Синдром митохондриального истощения днк что

Эта статья о группе аутосомно — рецессивных заболеваний. Для аналогично сокращенного (MDDS) редкого неврологического состояния, см Малы де debarquement .

Синдром истощения митохондриальной ДНК ( МДС или MDDS ) представляет собой любой из группы аутосомно — рецессивных расстройств , которые вызывают значительное снижение митохондриальной ДНК в пораженных тканях. Симптомы могут быть любой комбинацией миопатии , hepatopathic или encephalomyopathic . Эти синдромы влияют на ткани в мышцах, печени, или как мышцы и мозг, соответственно. Состояние , как правило , со смертельным исходом в младенчестве и раннем детстве, хотя некоторые из них сохранились до подросткового возраста с миопатическим вариантом и некоторые из них выжили во взрослую жизнь с SUCLA2 encephalomyopathic вариантом. Там в настоящее время нет медицинского лечения любой формы MDDS, хотя некоторые предварительные процедуры показали снижение симптомов.

классификация

MDDS представляют собой группу генетических расстройств , которые разделяют общую патологию — отсутствие функционирования ДНК в митохондриях . Есть вообще четыре класса MDDS:

• форма , которая в первую очередь влияет мышцы , связанные с мутациями в TK2 гене;
• форма , которая в первую очередь влияет на мозг и мышцы , связанные с мутациями в генах SUCLA2 , SUCLG1 или RRM2B ;
• форма , которая в первую очередь влияет на мозг и печень , связанный с мутациями в DGUOK , MPV17 , POLG или TWNK (также называемый PEO1 ); а также
• форма , которая в первую очередь влияет на мозг и желудочно — кишечный тракт , связанный с мутациями в ECGF1 (также называемый TYMP ).

Признаки и симптомы

Все формы MDDS очень редки. MDDS вызывает широкий спектр симптомов, которые могут возникнуть у новорожденных, младенцев, детей и взрослых, в зависимости от класса MDDS; в каждом классе симптомы также разнообразны.

В MDDS , связанных с мутациями в TK2 , дети , как правило , развиваются нормально, но примерно на два года возраста, симптомы общей мышечной слабости ( так называемый « гипотония »), усталость, отсутствие выносливости и трудности кормления начинают появляться. Некоторые малыши начинают терять контроль над мышцами в их лице, рот и горло, а также могут иметь трудности с глотанием. Двигательные навыки , которые были уроки могут быть потеряны, но в целом функционирование мозга и способность думать не влияет.

В MDDS , связанный с мутациями в SUCLA2 или SUCLG1 , которые в основном влияют на мозг и мышцы, гипотония обычно возникает у детей раннего возраста , прежде чем они 6 месяцев, их мышцы начинают чахнуть, и есть задержка психомоторного обучения (обучение базовых навыков , такие как ходьба, разговор и преднамеренное, координируются движение). Позвоночника часто начинается с кривым ( сколиозом или кифозом ), и ребенок часто имеет аномальные движения ( дистония , атетоз или хорея ), подавая трудность, кислотный рефлюкс , потеря слуха, задержку роста, а также трудности с дыханием , которые могут привести к частым легочным инфекциям. Иногда эпилепсия развивается.

В MDDS , связанных с мутациями в RRM2B , что в первую очередь влияет на мозг и мышцы, есть снова гипотония в первые месяцы, симптомы молочнокислого ацидоза , как тошнота, рвота, и быстрое глубокое дыхание, обездоленности , включая оставшиеся небольшие, задержки или регресс головы в движении, и потеря слуха. Многие системы организма страдают.

В MDDS , связанных с мутациями в DGUOK , которые в первую очередь влияют на мозг и печень, существуют две формы. Существует форма раннего начала , в которых симптомы возникают из проблем во многих органах в течение первой недели жизни, особенно симптомов молочнокислого ацидоза , а также низкий уровень сахара в крови. В течение нескольких недель после рождения у них может развиться печеночная недостаточность и связанный с ним желтухи и вздутие живота, и многие неврологические проблемы , включая задержки развития и регресса, а также неконтролируемого движения глаз . Редко в этом классе уже редких заболеваний, симптомы только связанные с заболеванием печени появляются позже в младенчестве или в детстве.

