Синдром жильбера генетический анализ расшифровка

[42-024]
Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера

2990 руб.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

тяжелые физические нагрузки,
погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
голодание,
алкоголь,
стрессовые ситуации, переутомление,
инсоляция,
вирусные инфекции,
лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

При подозрении на синдром Жильбера.
При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Что означают результаты?

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – генотип, не связанный с развитием синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.

Генетические маркеры

УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

Билирубин общий
Билирубин прямой
Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)

Важные замечания

Анализ гена UGTA1 также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.

Литература

Borlak J, Thum T. et al., Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) in healthy subjects, Hepatology, 2000 Oct;32(4 Pt 1):792-5.
Burchell B. et a., Molecular genetic basis of Gilbert’s syndrome, J Gastroenterol Hepatol. 1999.

Источник

Синдром Жильбера – наследственная негемолитическая неконъюгированая гипербилирубинемия. Не является самостоятельным заболеванием.

Снижение количества и активности уридиндифосфатглюкуронил-трансферазы (УГТ 1А1) – основной патогенетический механизм развития синдрома Жильбера. Активность УГТ обычно снижается до 10-35% от нормы.

Исследования кинетики радиобилирубина показывают, что в среднем клиренс билирубина в печени снижается до одной трети от нормы.

Синдром Жильбера наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мужчины болеют в 3-4 раза чаще, чем женщины.

Распространенность на земном шаре примерно 10% населения. В азиатской популяции встречается с частотой от 3-9%, у темнокожих пациентов с частотой от 23 до 35%.

Когда следует заподозрить синдром Жильбера?

Большинство пациентов обнаруживаются между вторым и третьим десятилетиями жизни и обычно в результате обычного медицинского осмотра или проведения анализов крови по другой причине.

Как правило, эпизоды желтухи кратковременны и происходят с перерывами.

Других аномальных физических признаков нет, селезенка не пальпируется, билирубин не обнаруживается в моче, а гистология печени нормальная.

Повышения билирубина связаны с эпизодами стресса, усталости, употребления алкоголя, снижения потребления калорий, голодания и интеркуррентных заболеваний, повышенной инсоляции. Цифры билирубина обычно возвращаются к нормальному состоянию при исключении провоцирующих факторов.

Наш пациент – это молодой человек с незначительной желтухой и повышением билирубин в 2-5 раз за счет неконьюгированной фракции, с нормальными цифрами АЛТ и АСТ, без признаков гемолиза и вирусных гепатита.

Диагностика синдрома Жильбера

Введение фенобарбитала нормализует как концентрацию билирубина в сыворотке, так и клиренс в печени.

Провокационные тесты, такие, как гипокалорийная диета на 400 калорий в течение 24 часов или внутривенное введение никотиновой кислоты с целью вызвать изменения концентрации билирубина в плазме, были описаны как помогающие отличить пациентов с синдромом Жильбера от здоровых людей, однако некоторые авторы считают, что результаты этих исследований не дают больше информации, чем простые определения базальных концентраций билирубина в плазме.

В ходе первых лабораторных исследований необходимо провести полную биометрию крови, определить концентрацию билирубина в сыворотке, активность щелочной фосфатазы и трансаминаз (AСT и AЛT) и протромбиновое время.
Если тесты печени и другие исследования являются нормальными, за исключением преимущественно неконъюгированного билирубина, вероятнее, у пациента синдром Жильбера.

Генетический анализ – метод подтверждения синдрома Жильбера.
Исследуется просторная зона области гена UGT1A1 – определяют генотипы.

Биопсия печени обычно не требуется, клеточная структура печени нормальная.

Варианты генотипов при исследовании и их расшифровка:

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – генотип, который не связанный с развитием Синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии, связан с риском развития Синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии, связан с риском развития Синдрома Жильбера.

Пациенты синдромом Жильбера имеют нормальную продолжительность жизни.

Лечение синдрома Жильбера

Обычно синдром Жильбера не требует специального лечения. Эпизоды гипербилирубинемии уменьшаются путем нормализации диеты и исключения провоцирующих факторов.

При повышении билирубина свыше 50 – применяют медикаментозную терапию фенобарбиталом.

Пациенты с синдромом Жильбера имеют повышенный риск развития ЖКБ.

Доброкачественность течения не исключает усугубление явлений дисфункции желчевыделительной системы, развитие хронического холецистита и формирование ЖКБ.

В связи с этим для предотвращения или уменьшения поражения билиарного тракта на фоне синдрома Жильбера наиболее целесообразно применение препаратов УДХК – урсодезоксихолиевой кислоты.

При синдроме Жильбера УДХК используют в дозе 10 — 12 мг/кг массы тела в сутки.

