Синдром кальмана у мужчин лечение

Синдром Кальмана – генетически обусловленное патологическое явление, при котором в организме человека вырабатывается недостаточное количество половых гормонов. Одновременно болезнь сопровождается снижением функций обонятельного анализатора, в некоторых случаях с полным исчезновением способности к восприятию запахов. Рассмотрев основные причины, симптомы, способы лечения, можно лучше познакомиться с синдромом Кальмана.

Причины

Группа патологий, в число которых входит синдром Кальмана, называются гипогонадизмом. Данная патология характеризуется нарушениями при выработке половых гормонов из-за расстройств функциональности таламуса и гипофиза.

Основным провоцирующим фактором считается неправильное сочетание генов при оплодотворении и дальнейшем формировании плода. Характер нарушения влияет на степень выраженности болезни. Нарушение обоняния, возникающее при синдроме Каллмана, вызвано негативным воздействием на ольфакторные механизмы.

Клинические проявления

В большинстве случаев синдром Кальмана диагностируется у мужчин. У женщин и у девочек патология встречается значительно реже. Заболевание сопровождается как местными, так и общими симптомами. При выраженной клинической картине диагностика не представляет трудностей.

У мужчин основным проявлением патологии является гипогонадизм. Это расстройство функций половых желез, провоцирующее снижение секреции гормонов. Из-за этого нарушается развитие органов репродуктивного аппарата, возникают задержки или полностью отсутствует половое созревание. У взрослых мужчин синдром Кальмана вызывает бесплодие.

При синдроме Кальмана у женщин отмечается недоразвитость яичников, снижение выработки основных половых гормонов. Патология может сопровождаться полным отсутствием гормонов, секреция которых происходит в яичниках. В таком случае в организме активизируется процесс, при котором недостаток биологических веществ восполняется за счет усиленной выработки гормонов гипофиза.

У женщин одним из наиболее выраженных признаков синдрома является аменорея. Это состояние, характеризующееся патологическим удлинением менструального цикла, длительным отсутствием месячных. В тяжелых случаях менструальные кровотечения могут отсутствовать по несколько лет. При этом исключается возможность успешного зачатия и вынашивания ребенка.

У детей подросткового возраста отмечаются задержки или отсутствие признаков полового созревания. При этом на фоне патологии наблюдается недоразвитие половых органов, что и является основной причиной их дисфункции. Вторичные половые признаки у больных синдромом Кальмана выражены слабо.

В сочетании с репродуктивными расстройствами главным проявлением болезни является полное отсутствие или сниженное обоняние. Данное нарушение характерно именно для синдрома Кальмана и не встречается при других патологиях, сопровождающихся гипогонадизмом.

В число клинических проявлений также входят:

• общие нарушения центральной нервной системы;
• врожденное отсутствие одной из почек;
• нарушение координации движения рук;
• евнухоидный вариант телосложения (представлен на фото);
• нарушение кожной пигментации в области половых органов.

Евнухоидный вариант телосложения

Такие симптомы нередко возникают на фоне синдрома, однако не являются достоверным свидетельством заболевания, так как могут возникать и при других патологиях.

Диагностика

Прежде чем лечить синдром Кальмана, требуется комплексное обследование. Цель диагностики заключается в определении основных показателей функций эндокринной системы, степени интенсивности патологического процесса, выявлении сопутствующих симптомов, связанных с синдромом.

В число диагностических процедур включают следующие:

1. Визуальный осмотр. У большинства пациентов, особенно мужского пола, отмечается неправильное строение тела. Так называемый евнухоидный тип характеризуется высоким ростом больного, удлиненными конечностями. Плечи пациента узкие, таз широкий, грудь плоская. В ходе первичного осмотра производится обследование половых органов.
2. Гормональные тесты. Производятся с целью изучения показателей работы желез, отвечающих за секрецию половых гормонов. Диагностика длится не менее недели и предусматривает повторные анализы при нагрузках разной степени интенсивности.
3. Проверка обоняния. Считается важным диагностическим критерием. При синдроме Кальмана нарушения обоняния сильно выражены. У пациента практически отсутствует реакция на вещества с сильными ароматическими свойствами.
4. Ультразвуковое исследование. В процессе диагностики проверяются органы малого таза у женщин. Также рекомендуется одновременно пройти УЗИ почек и надпочечников.
5. Томография. Процедура предназначена для исключения любых других патологий, клиническая картина которых совпадает с синдромом Кальмана. Спровоцировать снижение выработки гонадотропных гормонов могут различные опухоли, внутричерепные кровоизлияния, гематомы.

