормонотерапия (кломифен, гонадотропины, препараты, тормозящие секрецию пролактина). Более эффективными препаратами для лечения этого синдрома J.Rifkin et al. (1972) считают кломифен и гонадотропины. Оказалось, что кломифен более эффективен при нормальном или небольшом снижении уровня эстрогенов. Доза препарата составляет 50—150 мг в день в течение 5 дней (с 5-го по 9-й день менструальноподобной реакции). Продолжительность лечения — в течение 1—6 циклов.

При отсутствии эффекта лечения кломифеном назначаются гонадотропины (пергонал, ХГ и др.). Лечение ХГ можно сочетать с кломифеном. При клиническом проявлении синдрома галактореи-аме-нореи рекомендуется парлодел.

Установлено, что при полном торможении реакция эндометрия на прогестерон и циклическую гормональную терапию отсутствует. При умеренном торможении лечение гестагенами оказывается достаточным для стимуляции функции яичников до проявления мен-струальноподобных реакций.

Отмечают успешное применение внутриматочных контрацептивов у больных с проявлением синдрома аменореи. Н.Б.Антонина (1982) показала активацию гонадотропной функции гипофиза после внутриматочной спирали.

Прогноз при данном синдроме благоприятный. В проведенном исследовании у большинства больных менструация восстановилась самостоятельно, без лечения, только 30% больных нуждались в комплексном лечении (Сметник В.П., 1997). С учетом воздействия при синдроме гиперторможения гонадотропной функции гипофиза центральных и периферических звеньев репродуктивной системы мы рекомендуем дополнительно следующее:

1) общестимулирующую терапию;

2) акупунктуру по вариантам аменореи и синдрома НЛФ (см. подразд. 3.1);

3) фонофорез вагинально витамина Е как мощного оксиданта и стимулятора стероидогенеза в яичниках.

Профилактика:

Учет индивидуальных особенностей женщины перед назначением эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной или лечебной целью.
Нежелательно назначение названных контрацептивов пациенткам с длительными нарушениями менструального цикла, с поздней менархе.
Проведение краниографии для исключения «малого» турецкого седла, эндокраниоза, признаков интракраниальной гипертензии либо пролактиномы и других изменений костей черепа.
Выявление в анамнезе приема препаратов фенотиазинового ряда, резерпина либо наркотиков.

Женщины, принимающие КОК, должны наблюдаться первые 3 месяца с начала приема, а затем обследоваться каждые полгода.

Источник

Синдром гиперторможения яичников

Синдром гиперторможения яичников – это форма вторичной аменореи, которая связана с длительным подавлением гонадотропной функции гипофиза, возникающим на фоне приема КОК. Симптомы характерны для женщин репродуктивного возраста, которые долгое время использовали для предохранения от беременности комбинированные оральные контрацептивы. После окончания их приема овуляторный цикл долгое время не восстанавливается, менструации отсутствуют. При диагностике синдрома гиперторможения опираются на данные анамнеза, лабораторное исследование уровня гормонов и УЗИ органов малого таза. Лечение часто не требуется, по показаниям назначается гормональная стимуляция.

Общие сведения

Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза при приеме КОК встречается в 0,7% случаев, прямой зависимости от длительности использования препаратов не установлено. Частота аменореи, вызванной приемом оральных контрацептивов, не выше, чем у остальных женщин, не использующих этот метод предохранения. Гиперторможение яичников проявляется при наличии предрасположенности и генетически обусловленной недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг гормонов. Чаще патология встречается у женщин с различными гормональными отклонениями в анамнезе, которые указывают на нестабильное функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

Синдром гиперторможения яичников

Причины

Гиперторможение яичников чаще всего развивается при использовании КОК 2-го поколения, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел в больших дозах. Также ятрогенная аменорея, связанная с угнетением функции яичников, возникает при лечении гестагенными препаратами (норэтистерон, медроксипрогестерон), производными андрогенов, агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Причины гиперторможения связывают со следующими особенностями:

Преморбидный фон. Для женщин с гиперторможением характерно позднее менархе, длительное становление менструального цикла в подростковом возрасте, дисфункция яичников. Иногда пациенток беспокоят скудные месячные. Использование КОК навязывает нормальный цикл и маскирует имеющиеся проблемы.
Инфекции. Перенесенные ОРВИ, инфекционные заболевания нервной системы, половых органов в период становления менструации нарушают работу гипоталамуса и гипофиза, снижают восприимчивость яичников к гормональному воздействию и становятся причиной гиперторможения во взрослом возрасте.
Лекарственные средства. Высокий риск вторичной аменореи и гиперторможения в связи с приемом КОК отмечается у женщин, которые проходят лечение резерпином, производными фенотиазина, употребляющих наркотические средства. Их эффекты реализуются через снижение содержания в нейронах головного мозга дофамина, серотонина и других нейромедиаторов.
Гиперпролактинемия. Гиперторможение яичников является следствием истощения запасов катехоламинов и естественной блокады гонадотропинов. Происходит растормаживание выработки пролактина и угнетение функции яичников, что сопровождается снижением фолликулостимулирующего гормона в крови.
Эндокринные патологии. Дисфункция коркового вещества надпочечников приводит к увеличению в крови тестостерона, дигидроэпиандростерона, а в моче нарастает количество 17-кетостероидов. Гиперторможение яичников наблюдается при гипотиреозе, аутоиммунном тиреоидите.

