Синдром недержания пигмента общий анализ крови
Синдром Блоха-Сульцбергера – наследственная форма нарушения пигментации кожи, которая часто сочетается с пороками развития зубов, волос, ногтей и глаз. Симптомы заболевания характеризуются выраженной стадийностью – сначала на коже появляется эритематозная сыпь в виде пятен и линий, затем на ее месте развивается гиперкератоз, сменяющийся пятнами и последующей гипопигментацией с атрофией кожных покровов. Диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера производится на основании данных настоящего статуса больного, гистологического исследования образцов кожи в области поражения, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии на сегодняшний момент не существует, используют симптоматические и поддерживающие мероприятия различного характера.
Общие сведения
Синдром Блоха-Сульцбергера (семейная форма недержания пигмента, нейрокожный меланобластоз) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меланина в коже и рядом сопутствующих пороков развития. Впервые это заболевание было описано в 1926 году швейцарским дерматологом Б. Блохом, затем более детальное изучение данной патологии провел американский педиатр М. Сульцбергер в 1929 году и, независимо от предыдущих исследователей, немецкий врач Г. Сименс. Именно поэтому в литературе можно найти другое название этого заболевания – синдром Блоха-Сименса. Удалось выяснить, что патология наследуется сцепленно с Х-хромосомой, при этом мутантный аллель является доминантным. По этой причине синдром Блоха-Сульцбергера во много раз чаще встречается у девочек – половое распределение составляет примерно 6:210, так как наличие этой мутации у эмбрионов мужского пола практически всегда является летальным и приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. Развитие заболевания у мальчиков может быть обусловлено генетическим мозаицизмом, наличием сопутствующего синдрома Клайнфельтера или редких точечных «мягких» мутаций. Общая встречаемость синдрома Блоха-Сульцбергера составляет примерно 1 случай на 75 000 новорожденных.
Синдром Блоха-Сульцбергера
Причины синдрома Блоха-Сульцбергера
При синдроме Блоха-Сульцбергера происходит повреждение гена IKBKG, который располагается на Х-хромосоме. Продуктом его экспрессии является многофункциональный сложный белок – регуляторная субъединица NEMO-ингибиторной киназы, участвующей в сигнальной системе важного транскрипционного фактора (NF-каппа-B). Этот фактор и соответствующий ему сигнальный путь регулирует огромное количество различных процессов в организме человека – участвует в процессах адаптации при стрессе, иммунном ответе, некоторых формах воспалительных реакций, процессах клеточной адгезии, а также тормозит процессы апоптоза. Наиболее часто причиной синдрома Блоха-Сульцбергера становятся крупные транслокации и делеции гена IKBKG, в результате чего экспрессия и выделение белка с этого гена полностью прекращаются.
Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.
В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития – в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания – эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.
Симптомы синдрома Блоха-Сульцбергера
Одним из наиболее выраженных и распространенных проявлений синдрома Блоха-Сульцбергера является дерматоз, который обнаруживается при рождении или (реже) возникает на протяжении первых дней жизни новорожденного. В развитии изменений кожных покровов при этой патологии наблюдается характерная стадийность, что также является важным диагностическим признаком. Локализация таких изменений – на боковых поверхностях конечностей, туловища, шеи, вдоль линий Шарко или проекций основных нервных стволов. В большинстве случаев выделяется четыре основных стадии кожных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера:
1-я стадия – воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.
2-я стадия – гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.
3-я стадия – пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно – до периода полового созревания.
4-я стадия – атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.
Помимо кожных проявлений, синдром Блоха-Сульцбергера может приводить к развитию очаговой алопеции, дистрофии ногтей. Почти у 80% больных отмечаются аномалии зубного ряда – искривления, отсутствие зубов. В половине случаев заболевания выявляются нарушения зрения – катаракта, косоглазие, атрофия зрительного нерва и некоторые другие расстройства. Умственное развитие при синдроме Блоха-Сульцбергера обычно не страдает, но возможна некоторая задержка. В редких случаях отмечается олигофрения. Все проявления заболевания имеют тенденцию к ослаблению после завершения подросткового периода.
Диагностика и лечение синдрома Блоха-Сульцбергера
Для определения синдрома Блоха-Сульцбергера используют множество диагностических методов и техник – дерматологический осмотр, изучение наследственного анамнеза, гистологическое исследование пораженных участков кожных покровов, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляются разнообразные (в зависимости от возраста больных и стадии заболевания) изменения кожи эритематозного, везикулярного или гиперкератического характера, у старших пациентов может определяться очаговая гипер- или гипопигментация кожи. Помимо этих проявлений, при синдроме Блоха-Сульцбергера возможна дистрофия ногтей, алопеция, аномалии строения зубов.
Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности – это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания – на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.
Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.
Специфического лечения синдрома Блоха-Сульцбергера на сегодняшний момент не существует, кожные поражения на воспалительном этапе заболевания обрабатываются антисептическими средствами и растворами для предотвращения инфекционных осложнений. Кроме того, рекомендуется местное назначение глюкокортикоидных стероидов для уменьшения воспаления, однако такое лечение следует производить с осторожностью, учитывая высокую проницаемость кожных покровов у детей младшего возраста. Другие проявления синдрома Блоха-Сульцбергера (пороки развития зубов, глаз) лечат при наличии показаний.
Прогноз и профилактика синдрома Блоха-Сульцбергера
Прогноз синдрома Блоха-Сульцбергера чаще всего благоприятный, так как с момента начала полового созревания проявления заболевания значительно ослабевают. Ухудшить прогноз могут изменения внутренних органов, нервной системы, глаз, нарушения которых изредка наблюдаются при этой патологии. Кроме того, в отдельных случаях синдрома Блоха-Сульцбергера может возникать первичный иммунодефицит, который также значительно ухудшает перспективы заболевания. Профилактика патологии сводится только к пренатальной диагностике и медико-генетическому консультированию родителей при отягощенной наследственности у будущей матери.
Источник
В 95% случаев встречается у женщин.Наследование носит Х-сцепленный доминантный характер.Подавляющее большинство случаев семейные.Примерно в 80% случаев новых мутаций установлено их отцовское происхождение.
Причина — локус патологического гена — Xq28.Мутантный ген считают летальным для гомозиготных плодов мужского пола.У плодов женского пола к моменту рождения происходит селективная элиминация клеток с экспрессией патологического гена,поэтому у новорожденных девочек имеет место крайне неравномерная
инактивация
Х-хромосомы в данном локусе (в кератиноцитах,фибробластах,лейкоцитах периферической крови).Основным нарушением считают нестабильность хромосом.
Также придают значение нарушению иммунной толерантности,в связи с чем происходит аутоиммунная атака на клоны клеток эктодермального происхождения,имеющие аномальные поверхностные антигены,или происходит преждевременная запрограммированная гибель клонов измененных клеток.
Заболевание существует с рождения или проявляется в первые недели жизни.Характерна стадийность кожных изменений.
Первая стадия (везикулезно-буллезная,или воспалительная)
Возникает уже в первые часы жизни,иногда с момента рождения,в виде отечной эритемы с везикуло-буллезными,реже уртикарными,элементами,которые склонны к линейному расположению.Содержимое пузырьков обычно прозрачное,при их вскрытии и подсыхании образуются мелкие эрозии и корочки.Высыпания возникают приступами,распространяясь
на новые участки
кожи.Наиболее часто они расположены на конечностях.В содержимом везикуло-буллезных
элементов
обнаруживают
эозинофилы,в периферической крови — эозинофилия.Общее состояние ребенка обычно не нарушено
Вторая стадия (веррукозная)
Развивается приблизительно через 2–3 мес и характеризуется лентикулярными ороговевающими папулами,расположенными преимущественно линейно в зоне бывших везикул или беспорядочно,часто напоминая бородавчатый невус.Веррукозные изменения кожи сохраняются в течение нескольких месяцев.На ладонях и подошвах может быть диффузный гиперкератоз.
Третья стадия (гиперпигментация)
Наступает через 3–6 мес от начала заболевания.На месте регрессировавших очагов развивается пигментация коричневатого или темно-серого цвета,напоминающая «брызги грязи» на светлом фоне,в виде полосок и завихрений,ветвистого,звездчатого узора или мраморного торта.
Четвертая стадия (гипопигментация и атрофия)
Проявляется на 2–3-м десятилетии жизни.Пигментация у части больных сменяется депигментацией,умеренно выраженной атрофией,очаговым склерозом.
Стадийность наблюдают не всегда.Более 10% больных имеют только пигментацию.Может быть только изолированная воспалительная стадия.Признаки различных стадий могут существовать одновременно.Описаны случаи с отсроченной «реактивацией» воспалительных и буллезных высыпаний в области линейных очагов гиперпигментации спустя месяцы и годы после их заживления.Эти случаи по времени совпадают с перенесенной респираторно-вирусной или бактериальной инфекцией,сопровождающейся лихорадочным состоянием.