Возможно назначение лечебного курса до разрешения процесса, например, устранения билиарного сладжа, профилактическими курсами по 3 мес дважды в год (весна-осень) либо в виде постоянного приема профилактической дозы 250 мг/сут однократно вечером.

Выводы:

Синдром Жильбера наиболее распространенная форма доброкачественной, негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемии.

Из-за частоты существует высокая вероятность ее обнаружения в клинической практике.

Источник

Синдром Жильбера (печеночная желтуха) – генетическое заболевание, при котором наблюдается нарушение обмена билирубина. Патология считается редкой, однако среди наследственных болезней достаточно распространенной.

Ученые установили, что расстройство больше характерно для мужчин, нежели для женщин. Пик заболеваемости приходится на пациентов в возрасте от 2 до 13 лет, но может проявляться и позже, так как болезнь носит хронический характер.

Пусковым механизмом могут стать ведение нездорового образа жизни, повышенные физические нагрузки, неразумное применение лекарственных препаратов, злоупотребление алкогольными напитками. Для подтверждения или опровержения синдрома Жильбера необходимо сдать ряд лабораторных анализов, пройти инструментальные методы диагностики.

Способы диагностики нарушения

Дифференциальная диагностика является одним из наиболее сложных моментов во врачебной практике. Причинами заболевания могут быть инфицирование вирусным гепатитом или болезни неинфекционной этиологии.

В ходе диагностики важно найти ответы на вопрос, что послужило предпосылкой возникновения проблемы со здоровьем. Для этого необходимо принять во внимание особенность нарушения, отдельных звеньев пигментного обмена. Отталкиваясь от причины патологии, выделяют вид печеночной желтухи: подпеченочная, печеночная, надпеченочная.

Анализ анамнеза

При первом посещении доктор собираем анамнез заболевания, опрашивает пациента, узнает, как давно появились дискомфортные ощущения под правым ребром, желтушность кожных покровов, склер. Необходимо установить, имеет ли место потемнение мочи, с чем больной связывает изменение выделений, чем он накануне питался, какие медикаменты принимал, пил ли спиртные напитки.

Дополнительно проводится сбор анамнеза жизни человека, устанавливается информация о перенесенных ранее:

хирургических операциях;
гриппе;
патологиях эндокринной системы.

Врачу необходимо рассказать о приеме лекарственных препаратов, случаях изменения цвета кожных покровов, особенно после активной физической нагрузки.

В завершение проводится визуальный осмотр. Доктор осматривает кожу и слизистые оболочки, прощупывает брюшную полость, в частности правое подреберье.

Лабораторные анализы, гемотесты

Для диагностики сдают кровь на уровень билирубина. В норме данного вещества должно содержаться не более 8.5-20.5 ммоль/л. При наличии патологии результаты покажут рост общего билирубина и понижение непрямого.

Расшифровки в разных лабораториях могут немного отличаться.

Назначают общий анализ крови, в нем определяется повышенный уровень незрелых лейкоцитов и анемия легкой степени. Биохимический анализ покажет норму или снижение показателей глюкозы, нормальные концентрации:

белков;
щелочной фосфатазы;
других компонентов крови.

О патологиях печени свидетельствует общий анализ мочи, в нем определяется уробилиногена, билирубин. Оценить состояние свертывающей системы крови помогает коагулограмма. При наличии синдрома Жильбера свертываемость снижается.

Показана молекулярная диагностика, в первую очередь, анализ ДНК гена, отвечающего за появление симптоматики заболевания. Генетический анализ на синдром Жильбера проводится пациентам любого возраста.

Тимоловая проба отрицательная. Для определения воспалительного процесса в печени назначается анализ на специфические антитела.

Специальный анализ на печеночную желтуху – полимеразная цепная реакция (ПЦР). Исследование позволяет установить генетический дефект фермента, принимающего участие в обмене билирубина.

Важной частью диагностики являются всевозможные пробы:

прием фенобарбитала;
пробы с голоданием;
внутривенное введение никотиновой кислоты;
рифампициновая проба.

Зачастую концентрация билирубина стремительно возрастает после 48-часового голодания. Перед диагностикой пациент употребляет не более 2500 калорий в сутки. Анализ берется натощак в день начала исследования, а затем спустя двое суток воздержания от приема пищи. При увеличении показателей веществ на 50-100% говорят о положительной пробе.

Если у пациента имеется синдром Жильбера, при внутривенном введении 40 мг никотиновой кислоты у него растет количество билирубина в крови. Обратный эффект наблюдается при приеме фенобарбитала. Кровь на синдром Жильбера сдают несколько раз подряд, это позволит исключить ошибку.

Генетический анализ

Генетический анализ крови на синдром Жильбера назначается при подозрении на патологию, для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени, которые проявляются увеличением концентрации билирубина в кровотоке.