Патогенез

Механизм контрацептивного действия КОК связан с подавлением овуляции за счет снижения выработки гонадотропинов и рилизинг-гормонов. Также при длительном приеме гормонов происходит уменьшение толщины эндометрия. Гиперторможение яичников развивается как следствие нарушения ритма и синхронности выбросов гонадотропинов. Исследования показывают, что у 23% женщин с аменореей наблюдается истощение запасов катехоламинов, блокада секреции люлиберина. Это перестает сдерживать выбросы пролактина. Поэтому при отмене КОК у некоторых пациенток возникает гиперпролактинемия, которая клинически проявляется галактореей.

Классификация

Гиперторможение яичников может проявляться в двух формах в зависимости от выраженности синдрома и реакции на гормональную терапию. В качестве теста женщинам назначаются в циклическом режиме гестагены с 5 по 25 день менструального цикла, также возможно проведение проб с комбинацией эстрогенов с прогестинами. Реакция указывает на один из следующих типов гиперторможения:

Неполное гиперторможение. При назначении гормонов возникает менструальноподобная реакция, мажущие выделения из половых путей. Но по результатам УЗИ не наблюдается созревание фолликулов или другие признаки овуляции.
Полное гиперторможение. Эндометрий не реагирует на назначение гестагенов или циклическую терапию эстрогенами в комбинации с прогестинами. Этот тип связывают с сочетанием патологии гипоталамо-гипофизарной системы и матки.

Симптомы гиперторможения яичников

Отмена гормонального средства приводит к развитию менструальноподобного кровотечения. Если женщина не продолжает прием препарата после 7-дневного перерыва, в следующем цикле менструация не начинается. Она может отсутствовать несколько месяцев. При этом нет вегетативных симптомов, нервно-психических нарушений, вызванных недостатком эстрогенов. Иногда наблюдается сухость влагалища, которая сопровождается болью во время полового акта. Овуляции не происходит, поэтому наступление беременности невозможно.

Осложнения

Лечение необходимо начинать, если менструальный цикл самостоятельно не восстанавливается за 3 месяца после окончания курса приема контрацептивов, иначе гиперторможение принимает устойчивую форму, которая резистентна к назначению гормональной терапии. Осложнением становится стойкое вторичное бесплодие, для лечения которого невозможно применить методы вспомогательных репродуктивных технологий из-за отсутствия созревания собственных яйцеклеток.

Диагностика

После окончания приема комбинированных оральных контрацептивов менструальный цикл в норме восстанавливается сразу, но иногда возможна аменорея в течение 2-3 месяцев. Если симптомы не исчезли, необходимо обратиться к врачу-гинекологу, при необходимости может быть назначена консультация эндокринолога, нейрохирурга. Используются следующие методы диагностики:

Гинекологический осмотр. Слизистая влагалища, шейка матки не изменена. Может отмечаться сухость, отсутствие слизи. Трещины у входа во влагалище возникают как следствие полового акта без лубриканта. При бимануальном исследовании объем матки незначительно меньше нормы, яичники безболезненные, их размер не изменен.
УЗИ малого таза. Отмечается нормальный размер матки или ее небольшая гипоплазия, толщина эндометрия снижена до 5-6 мм. Размер яичников соответствует норме, на их поверхности визуализируются множественные фолликулы диаметром 8-10 мм. Другие патологические симптомы отсутствуют.
Лабораторная диагностика. В крови отмечается снижение уровня ФСГ и ЛГ. Эстрадиол соответствует нижней границе возрастной нормы. Часто отмечается повышение пролактина, иногда – тестостерона, дигидроэпиандростендиона (ДЭА) в крови. Биохимические изменения не характерны.
КТ или рентгенография черепа. Исследуется размер турецкого седла, которое может быть уменьшено. Это состояние характерно для истинной гипофункции гипофиза, не связанной с гиперторможением яичников при приеме КОК. Увеличение турецкого седла на фоне гиперпролактинемии может быть показателем пролактиномы.

Лечение синдрома гиперторможения яичников

Для лечения данного состояния госпитализация в отделение гинекологии не требуется. Менструации появляются спонтанно в течение 3-х месяцев без специального лечения. Если этого не происходит, проводится консервативная терапия гормональными средствами, цель которой – восстановление овуляторных циклов.