Волосы обычно не изменены,но приблизительно в 25% случаев выявляются участки атрофической алопеции,развивающейся в детском возрасте.Ногтевые пластинки обычно маленькие и слегка дистрофичные.
Атипичные формы:сетчатый пигментный дерматоз,синдром Асбо–Хансена,недержание пигмента ахромичное Ито.
Внекожные изменения со стороны:
- нервной системы (припадки,умственная отсталость,спастические параличи,гидроцефалия и др.)
- глаз (страбизм,нистагм,гипертелоризм,эпикант,микрофтальмия,катаракта,голубые склеры,псевдоглиома,пигментация,отслойка сетчатки,атрофия зрительного нерва,слепота).
- зубов (задержка смена молочных зубов на постоянные,частичном или полном их отсутствии,коническая форма зубов)
Диагноз основывают на особенностях клинической картины,данных гистологического исследования,результатах обследования у невропатолога,ортопеда,окулиста,стоматолога и других специалистов.
Необходим тщательный осмотр родственников больного для обнаружения малых признаков заболевания.Зубные аномалии могут быть его единственным проявлением,как и депигментированные сетчатые очаги.
Гистологические изменения зависят от стадии заболевания.Вначале выявляют эозинофильный спонгиоз: внутрипидермальные пузыри
с выраженным экзоцитозом эозинофилов в их полость и окружающий эпидермис.На стадии кератотических изменений выявляют гиперкератоз,акантоз,неравномерный папилломатоз и многочисленные дискератотические клетки.На стадии гиперпигментации преобладают явления недержания пигмента.Характерно проникновение пигмента в дерму и накопление его в меланофагах.На стадии гипопигментации количество
пигмента в эпидермисе снижено.
Воспалительная стадия:
- Буллезный эпидермолиз
- Эпидемическая пузырчатка новорожденных
- Неонатальный герпес
- Сифилитическая пузырчатка
Веррукозная стадия:
- Линейный эпидермальный невус
- Себорейный невус
- Полосовидный(линейный) лишай
- Линейная форма болезни Дарье
- Линейная форма красного плоского лишая
Пигментная стадия:
- Гипермеланоз невоидный линейный и вихревидный
- Фокальная дермальная гипоплазия Гольтца
- Синдром Олбрайта
- Гипомеланоз Ито
Лечение симптоматическое.На ранних стадиях назначают 10% мазь цинка оксида,мази с глюкокортикоидами,анилиновые красители,при инфицировании — антибиотики.При развитии массивных веррукозных изменений используют изотретиноин.Показано наблюдение невропатолога,ортопеда,стоматолога и других специалистов.Рекомендовано медико-генетическое консультирование
Источник
Недержание пигмента (синдром Блоха—Сульцбергера) — системный меланобластоз, характеризующийся специфическими стадийными изменениями кожи в сочетании с поражением центральной нервной системы, волос, ногтей, глаз, зубов, костно-мышечного аппарата, встречающийся с частотой 1:75 000 [1—3]. Пациент с данной патологией впервые был продемонстрирован в 1906 г. A. Garrod. Позже В. Bloch (1925) и его ученик М. Sulzberger (1928), описав клинические проявления, дали название болезни — недержание пигмента [2, 3]. Причинами недержания пигмента считают травмы и вирусные инфекции матери во время беременности, приводящие к внутриутробной аллергизации и интоксикации плода, нестабильность хромосом, аутоиммунные нарушения, приводящие к повреждению клеток эктодермального происхождения, имеющих аномальные поверхностные антигены [1, 2, 4]. Заболевание обусловлено мутацией гена NEMO, картированного на участке Xq28, имеет Х-сцепленное доминантное наследование с внутриутробной гибелью плодов мужского пола, поэтому болеют практически исключительно девочки [1, 5]. Выявление патологии у мальчиков расценивают как развитие спонтанной мутации [6].
Клиническая картина в своем развитии проходит четыре стадии.
— I стадия (воспалительная или везикуло-буллезная) характеризуется появлением пузырьков, пузырей, эритематозных уртикароподобных распространенных высыпаний сразу после рождения или в первые 2 нед жизни ребенка. Высыпания разрешаются и одновременно появляются вновь. Из лабораторных показателей обращает на себя внимание эозинофилия в общем анализе крови и содержимом пузырей [1]. Диагностика синдрома недержания пигмента в данной стадии порой бывает достаточно трудной [7].
