Синдром жильбера патологическая гомозигота что это
Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.
Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.
В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.
Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера
Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.
Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.
В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.
В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
Причины синдрома Жильбера
Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.
В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.
Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.
Патогенез синдрома Жильбера
Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).
Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.
Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.
Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера
Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.
Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:
- метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
- конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.
Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.
Диагностика синдрома Жильбера
Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).
В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.
Источник
Синдром Жильбера – одно из довольно распространенных заболеваний печени. Относится к слабовыраженным заболеваниям: симптомы синдрома Жильбера слабые или даже отсутствуют: слабая боль и ощущение тяжести в правом подреберье, отрыжка, тошнота (практически без рвоты), угнетенный аппетит, вздутие живота, урчание в животе, проблемы с кишечником (запоры или расстройства кишечника); кроме того, отмечается повышенная утомляемость, апатия, адинамичность, иногда, напротив, вспыльчивость и маломотивированная раздражительность (к знаменитым носителям синдрома Жильбера относятся Лермонтов, Наполеон и теннисист Остин). У ряда пациентов наблюдаются панические атаки и склонность к совершению асоциальных поступков.
Причина возникновения синдрома Жильбера – наследственность. Это генетическое заболевание, характеризующееся сбоем в цепочке превращения непрямого билирубина в прямой (печень вырабатывает непрямой билирубин. Синдром Жильбера препятствует этому и, кроме того, провоцирует накопление билирубина в печени).
Из всех симптомов более заметна пигментация кожных покровов и склер – желтизна различной степени интенсивности.
В хронической стадии заболевание угрозы жизни не представляет.
Однако синдром Жильбера по праву считается коварным заболеванием: при любом вирусном инфекционном заболевании, переутомлении, стрессовом состоянии или во время приема некоторых лекарственных препаратов происходит обострение синдрома Жильбера, которое может перерасти в более серьезное заболевание (вплоть до цирроза печени).
Лечение синдрома Жильбера, как правило, медикаментозное и комплексное. Оно должно сочетать в себе прием лекарственных препаратов и подбор врачом-гепатологом индивидуальной диеты.
Необходимость индивидуального подбора диеты обусловлена разнообразием нюансов протекания заболевания у различных групп населения. Так, например, мужчины болеют синдромом Жильбера в несколько раз чаще, чем женщины. На течение болезни оказывает влияние также возраст пациента и его общее физическое состояние.
Диагностика синдрома Жильбера не представляет трудностей, однако требует определенных времязатрат, потому что прежде, чем приступить к лечению, необходимо сдать ряд анализов на синдром Жильбера, чтобы исключить наличие других сходных заболеваний:
- общий анализ крови (данный анализ синдрома Жильбера позволяет обнаружить в крови незрелые эритроциты как указание на повышенный фон непрямого билирубина);
- общий анализ мочи;
- анализ крови на аминотрансферазу;
- анализ на гамма-глутамилтранспептидазу;
- тимоловые пробы;
- щелочную фотофтазу;
- протомбиновый индекс;
- маркеры (антитела) гепатитов А,B,C,D,E,G,TTV и мононуклеозааутоиммунные тесты печени;
- анализ уровня гормонов щитовидной железы,УЗИ щитовидной железы,УЗИ печени,патология которой имеет тесную взаимосвязь с патологией печени — УЗИ щитовидной железы, уровень тиреоидных гормонов, выявление аутоиммунных антител к щитовидной железе;
- анализ сывороточного уровня железа, трансферрина, ферритина, меди, церулоплазмина.
Самым главным анализом среди всех анализов является анализ крови на синдром Жильбера.
Кроме этих анализов, помочь в определении заболевания может генетический анализ на синдром Жильбера, он позволяет выявить отклонения в ДНК, приведшее к развитию данного заболевания. Цена анализа на синдром Жильбера вполне доступна широким слоям населения.
Учитывая наблюдающийся рост заболеваний печени, профилактика и лечение синдрома Жильбера представляются крайне важными и позволяющими предотвратить или излечить его на ранних стадиях, избежав, таким образом, перерождения заболевания в более грозные болезни.
Источник
Новый проект на сайте:
ВОЗ стандарты развития ребенка: серия анимированных онлайн-калькуляторов
Следите за развитием Вашего ребенка. Сравните его рост, вес, индекс массы тела с эталонными показателями, разработанными экспертами ВОЗ…
Начало: Синдром Жильбера
Что такое синдром и чем он отличается от болезни?
О «приобретенном» синдроме Жильбера
Правильно: «болезнь Жильбера»
Синдромом Жильбера принято именовать доброкачественно протекающее наследственное нарушение обезвреживания в печени непрямого билирубина. Этот же недуг нередко называют и болезнью Жильбера.
В медицинской литературе оба термина употребляются почти одинаково часто. Вместе с тем, нет достаточной ясности, являются ли они взаимозаменяемыми, или же обозначают отличные между собой состояния. Естественно, такая двусмысленность приводит к определённой путанице.
Но окончательную неразбериху вносят упоминания о т. н. «приобретенном» синдроме Жильбера.
главная статья
Синдром Жильбера
Синдром Жильбера — доброкачественно протекающее наследственное нарушение обезвреживания в печени непрямого билирубина. Весьма распространённое заболевание, которым страдает до 10% населения. Обычно проявляется приступами легкой желтухи…
Что такое синдром и чем он отличается от болезни?