Гестагены. Для стимуляции менструации назначаются в течение 10 дней с 15 дня цикла. После отмены препарата наступает менструальноподобное кровотечение. Используются пероральные формы дидрогестерона, натуральный микронизированный прогестерон или его масляный раствор (в этом случае делают 3-5 инъекций).
Антиэстрогены. Применяется кломифен цитрат в таблетках с 3 по 7 или с 5 по 9 день. Рекомендуется назначать после цикла, индуцированного гестагенами. Обязателен УЗИ-контроль созревания фолликулов. Для восстановления менструации требуется 3-4 курса стимуляции фолликулогенеза и овуляции.
Агонисты дофаминовых рецепторов. При повышенной концентрации пролактина для его снижения назначается бромокриптин или каберголин. Дозировка подбирается индивидуально, начиная с минимальной, постепенно увеличивается каждые 2-3 дня. После восстановления цикла снижение дозы также проводится постепенно.

Прогноз и профилактика

Гиперторможение яичников проходит самостоятельно или под влиянием лечения и обычно не сказывается на репродуктивной функции. У большинства женщин фертильность после приема оральных контрацептивов восстанавливается в течение года. Профилактика гиперторможения заключается в тщательном обследовании перед выбором метода контрацепции, использовании современных препаратов с минимальными дозировками гормонов.

Для поддержания работы системы гипофиз-гипоталамус нужно избегать стрессов, тяжелых физических нагрузок, соблюдать режим дня и рационально питаться. Негативно на функционировании гипофиза сказывается отсутствие ночного сна, умственные перегрузки, поэтому женщинам с предрасположенностью к патологии не рекомендуются ночные дежурства.

Источник

Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (СГГФГ) — отсутствие менструации в течение более чем 3 месяцев после отмены КПК, агонистов ГнРГ, даназола или в течение 10—12 месяцев после последней инъекции депо-формы медроксипрогестерона.

Эпидемиология

Факторы, предрасполагающие к развитию СГГФГ:

■ позднее менархе;

■ длительная дисфункция яичников (в анамнезе);

■ одновременный прием с гормональными средствами ЛС фенотиазинового ряда, резерпина, антидепрессантов и наркотиков.

Этиология и патогенез

У 90% женщин с СГГФГ выявляются уменьшенные размеры турецкого седла, а следовательно, и уменьшен в размерах гипофиз, который, по-видимому, более чувствителен к тормозящему воздействию различных ЛС, что может проявляться гиперторможением его функции.

Клинические признаки и симптомы

Основным симптомом СГГФГ является ВА после отмены вышеуказанных ЛС, клинические признаки эстрогендефицитных состояний («приливы», гипергидроз и пр.) отсутствуют.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Решающее значение в постановке диагноза СГГФГ принадлежит анамнестическим данным о применении ЛС, тормозящих секрецию гонадотропинов.

Диагностические критерии СГГФГ:

■ уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола в сыворотке крови снижены;

■ уровень пролактина в сыворотке крови нередко незначительно повышен;

■ проба с гестагенами может быть как положительной, так и отрицательной;

■ проба с эстроген-гестагенами, как правило, положительная;

■ по данным УЗИ половых органов матка и яичники не изменены или уменьшены в размерах.

Дифференциальный диагноз

Для исключения аденомы гипофиза показана рентгенография турецкого седла, при необходимости — КТ или МРТ.

Клинические рекомендации

При СГГФГ патогенетически обосновано назначение ЛС, индуцирующих овуляцию.

Кломифен более эффективен при нормальном и незначительно сниженном уровне эндогенных эстрогенов:

Кломифен внутрь 50—150 мг 1 р/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла, 1—3 мес.

Лечение можно начинать и с гонадотропинов, особенно для восстановления фертильности:

Менотропины в/м 150—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструальноподобной реакции.

Начальная доза зависит от выраженности гонадотропной недостаточности.

Адекватность дозы оценивается по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут).

При медленном росте фолликулов дозу повышают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ.

Введение ЛС продолжают до образования зрелых фолликулов диаметром 18— 20 мм, затем:

Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно. При аменорее-галакторее показано назначение ЛС, тормозящих секрецию ПРЛ.

Терапию продолжают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уровня пролактина.

ЛС выбора:

Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или

Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут).

Альтернативные ЛС:

Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

Имеются сведения об успешном применении при этой форме аменореи внутри-маточных контрацептивов.

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности лечения:

■ восстановление менструального цикла;

■ восстановление фертильности.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты ЛС, применяющихся при лечении СГГФГ, подробно описаны ранее.

Прогноз

Прогноз благоприятный. У большинства пациенток менструальные циклы восстанавливаются самостоятельно, без лечения, а около 30% пациенток нуждаются в комплексном лечении.

При выраженном торможении (уровни гонадотропинов на грани чувствительности метода) реакция эндометрия на прогестерон и циклическую гормонотерапию может отсутствовать, что, возможно, связано с атрофическими изменениями эндометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии.

Реальной профилактикой СГГ является тщательный отбор женщин перед назначением эстроген-гестагенных ЛС с контрацептивной и лечебной целью.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

Опубликовал Константин Моканов

Источник