В MDDS , связанный с мутациями в MPV17 , которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы похожи на те , которые вызваны DGUOK , а также появляются вскоре после рождения, как правило , с меньшими и менее серьезными неврологическими проблемами. Существует подмножество людей Навахо происхождения , которые развиваются навахо neurohepatopathy, который в дополнение к этим симптомам также легко ломаются кости , которые не вызывают боли, деформированные руки или ноги, а также проблемы , связанные с их роговиц .

В MDDS , связанный с мутациями в POLG , которые в первую очередь влияет на мозг и печень, симптомы очень разнообразны и могут появляться в любое время от вскоре после рождения до старости. Первые признаки заболевания, которые включают в себя трудноразрешимые припадки и неспособность выполнить значимые этапы развития, как правило , происходят в младенчестве, после первого года жизни, но иногда , как в конце пятого года. Первичные симптомы заболевания являются задержкой развития, прогрессирующим умственным развитием , гипотония (низкий тонус мышц), спастичность (жесткость конечностей) , возможно , что приводит к квадриплегии , и прогрессивное слабоумие . Приступы могут включать в себя Epilepsia partialis континуумов , тип захвата , который состоит из повторяющихся миоклонических (мышцы) рывков. Optic атрофия может также произойти, что часто приводит к слепоте . Потеря слуха может также произойти. Кроме того, хотя физические признаки хронической печеночной дисфункции не могут присутствовать, многие люди страдают от нарушения печени , ведущее к печеночной недостаточности.

В MDDS , связанных с мутациями в PEO1 / C10orf2 , что в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы появляются вскоре после рождения или в раннем детстве, с гипотонией, симптомы молочнокислого ацидоза, увеличение печени, питающихся проблемы, отсутствие роста и задержки психомоторного навыки. Неврологический, развитие замедляется или останавливается, и эпилепсия возникает, как и сенсорные проблемы , как потеря контроля глаз и глухоты, а также нервно — мышечных проблемы , как отсутствие рефлексов, мышечную атрофию и подергивание и эпилепсия.

В MDDS , связанных с мутациями в генах , связанных с мутациями ECGF1 / TYMP , что в первую очередь влияет на мозг и желудочно — кишечного тракта, симптомы могут возникнуть в любое время в течение первых пятидесяти лет жизни; Чаще всего они возникают , прежде чем человек оказывается 20. Потеря веса часто , как это отсутствие способности желудка и кишечника автоматически расширяться и сжиматься , и , таким образом , двигаться через него ( так называемый желудочно — кишечная моторику ) — это приводит к ощущению полного после еды только небольшое количество пищи, тошнота, кислотный рефлюкс, все пострадавшие развиваются потеря веса и прогрессивная желудочно — кишечная моторика , проявляющаяся как раннее насыщение, тошнота, понос, рвоты и боль в животе и отеках. Люди также развивать невропатия , слабость и покалывание. Есть часто проблемы со зрением, и умственное развитие.

причины

MDDS вызваны генетическими мутациями , которые могут быть унаследованы от родителей или могут образовываться спонтанно во время развития плода.

Миопатический МДС сильно коррелирует с различными мутациями в гене TK2 , видя снижение активности TK2 до менее чем 32% людей с МДС , найденных с мутацией. Поскольку ТК2 играет ключевую роль в митохондриальных спасательных путях нескольких дезоксирибонуклеозидтрифосфат (дНТФ), пониженная активность может привести к меньшему количеству циклирования нуклеотидов. Это отсутствие нуклеотидной рециркуляции является вредным , так как митохондрии не могут синтезировать совершенно новые дезоксинуклеотиды, а внутренняя мембрана митохондрий предотвращают отрицательно заряженные нуклеотиды в цитозоле от входа.

