Синдром с ломкой х хромосомы фото
Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы
Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности. Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.
Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.
Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме.
У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54. Если повторов больше 200, то наработка белка с гена FMR1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние — это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.
Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола, так как ген FMR1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.
Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:
Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.
Тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.
Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR1. Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.
Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR1 необходим:
1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам
3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза
4) женщинам, у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1
5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).
В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.
Автор: Очир Мигяев
Стажер лаборатории Genetico
Источник
Ломкие сайты хромосом, или фрагильные сайты (от англ. fragile — ломкий, хрупкий) — участки хромосом человека, склонные к образованию разрывов, которые выявляются при цитогенетическом анализе препаратов метафазных хромосом. Различают редкие, или наследуемые, и обычные, или конститутивные, ломкие сайты. Ломкие сайты имеются во всех хромосомах человека, в целом их насчитывается около сотни[1]. Молекулярная природа этого явления ещё не известна.
Номенклатура[править | править код]
Ломкие сайты обозначают в соответствии с тем, в каком хромосомном сегменте они находятся, например, ломкий сайт, ассоциированный с синдромом Мартина — Белл, имеет обозначение fra(X)(q27.3). Кроме того, существуют названия для ломких сайтов, утверждаемые комитетом по номенклатуре HUGO. Например, вышеупомянутый ломкий сайт fra(X)(q27.3) имеет название FRAXA, что означает «ломкий сайт на хромосоме X в локусе А», причём буква «А» означает, что это был первый описанный ломкий сайт для хромосомы Х[2].
Наследуемые сайты ломкости[править | править код]
Явление повышенной ломкости хромосом в определённых сайтах было обнаружено в 70-х годах XX века. При цитогенетическом анализе метафазных хромосом у некоторых индивидов было обнаружено, что в большинстве проанализированных клеток один и тот же участок хромосом имел разрыв или пробел в окрашивании. Частота встречаемости отдельных ломких сайтов в популяции не превышает обычно 5 %[2]. Для наследуемых ломких сайтов характерно менделевское наследование[1]. Выявлению большей части наследуемых ломких сайтов способствует культивирование клеток in vitro в среде, обеднённой фолиевой кислотой.
Большинство наследуемых фрагильных сайтов не связано с какой-либо клинически значимой патологией, кроме наследуемого сайта ломкости FRAXA, который наблюдается у больных синдромом хрупкой Х-хромосомы (Синдром Мартина — Белл). До развития молекулярно-генетических методов диагноз у пациентов с синдромом Мартина — Белл верифицировали по наличию ломкого сайта в локусе Xq27.3[3]. Наследуемый фрагильный сайт FRAXA находится в 5′-нетранслирумой области гена FMR1 и содержит повтор из триплетов ЦГГ. Аномальная длина этого повтора у больных вызывает гиперметилирование промотора гена FMR1 и, как следствие, нарушение экспрессии гена[4].
Конститутивные фрагильные сайты[править | править код]
Конститутивные фрагильные сайты — это разрывы и пробелы в окрашивании хромосом, которые появляются в определённых хромосомных сайтах в клетках у всех людей при умеренном репликативном стрессе, например, при применении в небольших концентрациях ингибиторов репликации ДНК[5]. Это гораздо более обширный класс фрагильных сайтов по сравнению с наследуемыми сайтами.
Конститутивные фрагильные сайты вызывают особенный интерес, потому что они являются «горячими точками» для хромосомных перестроек при различных раковых заболеваниях. Наиболее ярким примером является ломкий сайт FRA3B, располагающийся в хромосомном сегменте 3p14.2. Этот ломкий сайт находится в гене-супрессоре опухолевого роста FHIT[en], который часто утрачивается в опухолях различных локализаций, включая раки кишечника, головы-шеи, лёгких и раке молочной железы[2].
Природа явления ломкости хромосом до конца не изучена. Известно, что конститутивные фрагильные сайты обычно ассоциированы с позднореплицирующимся хроматином[6]. Они нередко находятся в пределах очень длинных генов (около 1 млн пар оснований и более), таких как FHIT и WWOX[en][7]. Многие обычные сайты ломкости являются тканеспецифичными. Недавние исследования связывают ломкость хромосом с дефицитом сайтов инициации репликации в этих районах. Предполагают, что недостаточность сайтов инициации в конце S-фазы клеточного цикла может приводить к локальной незавершенности процесса репликации при репликативном стрессе и формировании в некоторых случаях двунитевого разрыва ДНК[8].
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 Durkin S. G., Glover T. W. Chromosome fragile sites. // Annu Rev Genet. — 2007. — Т. 41. — С. 169-192. — doi:10.1146/annurev.genet.41.042007.165900.
- ↑ 1 2 3 Генетика человека по Фогелю и Мотулски / М. Р. Спейчер, С. Е. Антонаракис, А. Г. Мотулски. — 4-е издание. — СПб: Н-Л. — С. 138-139. — 1056 с. — ISBN 978-5-94869-167-1.
- ↑ Oostra B. A. et al. Guidelines for the diagnosis of fragile X syndrome. National Fragile X Foundation (англ.) // Journal of medical genetics. — Vol. 30, no. 5. — P. 410-413.
- ↑ Naumann A. et al. A Distinct DNA-Methylation Boundary in the 5′-Upstream Sequence of the FMR1 Promoter Binds Nuclear Proteins and Is Lost in Fragile X Syndrome (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 85, no. 5. — P. 606-616.
- ↑ Debatisse M. et al. Common fragile sites: mechanisms of instability revisited (англ.) // Trends in genetics : TIG. — 2012. — Vol. 28, no. 1. — P. 22-32.
- ↑ Wang L. et al. Allele-specific late replication and fragility of the most active common fragile site, FRA3B (англ.) // Human molecular genetics. — 1999. — Vol. 8, no. 3. — P. 431-437.
- ↑ Smith D. I. et al. Common fragile sites, extremely large genes, neural development and cancer //Cancer letters. – 2006. – V. 232. – №. 1. – P. 48-57.
- ↑ Letessier A. et al. Cell-type-specific replication initiation programs set fragility of the FRA3B fragile site //Nature. – 2011. – V. 470. – №. 7332. – P. 120-123.
Источник