При выполнении диагностики специалист также собирает семейный анамнез. Синдром Кальмана передается по наследству, ввиду чего в большинстве случаев один из ближайших родственников также сталкивался с данным нарушением.

Лечебные мероприятия

Полное излечение от синдрома является невозможным. Это связано с тем, что патология вызывает изменения в генетической структуре, которые нельзя каким-либо образом скорректировать или устранить. Терапия направлена на устранение патологических проявлений, вызванных синдромом, восстановление функций репродуктивной системы.

Основной метод лечения – заместительная терапия с применением гормональных средств. Цель заключается в обеспечении нормального уровня половых гормонов. Мужчинам назначаются препараты, содержащие необходимый объем тестостерона. При лечении женщин применяются лекарства с высоким содержанием эстрогена. При назначении терапии учитывается возраст пациента.

На раннем этапе гормональная терапия приводит к активизации процессов, характерных для пубертатного периода. За счет этого устраняются признаки полового недоразвития. У мужчин после достижения необходимого полового возраста прием тестостерона продлевается в меньших дозировках. Это необходимо для ускорения роста мышц, поддержания общего тонуса, повышению либидо. Гормональная терапия при лечении женщин способствует формированию постоянного менструального цикла.

Восстановление функций гипофиза и репродуктивного аппарата при приеме гормональных средств называется вариантом Баумана. В отдельных случаях гормональная терапия может не привести к заметным улучшениям.

Дальнейшая коррекция состояния больного направлена на восстановление репродуктивной функции.

Существует немало способов, позволяющих лечить бесплодие, однако многие из них малодоступны.

Терапия производится преимущественно методом экстракорпорального оплодотворения. Такая процедура предусматривает забор образцов яйцеклетки у женщин и сперматозоидов у мужчин и их искусственное слияние в лабораторных условиях. Сформированный эмбрион возрастом до 5 дней в дальнейшем помещают в маточную полость. Процент приживаемости у пациенток с диагнозом синдром Кальмана составляет около 70%.

Профилактика

Специфических методов профилактики синдрома Кальмана не существует, так как это врожденное генетическое расстройство. Людям, решившим завести ребенка, требуется тщательное планирование беременности с сопутствующими диагностическими и при необходимости лечебными процедурами. Перед зачатием обязательно нужно вести здоровый образ жизни. Рекомендуется посещать консультации врача и провести обследование, определяющее риск зачатия ребенка с врожденными заболеваниями.

Загрузка…

Синдром Кальмана (KS) является редким генетическим заболеванием у людей. Он определяется задержкой, отсутствием признаков полового созревания наряду с отсутствием или нарушением обоняния.

Близкое расстройство, нормальный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (nIHH), относится к пациентам с пубертатной недостаточностью, но с нормальным обонянием.

Оба расстройства обусловлены изолированным дефицитом ключевого репродуктивного гормона, называемого гонадотропин-высвобождающим гормоном (GnRH). Встречается у обоих полов, но у мужчин чаще. Выявляется в подростковом возрасте из-за задержки начала физических изменений, связанных с половым созреванием.

Люди часто отмечают отсутствие обоняния, но большинство не обращаются за медицинской помощью из-за этого симптома. Репродуктивные симптомы преобладают, нерепродуктивные признаки, которые могут присутствовать у пациентов с синдромом включают:

• лицевые аномалии (например, расщелина губы, неба);
• отсутствие одной почки;
• глухота;
• аномалия движения глаз.

Часто, диагноз производится эндокринологом. После клинического обследования проводится биохимический анализ крови, различные визуализационные тесты для подтверждения диагноза. Поскольку это генетическое состояние, тестирование различных генетических форм этого заболевания может помочь при постановке диагноза.

Используется заместительная гормональная терапия (тестостерон мужчинам, эстроген и прогестерон женщинам) для индукции вторичных половых признаков. После достижения пубертата, если человек с синдромом Кальмана хочет иметь детей, назначаются инъекции гипофизарных гормонов (гонадотропинов, ЛГ, ФСГ), либо терапия синтетическим пептидом GnRH. Его дефицит вызывает синдром.

Хотя Синдром Кальмана обычно присутствует всю жизнь, около 10-15% пациентов испытывают восстановление гормональной системы по причине, которая в настоящее время остается неясной.