Ввиду распространенности синдрома рекомендовано сделать тест на него перед началом курса лечения медикаментами, которые отличаются повышенной гепатотоксичностью. Анализ необходим для оценки риска осложнений при терапии противоопухолевыми препаратами, слабовыраженной неинфекционной желтухи.

Инструментальные методы диагностики

Выявлять нарушение в печени при синдроме Жильбера помогают инструментальные методы диагностики. Пациенту назначают ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, биопсию, эластографию. Дополнительно врачи советуют пройти диагностику щитовидной железы.

Если анализы покажут, что функция печени нарушена, но не изменена ее анатомия, скорее всего, причины желтухи не в относительно безобидном синдроме Жильбера, а других заболеваниях, которые препятствуют эвакуации из организма билирубина. Это может быть гепатит, цирроз, онкологический процесс, синдром Криглер-Наджара.

Ультразвуковое исследование

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводится для оценки состояния желчного пузыря, печени, желчевыводящих путей, почек, кишечника и поджелудочной железы.

Компьютерная томография

В больнице пациенту предложат пройти компьютерную томографию, КТ необходима для более детальной оценки состояния печени, диагностирования сложных случаев новообразований, повреждений, узлов в тканях печени. При синдроме Жильбера структура и ткани органа не изменяются, остаются в пределах нормы.

Биопсия

Биопсия печени – это микроскопическое исследование тканей фильтрующего органа, материал получают при помощи тонкой иглы, процедура проводится под контролем аппарата УЗИ. Биопсия дает возможность поставить окончательный диагноз, исключить опухолевый процесс.

Эластография

Эластография – еще одна диагностическая процедура, исследование проводится в клиниках с использованием специального оборудования. Обследование покажет наличие или отсутствие фиброза, степень патологии соединительной ткани, площадь разрастания. Методика станет отличной альтернативой биопсии, дает возможность исключить фиброз при подозрении на развитие синдрома Жильбера.

Лечение синдрома Жильбера

При подтверждении диагноза синдром Жильбера специального лечения не предусмотрено. Однако важно постоянно следить за питанием, придерживаться здорового образа жизни, отказаться от употребления алкогольных напитков, курения. Из рациона необходимо исключить свежую сдобу, тугоплавкие жиры, красное мясо, специи, острые соусы, черный чай и крепкий кофе.

Соблюдение режима дня предусматривает устранение тяжелых физических нагрузок, приема некоторых антибиотиков, анаболических стероидов – синтетических аналогов половых гормонов. Прием медикаментов должен быть обязательно оговорен с доктором, самолечение категорически запрещено.

Если появилась симптоматика желтухи, рекомендовано принимать:

барбитураты;
желчегонные средства;
гепатопротекторы.

Еще врач назначает лекарственные средства для нормализации работы желчного пузыря, его протоков, профилактики появления камней, холецистита. Для усиления эвакуации билирубина рекомендованы энтеросорбенты.

Благодаря фототерапии разрушается фиксированный в тканях организма билирубин, практикуется воздействие светом от синих ламп. Для недопущения ожогов на глаза надевают специальные очки.

При наличии различных диспептических расстройств применяются противорвотные препараты, проходят курс лечения пищеварительными ферментами.

Вероятные осложнения и последствия синдрома Жильбера

В целом, патология протекает благоприятно, особых неудобств пациенту не доставляет. Однако при систематическом несоблюдении диеты, режима дня, тяжелой передозировке лекарственными препаратами происходит обострение заболевания.

Среди осложнений синдрома Жильбера следует назвать хронический воспалительный процесс в печени (хронический гепатит), образование камней в желчных протоках, пузыре (желчнокаменная болезнь).

Специфической профилактики недуга на сегодня не существует, поскольку он является генетически обусловленным, передается от родителей к детям. Для предупреждения обострения необходимо исключить или хотя бы минимизировать воздействие отрицательных факторов, токсических и отравляющих веществ, неразумный прием медикаментов.

Пациенту назначают обязательно соблюдать правила рационального, сбалансированного питания, отказаться от пищи:

горячей;
жареной;
острой.

Нельзя кушать полуфабрикаты, консервы, высококалорийные сладости, сдобу, употреблять спиртные напитки. Ставку делают на продукты, богатые клетчаткой: крупы, овощи, фрукты.

Хорошим решением станет отказ от приема аналогов половых гормонов, регулярная диспансеризация. Если регулярно проводить диагностику организма, сдавать необходимые анализы, удается не допустить гепатит, гастрит, язву и панкреатит, тем самым провести профилактику обострения синдрома Жильбера. При соблюдении рекомендаций пациент может не отказываться от привычного образа жизни.

Источник