В SUCLA2 ген кодирует бета-субъединицы SCS-A. Этот фермент катализирует синтез сукцината и коэнзима А в сукцинил-КоА, но также связан с комплексом , образованный нуклеозиддифосфат киназы (NDPK) в последнем шаге дНТФ спасательного пути.

RRM2B ген, который выражается в клеточном ядре , кодирует один из двух версий R2 субъединицу рибонуклеотидредуктазы , который генерирует нуклеотидные предшественник , необходимые для репликации ДНК путем уменьшения рибонуклеозида Дифосфаты к деоксирибонуклеозид Дифосфатов. Версия R2 , кодируемый RRM2B индуцируется TP53 , и необходим для нормального репарации ДНК и мтДНК синтеза в не пролиферирующих клеток. Другая форма R2 выражается только в делении клеток.

DGUOK ген кодирует для митохондриального деоксигуанозина киназы (DGK), который катализирует фосфорилирование деоксирибонуклеозидов в нуклеотиды. POLG кодирует для каталитических субъединицы пол- ГА, который является частью митохондриальной ДНК — полимеразы.

Другие причины являются мутацией тимидинфосфорилазы (TyMP), сукцинат-СоА — лигазы, альфа — субблок ( SUCLG1 ) и PEO1 / мерцания (C10orf2).

диагностика

MDDS диагностируется на основе системных симптомов , представляющих у детей раннего возраста, а затем клиническое обследование и лабораторные тесты (например, высокие лактата уровни являются общей) медицинской визуализацией, и , как правило, наконец , подтвердили и официально определены с помощью генетического тестирования.

лечение

Там нет лечения MDDS, но некоторые симптомы могут управляться. Для оставшихся в живых , живущих с MDDS, есть препараты для контроля эпилепсии , и физическая терапия может помочь с контролем мышц. Трансплантаций печени может принести пользу людям с вовлечением печени.

Прогноз

миопатическая форма

ТК2 связанные миопатические результаты формы в мышечной слабости, быстро прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких лет от начала заболевания. Наиболее частой причиной смерти является легочная инфекция. Лишь немногие люди дожили до позднего детства и юности.

Encephalomyopathic форма

SUCLA2 и RRM2B родственные формы приводят к деформации в мозг. Исследование 2007 на основе 12 случаев из Фарерских островов (где есть относительно высокий уровень заболеваемость в связи с эффектом основателя ) предположило , что результат часто бывает плохой с ранней летальностью. Более поздние исследования (2015 г.) с 50 человек с SUCLA2 мутациями, с диапазоном 16 различных мутаций, показывают высокую изменчивость результатов с числом людей , уцелевших во взрослую жизнь (медиана выживаемости составила 20 лет. Существует существенные доказательства (р = 0,020) что люди с миссенс мутациями имеют более длинные показатели выживаемости, что может означать , что некоторые из полученного белка имеют некоторую остаточную активность фермента.

RRM2B мутации были зарегистрированы в 16 детей с тяжелой encephalomyopathic МДС, что связано с ранним началом (неонатальном или младенческом), презентации полиорганной и смертности в младенческом возрасте.

Hepatopathic форма

DGUOK , POLG и MPV17 родственные формы приводит к дефектам в печень. Дисфункция печени прогрессирует у большинства лиц с обеими формами DGUOK связанного МДСА и является наиболее частой причиной смерти. Для детей с формой в полиорганной, пересадка печени не обеспечивает увеличение выживаемости.

Заболевания печени, как правило, прогрессируют в печеночную недостаточность у пораженных детей с MPV17 связанным МДСОМ и трансплантация печени остается единственным вариантом лечения печеночной недостаточности. Примерно половина пострадавших детей сообщили, не трансплантацию печени и умер из-за прогрессирующей печеночной недостаточности — большинство во младенчестве или раннем детстве. Несколько детей были зарегистрированы, чтобы выжить без пересадки печени.

Исследование

Нуклеозидная перепускная терапия является экспериментальным лечением , направленным на восстановление нормального уровня дезоксирибонуклеотидов (дНТФ) в митохондриях .

Смотрите также

• дело Чарли Гард

Рекомендации

внешняя ссылка