Симптомы

Клиническим признаком синдрома Кальмана является неудача начала полового созревания. Этот недостаток, то есть гипогонадизм, встречается у обоих полов и характеризуется снижением уровня половых гормонов (тестостерона, эстрогена), а также гонадотропинами (ЛГ, ФСГ), бесплодием.

У мальчиков начало нормального развития пубертата объявляется увеличением яичек, за которым следует рост пениса и появление лобковых волос. Затронутые мужчины жалуются на отсутствие вторичных половых признаков (рост волос на лице, теле, снижение роста лобковых волос), замедленный всплеск роста по сравнению со сверстниками.

Кроме того, может наблюдаться отсутствие сексуального интереса (либидо), плохая сексуальная функция (невозможность достичь или поддерживать эрекцию).

Клинические исследования подтверждают неполное половое созревание (например, препубертатный объем яичек <4 мл), гайкуэукухоидный организм (непропорционально длинные руки по сравнению с высотой), уменьшенная мышечная масса.

Степень созревания значительно варьируется. У некоторых нет признаков полового созревания, другие могут иметь частичные пубертатные признаки, которые не прогрессируют нормально.

Синдром Кальмана у мужчин обычно диагностируется в период полового созревания, но диагноз может быть сделан в младенчестве из-за небольшого размера гениталий (микропенис), неопущенных семенников (крипторхизм).

Своевременное биохимическое тестирование на первых 6 месяцев жизни может подтвердить наличие гипогонадизма с низкими уровнями гонадотропина, то есть биохимические отличительные признаки состояния в течение критического окна нормального развития.

Однако, если краткое окно диагностического тестирования будет пропущено, придется подождать до полового созревания.

Синдром Кальмана у женщины проявляется отсутствием развития молочной железы, ослаблении роста, уменьшении роста лобковых волос, отсутствием менструаций (первичная аменорея).

Однако, некоторые женщины проявляют признаки частичного полового созревания или менструации наступают в соответствующий период подросткового возраста, но прекращаются после нескольких циклов.

У 50% проявляются аносмия (полное отсутствие запаха), либо гипосмия (снижение способности к запаху). Многие демонстрируют спектр других признаков. Общепризнанные нерепродуктивные признаки:

• Средние лицевые дефекты- расщелина губы, неба;
• Почечная агенезия (одна почка не развивается);
• Короткие пястные пальцы (особенно 4-й);
• Глухота;
• Зеркальные движения (синкинезия);
• Нарушения движения глаз;
• Плохой баланс из-за атаксии мозжечка;
• Сколиоз (искривление позвоночника).

Причины

Синдром Кальмана вызван мутациями в нескольких разных генах. У 50% пациентов есть очевидная генетическая мутация, которая идентифицируется. Некоторые гены вызывают KS-форму, другие только nIHH, а некоторые обе формы расстройства.

Мутации в генах, которые нарушают развитие и миграцию нейронов GnRH из обонятельного эпителия в гипоталамус, приводят к фенотипу KS. К ним относятся: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.

Гены, которые в первую очередь влияют на нормальную секрецию GnRH (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) или его действие на гипофиз (GNRHR), вызывают nIHH. «Гены перекрытия», которые вызывают как KS, так и nIHH, включают FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.

Каждый ген имеет разнообразное наследование (способ, которым расстройство переходит от родителей к потомству). В настоящее время признаны все формы менделевского наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-образный рецессивный), а также более сложные олигогенные модели наследования.

Краткое описание общих способов наследования приведено ниже:

Автосомальное доминантное наследование

Доминантные генетические расстройства возникают, когда требуется только одна копия аномального гена. Она достаточна для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Риск передачи доминантного гена одинаковый для мужчин и женщин, следовательно, может быть унаследован от любого из родителей.

Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности.

Автосомальное рецессивное наследование

Рецессивные генетические нарушения одинаково влияют на оба пола. Отличаются от доминантного наследования тем, что заболевание возникает только тогда, когда индивидуум наследует две копии аномального гена по одному и тому же признаку, по одному от каждого родителя.

Если человек получает один нормальный ген и один ген для заболевания, человек будет носителем, но обычно не проявляет симптомов состояния.

Браки близких родственников (кровные браки) имеют более высокий риск иметь детей с рецессивным генетическим заболеванием, чем неродственные, поскольку с большей вероятностью несут такой же ненормальный ген.

• Риск того, что два родителя-носителя передают дефектный ген, составляет 25%.
• Риск иметь ребенка, который будет носителем – 50%.
• Шанс для ребенка получить нормальные гены обоих родителей и быть генетически нормальным для этого конкретного признака составляет 25%.