— II стадия (веррукозная) развивается обычно в возрасте 2—3 мес, иногда даже без предшествующих изменений кожи, и характеризуется появлением узелков с гиперкератотическими веррукозными разрастаниями. На ладонях и подошвах может быть выраженный гиперкератоз [1].
— III стадия (гиперпигментация) обычно диагностируется в 5—6 мес. Для нее характерно появление пигментных пятен с сетчатым ветвистым рисунком коричневато-желтого или сероватого цвета с четкими границами, которые обычно сравнивают с «брызгами грязи», «завихрениями», «звездчатым узором» [1, 2].
— IV стадия (гипопигментация и атрофия) — очаги гиперпигментации сменяются очагами гипопигментации, иногда с поверхностной атрофией.
Проявления, характерные для различных стадий, могут сочетаться одновременно у одного больного. Помимо кожных проявлений, у пациентов с недержанием пигмента могут быть нарушения нервной системы в виде задержки психомоторного развития, эпилептиформных припадков, гидроцефалии; патология глаз вплоть до атрофии зрительного нерва и слепоты, аномалии скелета, дистрофии зубов, волос, ногтей [1, 8—10].
Ранее нами был описан случай синдрома Блоха—Сульцбергера в стадии гиперпигментации у девочки 7 мес, при этом у матери и бабушки ребенка обнаруживали гипопигментированные пятна в области нижних конечностей [11].
Для демонстрации трудностей диагностики и возможных диагностических ошибок у детей грудного возраста приводим собственное наблюдение.
Больная В., 4 мес, родилась 24.02.12 в срок с массой тела 2750 г. От седьмой беременности четвертым ребенком в семье (есть старшая сестра 11 лет и два брата 8 и 5 лет). Мальчики здоровы. У старшей сестры наблюдались симптомы нарушения пигментации в раннем детском возрасте, которые довольно быстро разрешились, и в настоящее время девочка практически здорова. У матери проявлений заболевания не выявлено. У младшей девочки сразу после рождения были эритематозные высыпания на коже, которые довольно быстро регрессировали после курса антибактериальной терапии. После выписки из родильного дома стали появляться буллезные высыпания на фоне эритемы. В возрасте 1 мес присоединились веррукозные гиперкератотические высыпания. Дерматологом по месту жительства был выставлен диагноз «веррукозный невус». Девочка отставала в психомоторном развитии. В возрасте 4 мес после консультации генетика выставлен диагноз «Наследственный синдром, сопровождающийся нарушением нервно-психического развития». При осмотре в клинике: в области голеней, тыла стоп, кистей имеются линейно расположенные папулы, веррукозные очаги розового и красного цветов с выраженными гиперкератотическими наслоениями, сетчатые и линейные очаги гиперпигментации, на подошвах и ладонях очаги гиперкератоза (рис. 1, 2, 3). Слизистые оболочки, волосы, ногти не изменены, аномалий скелета не выявлено, отмечается задержка психомоторного развития. Ребенку был выставлен диагноз «Недержание пигмента, веррукозная стадия».
Рис. 1. Веррукозные очаги и участки сетчатой гиперпигментации в области голеней.
Рис. 2. Папулы с веррукозными разрастаниями на поверхности.
Рис. 3. Очаги гиперкератоза в области подошв.
Критериями диагностики недержания пигмента в данном случае являлись: анамнестические данные (развитие высыпаний у обеих сестер сразу после рождения), появление вначале буллезных, а затем гиперкератотических высыпаний на коже, очагов гиперпигментации, задержка психомоторного развития. В данном случае, по нашему мнению, речь может идти об особом варианте недержания пигмента — синдроме Асбо−Хансена (буллезный кератогенный пигментный дерматит) [2]. Для этого типа характерны папуло-веррукозные и буллезные высыпания, расположенные линейно (обычно на конечностях), на фоне которых в дальнейшем появляются очаги гиперпигментации.
Интерес данного клинического случая обусловлен четким развитием заболевания в семье только у девочек, наличием у ребенка веррукозных высыпаний наряду с имеющимися очагами гиперпигментации, что подтверждает данные некоторых авторов о возможном сочетании признаков разных стадий синдрома Блоха—Сульцбергера [1, 7].
Конфликт интересов отсутствует.
Источник