Чтобы разрешить эти терминологические недоразумения, обратимся к общемедицинской теории.
Синдромом медицинская наука называет комплекс симптомов, объединенных единым механизмом развития.
Синдром, в отличие от болезни, часто не имеет чётко обозначенной причины. Разные болезни могут проявляться одним и тем же синдромом.
В качестве примера можно привести анемический синдром, или малокровие. Чтобы заподозрить его, достаточно одного взляда на страдающего им человека. Неестественная бледность, вялость и повышенная утомляемость, головокружение, частый пульс — все эти симптомы составляют единый синдром, поскольку они связаны общим механизмом развития — недостаточное количество гемоглобина в крови приводит к кислородному голоданию организма. А вот первопричина такого состояния может быть самой разной: ею могут быть банальное недоедание, скрытые желудочно-кишечные кровотечения, многие инфекционные, аутоиммунные, наследственные болезни, отравления гемолитическими ядами, опухоли и многие другие причины.
В то же время одна и та же болезнь может проявляться несколькими синдромами, присутствующими одновременно или последовательно сменяющими друг друга на разных стадиях болезни.
Так, например, наиболее ранним и постоянным проявлением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является диспептический синдром (симптомокомплекс нарушенного пищеварения — боли в животе, изжога, тошнота, потеря аппетита и др.). Прогрессирование болезни и увеличение язвы сопровождается частыми желудочно-кишечными кровотечениями, что приводит к развитию описанного выше анемического синдрома. На пике болезни может произойти перфорация стенки желудка (образуется сквозная дырка), что сопровождается резким и внезапным усилением боли и развитием синдрома, называемого хирургами «острый живот», что в переводе со слэнга означает «в животе произошло что-то плохое, требующее немедленной операции».
Точно также и проявления синдрома Жильбера можно представить в виде нескольких самостоятельных синдромов:
- Желтушный синдром (жёлтый оттенок кожи или склер, повышенный билирубин в крови)
- Диспептический синдром, объединяющий проявления нарушенного пищеварения (боли в животе, изжога, потеря апперита, чувство переполнения желудка, тошнота, вздутие живота, запоры или поносы)
- Астено-вегетативный синдром, объединяющий нарушения со стороны вегетативной нервной системы (общая слабость, состояние постоянной усталости, ослабление внимания, головокружение, частое сердцебиение, ночной холодный пот)
- Депрессивный синдром, объединяющий симптомы эмоциональных расстройств (подавленное настроение, раздражительность, беспричинные страхи)
Каждый из этих синдромов может иметь место и при других заболеваниях, не имеющих ничего общего с синдромом Жильбера.
Употребление термина «синдром» оправдано в случаях, когда наших знаний недостаточно, чтобы точно определить сущность заболевания, или когда необходимо заострить внимание на определённом, преобладающем в данный момент симптомокомплексе известного заболевания.
О «приобретенном» синдроме Жильбера
В те времена, когда этот недуг был впервые описан Аугустином Жильбером (1901 год), врачи могли только иметь смутные догадки о его причине и механизме развития. Естественно поэтому, что набор симптомов, имеющих непонятную причину и связанных между собой неясным образом, невозможно было назвать иначе как «синдром».
В дальнейшем было собрано достаточно данных, чтобы квалифицировать его как наследственное заболевание, то есть как болезнь Жильбера. Вместе с тем достаточно долго существовало мнение, что наряду с истинной болезнью Жильбера наследственного происхождения существует и синдром Жильбера, имеющий приобретенный характер и вызываемый самыми различными причинами. То же самое мнение отражала и несколько иная трактовка, согласно которой различали неследственный синдром Жильбера и приобретенный.
Основанием для такого суждения служили нередкие случаи первого проявления синдрома в зрелом возрасте после воздействия ряда негативных факторов. Такими факторами могут послужить инфекционные заболевания, отравления медикаментами, голодание, физические перегрузки и др.
Генетические исследования, предпринятые за последние два десятилетия, окончательно доказали наследственный характер синдрома Жильбера. Было достоверно показано, что во всех случаях т. н. «приобретенного» синдрома Жильбера речь в действительности идет о скрыто протекавшем до этого наследственном заболевании. То, что ранее расценивалось как первопричина СЖ, на самом деле являестя лишь фактором, провоцирующим его обострение.
Правильно: «болезнь Жильбера»
Итак, новейшие генетические исследования показали, что синдром Жильбера имеет единственную и точно обозначенную причину — нарушенный синтез уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы, обусловленный наследственным дефектом хромосомы №2.
Таким образом, на современном этапе развития медицины нет никаких оснований данное состояние именовать синдромом. Совершенно очевидно, что правильным, теоретически обоснованным термином является «болезнь Жильбера».
Почему же устаревший термин продолжают употреблять вместо правильного?
Всё очень просто. Медицина — очень консервативная наука и приверженность традиции в ней ценится превыше всего. Ситуация, когда в угоду традиции болезни называют синдромами, а синдромы болезнями, распространена в ней повсеместно. Пройдёт некоторое время, и всё станет на свои места, а сейчас вовсе не обязательно бежать впереди поезда. Мы вполне можем пока пользоваться привычным термином, вкладывая в него новые знания.
Источник