Расстройства могут возникать у родителей, которые несут мутации в одном и том же гене.

Х-связанное наследование

При Х-связанном рецессивном наследовании женщины с мутацией гена на Х-хромосоме обычно не проявляют симптомов заболевания, связанного с генетической мутацией. Поскольку у женщин две Х-хромосомы и нормальный ген на второй Х может компенсировать мутированную.

У мужчин есть только одна Х-хромосома, которая унаследована от матери. Если они наследуют Х-хромосому, которая содержит дефектный ген, то будут развивать болезнь.

У женщин-носителей Х-связанного расстройства есть 25% шанс иметь дочь-носителя, 25% вероятность заражения сына, имеющего заболевание, 25% иметь здорового сына. Если мужчина с Х-связанным расстройством способен воспроизводить, он передаст дефектный ген всем своим дочерям, которые затем станут носителями.

Мужчина не может передать ген, связанный с X, своим сыновьям, так как отдает Y-хромосому вместо Х мужскому потомству. Следовательно, любой синдром, при котором отец передает заболевание сыну, по определению не является X-связанным состоянием.

Олигогенное наследование

Олигогенное наследование относится к вновь признанной схеме наследования. Мутации более чем одного гена синергически взаимодействуют и функционируют аддитивным образом, чтобы вызвать фенотип болезни. Оба гена могут иметь мутации (дигенное состояние) только в одной копии.

Иногда один ген может иметь две мутации, каждый из которых отличается от другого аллеля. Другой содержит единственную мутацию, дающую триллелло-дигенное наследование. Приблизительно 10-15% пациентов с синдромом Кальмана продемонстрировали эту форму наследования.

Пациенты с расстройством нуждаются в генетическом консультировании как для оценки этиологии состояния, так и для риска передачи последующим поколениям.

Связанные нарушения

Синдром Кальмана следует отличать от других форм функционального дефицита GnRH, который чаще встречаются у женщин в условиях чрезмерного экстремального усилия (занятия спортом), тяжелой потери веса, стресса, диетического ограничения (например, нервной анорексии).

Эта форма дефицита GnRH называется гипоталамической аменореей (HA). Недавние данные свидетельствуют о том, что генетические мутации в генах, вызывающих расстройство Кальмана, могут присутствовать у этих женщин.

Структурные поражения гипоталамуса, такие как опухоли, влияют на нормальную картину секреции GnRH. Именно по этой причине для диагностики необходим нормальный рентгенологический вид гипофиза и гипоталамуса.

Кроме того, сообщалось о различных мультисистемных расстройствах (синдромных больных) с перекрывающимися признаками. К ним относятся:

• CHARGE Syndrome (из-за мутаций CHD7);
• гипоглезии адреналина (AHC) (мутация DAX1);
• синдрома врожденного ожирения (LEP / LEPR);
• синдрома Бартле-Биделя (несколько генов);
• Мебиус синдром.

Диагностика

Диагноз синдрома Каллмана основан на клинических свидетельствах задержанного полового созревания или гипогонадизма и неполного полового созревания, проводимого на физическом осмотре.

Стадия Tanner – общепринятый способ, используемый во время физического осмотра эндокринологами во всем мире для оценки созревания первичных и вторичных половых признаков:

ЭТАП 1

Лобковые волосы – нет;

Мужские гениталии: детский вид яичек, мошонки, пениса (объем яичка <4 мл);

Развитие женской груди – нет развития, малая ареола.

ЭТАП II

Лобковые волосы: редкие, длинные, слегка пигментированные;

Мужские гениталии: расширение семенников; красноватое обесцвечивание мошонки;

Развитие женской груди: слабое формирование; изоляционное расширение.

ЭТАП III

Лобковые волосы: более темные, грубые, кудрявые.

Мужские гениталии: рост семенников, удлинение пениса;

Развитие женской груди: продолжение роста; ареола, сливающаяся с грудью.

ЭТАП IV

Лобковые волосы: как у взрослых

Мужские гениталии: продолжающийся рост семенников, расширение полового члена с ростом; мокрое потемнение;

Развитие женской груди: продолжающийся рост; ареола и сосочки образуют вторичный курган, выступающий над контуром груди.

ЭТАП V

Лобковые волосы: латерально распределенные волосы взрослого типа;

Мужские гениталии: зрелые взрослые гениталии, объем яичек> 15 мл;

Развитие женской груди: зрелые (ареола сливается с контуром груди).

Tanner у пациентов с синдромом Кальмана показывает:

• Гениталии I-II стадии у мужчин, груди I стадии I-II у женщин;
• Лобковые волосы стадии II-III у мужчин и женщин, поскольку частично контролируются андрогенами;
• Предварительно пубертатный объем яичек (стадия I; <4 мл) у мужчин.

Однако степень полового созревания может значительно различаться между субъектами. Иногда встречаются мужчины с частичным пубертатным фенотипом, называемым «фертильным синдромом евнуха», впервые описанным в 1950-х годах Пакуалини и Бур.

Также у женщин, встречаются частичные фенотипы с переменной степенью развития молочной железы. В некоторых случаях могут возникать менструации, которые затем прекращаются. Эти частичные фенотипы можно увидеть по всем генетическим формам заболевания. Они указывают ослабленную активность секреции нейронов GnRH.

Помимо физического обследования, биохимическое тестирование имеет решающее значение для диагностики. Поскольку GnRH не поддается измерению, используются сывороточная концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ (секретируемых гипофизом) и половых стероидов.

У пациентов с синдромом Кальмана концентрация LH и FSH в сыворотке может быть низкой или нормальной. Это крайне неуместно в присутствии низкого тестостерона (мужчины) и эстрадиола (женщины).

Кроме того, рентгенографическое изображение области гипоталамуса-гипофиза с использованием МРТ необходимо, чтобы выявить анатомические структурные аномалии. МРТ поможет определить отсутствие обонятельных структур.

Чувство обоняния можно оценить по истории и с помощью диагностических тестов на запах. Например, тест идентификации запаха. Этот тест «царапина и обнюхивание» оценивает способность человека идентифицировать 40 микрокапсулированных одорантов и может быть легко выполнен.

Идентификация аносмии, гипосмии, нормозмии основана на оценке личности, возраста, пола и интерпретируется с использованием стандартной нормограммы.

Как уже упоминалось, необходимо молекулярно-генетическое тестирование, для оценки рисков. В настоящее время для подтверждения диагноза доступны клинические молекулярно-генетические испытания мутаций генов KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1, TACR3.

Лечение

Стандартные формы лечения включают заместительную терапию гормонами, обычно это зависит от клинической потребности пациентов. После постановки диагноза у обоих полов лечение направлено на стимулирование полового созревания и поддержание нормальных гормональных уровней.

Впоследствии лечение может потребоваться для стимулирования фертильности для достижения беременности.

При синдроме кальмана у мужчин половое созревание начинается с использования тестостерона. Для достижения этой цели доступны различные рецептуры. Наиболее часто используемые способы включают инъекции тестостерона, вводимые внутримышечно каждые 2 или 3 недели или местно (гели, жидкости).

После начала полового созревания терапия тестостероном продолжается для поддержания вторичных половых характеристик, а также для нормализации его уровней в крови.

Когда желательна фертильность, проводят терапию гонадотропином (ХГЧ, человеческие менструальные геонадотропины, рекомбинантный FSH), чтобы стимулировать рост яичек и инициировать производство сперматозоидов (сперматогенез). Сперма редко встречается в анализе до тех пор, пока объем яичек не достигнет 8 мл.

У большинства лиц без истории крипторхизма (неопущенных яичек) функция спермы обычно нормальная. Зачатие может возникать даже при относительно низком числе сперматозоидов.

При синдроме кальмана у женщин терапия эстрогенами и прогестинами используется для индукции вторичных половых характеристик. Гонадотропины или пульсирующая терапия GnRH используются для стимулирования выработки зрелых яичных клеток (фолликулогенеза).

Если спонтанная беременность не может произойти, несмотря на нормальный фолликулогенез, рассматривают экстракорпоральное оплодотворение.

В дополнение к лечению гипогонадизма следует рассмотреть потенциальное ухудшение состояния костей, которое вызывается периодами низких циркулирующих половых гормонов.

В зависимости от истории (время полового созревания, продолжительность гипогонадизма, других факторов риска остеопороза (например, избыток глюкокортикоидов, курение), измерение минеральной плотности кости, проводят специфическое лечение уменьшенной костной массы.

Важно напомнить, что, поскольку у 10-15% пациентов мужского пола, происходит отмена гипогонадизма. Они должны оцениваться последовательно для подтверждения этой обратимости.

Особенности, свидетельствующие об отмене, включают: рост объема яичек, несмотря на терапию тестостероном и нормализацию уровней тестостерона без замены гормонов.

Понравилась статья? Поделись с друзьями: