Синдром кальмана что это такое
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 14 марта 2013;
проверки требуют 19 правок.
Синдро́м Ка́ллмана (Ка́льмана) — симптомокомплекс наследственно обусловленных аномалий, характеризующийся сочетанием гипогонадотропного гипогонадизма с расстройствами обоняния (аносмия или гипоосмия) и недостаточной секрецией гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Низкий уровень ЛГ и ФСГ ведёт к развитию вторичного (центрального) гипогонадизма[1].
История[править | править код]
В 1944 году Franz Josef Kallmann и соавт. в работе «Генетические аспекты первичного евнухоидизма» впервые описали синдром, характеризующийся задержкой или отсутствием полового развития и аносмией[2][3][4]. Лишь после идентификации гонадолиберина было показано, что селективная недостаточность ЛГ и ФСГ (гонадотропинов гипофиза) является следствием изолированного дефицита секреции именно этого гормона.
Этиология и патогенез[править | править код]
Причина аномалий при синдроме Каллмана — расстройство импульсной секреции гонадолиберина (ГнРГ) в гипоталамусе. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. У пациентов выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, однако дефекты гена, кодирующего гонадолиберин не обнаружены[5].
Недостаток гонадотропин-рилизинг гормона связан с делецией KAL-гена, локализованного на коротком плече X-хромосомы, который кодирует экстрацеллюлярный матрикс гликопротеина (аносмина-1), относящегося к классу нейромолекул, обладающих адгезивными свойствами, позволяющими ГнРГ-секретирующим нейронам входить в обонятельную луковицу и мигрировать в гипоталамус в процессе эмбриогенеза. Низкий уровень ЛГ и ФСГ обусловливает вторичный гипогонадизм[1].
Клиническая картина[править | править код]
Основные компоненты: вторичный (центральный) гипогонадизм и аносмия (или гипоосмия). У части пациентов отмечается цветовая слепота и тяжёлые аномалии головного мозга и черепа по средней линии[5].
Характерен евнухоидизм, нередко наблюдается крипторхизм. Встречается соматическая патология: расщепление верхней губы («заячья губа») и твёрдого нёба («волчья пасть»), полидактилия (шестипалость), высокое «готическое» нёбо, укорочение уздечки языка, асимметрия лица, гинекомастия, функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы. Так как заболевание характеризуется выпаданием лишь одного релизинг-гормона, все остальные гормоны гипоталамуса секретируются нормально, в том числе соматолиберин. Из-за этого развитие и рост организма, хоть и с запаздыванием, происходит нормально с поправкой на то, что у организма не развиваются половые железы. Из-за этого несоответсвия зоны роста в эпифизарных пластинках не окостеневают из-за отсутствия половых гормонов. Это в итоге приводит к высокорослости и относительно длинным конечностям по отношению к длине туловища. Этот механизм обусловливает евнухоидизм.
Подобные пороки развития можно выявить и среди членов семьи пациента. При рентгенологическом исследовании кистей рук и лучезапястных суставов в прямой проекции обнаруживается запаздывание сроков окостенения (возрастной дифференцировки)[1].
У мальчиков в зависимости от степени выраженности недостаточности гонадолиберина выявляется разной степени выраженности половой инфантилизм вплоть до полного отсутствия признаков пубертата, отсутствия вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермия. Признаки вторичного гипогонадизма могут сочетаться с нарушением цветного зрения, атрофией зрительного нерва, глухонемотой, подковообразной почкой и крипторхизмом. У девочек — первичной аменореей[3].
Дифференциальная диагностика[править | править код]
В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Каллмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ повышаются.
Лечение[править | править код]
Заместительная гормональная терапия — используют гонадотропины, дозы подбирают индивидуально[1].
Прогноз[править | править код]
Для жизни — благоприятный. При систематической правильно подобранной терапии развиваются вторичные половые признаки, появляется либидо, эрекции, поллюции. Пациенты способны вступать в брак, в некоторых случаях восстанавливается и репродуктивная функция[1].
Литература[править | править код]
- Информация для пациентов, страдающих врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом (ВГГ) и синдромом Кальмана (Каллмана)
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 4 5 Ефимов А. С. Малая энциклопедия врача-эндокринолога. — 1-е изд. — К.: Медкнига, ДСГ Лтд, Киев, 2007. — С. 103. — 360 с. — («Библиотечка практикующего врача»). — 5000 экз. — ISBN 966-7013-23-5.
- ↑ Kallmann FJ, Schönfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 1943-1944;48:203-236.
- ↑ 1 2 Балаболкин М. И. Эндокринология. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: «Универсум паблишинг», 1998. — С. 192—193. — 582 с. — 10 000 экз. — ISBN 5-7736-0018-8.
- ↑ Whonamedit — Kallmann’s syndrome
- ↑ 1 2 Эндокринология / Под ред. Н. Лавина. — 2-е изд. Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — С. 355. — 1128 с. — 10 000 экз. — ISBN 5-89816-018-3.
Источник
Синдром Кальмана (KS) является редким генетическим заболеванием у людей. Он определяется задержкой, отсутствием признаков полового созревания наряду с отсутствием или нарушением обоняния.
Близкое расстройство, нормальный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (nIHH), относится к пациентам с пубертатной недостаточностью, но с нормальным обонянием.
Оба расстройства обусловлены изолированным дефицитом ключевого репродуктивного гормона, называемого гонадотропин-высвобождающим гормоном (GnRH). Встречается у обоих полов, но у мужчин чаще. Выявляется в подростковом возрасте из-за задержки начала физических изменений, связанных с половым созреванием.
Люди часто отмечают отсутствие обоняния, но большинство не обращаются за медицинской помощью из-за этого симптома. Репродуктивные симптомы преобладают, нерепродуктивные признаки, которые могут присутствовать у пациентов с синдромом включают:
- лицевые аномалии (например, расщелина губы, неба);
- отсутствие одной почки;
- глухота;
- аномалия движения глаз.
Часто, диагноз производится эндокринологом. После клинического обследования проводится биохимический анализ крови, различные визуализационные тесты для подтверждения диагноза. Поскольку это генетическое состояние, тестирование различных генетических форм этого заболевания может помочь при постановке диагноза.
Используется заместительная гормональная терапия (тестостерон мужчинам, эстроген и прогестерон женщинам) для индукции вторичных половых признаков. После достижения пубертата, если человек с синдромом Кальмана хочет иметь детей, назначаются инъекции гипофизарных гормонов (гонадотропинов, ЛГ, ФСГ), либо терапия синтетическим пептидом GnRH. Его дефицит вызывает синдром.
Хотя Синдром Кальмана обычно присутствует всю жизнь, около 10-15% пациентов испытывают восстановление гормональной системы по причине, которая в настоящее время остается неясной.
Синонимы
- идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией
Симптомы
Клиническим признаком синдрома Кальмана является неудача начала полового созревания. Этот недостаток, то есть гипогонадизм, встречается у обоих полов и характеризуется снижением уровня половых гормонов (тестостерона, эстрогена), а также гонадотропинами (ЛГ, ФСГ), бесплодием.
У мальчиков начало нормального развития пубертата объявляется увеличением яичек, за которым следует рост пениса и появление лобковых волос. Затронутые мужчины жалуются на отсутствие вторичных половых признаков (рост волос на лице, теле, снижение роста лобковых волос), замедленный всплеск роста по сравнению со сверстниками.
Кроме того, может наблюдаться отсутствие сексуального интереса (либидо), плохая сексуальная функция (невозможность достичь или поддерживать эрекцию).
Клинические исследования подтверждают неполное половое созревание (например, препубертатный объем яичек <4 мл), гайкуэукухоидный организм (непропорционально длинные руки по сравнению с высотой), уменьшенная мышечная масса.
Степень созревания значительно варьируется. У некоторых нет признаков полового созревания, другие могут иметь частичные пубертатные признаки, которые не прогрессируют нормально.
Синдром Кальмана у мужчин обычно диагностируется в период полового созревания, но диагноз может быть сделан в младенчестве из-за небольшого размера гениталий (микропенис), неопущенных семенников (крипторхизм).
Своевременное биохимическое тестирование на первых 6 месяцев жизни может подтвердить наличие гипогонадизма с низкими уровнями гонадотропина, то есть биохимические отличительные признаки состояния в течение критического окна нормального развития.
Однако, если краткое окно диагностического тестирования будет пропущено, придется подождать до полового созревания.
Синдром Кальмана у женщины проявляется отсутствием развития молочной железы, ослаблении роста, уменьшении роста лобковых волос, отсутствием менструаций (первичная аменорея).
Однако, некоторые женщины проявляют признаки частичного полового созревания или менструации наступают в соответствующий период подросткового возраста, но прекращаются после нескольких циклов.
У 50% проявляются аносмия (полное отсутствие запаха), либо гипосмия (снижение способности к запаху). Многие демонстрируют спектр других признаков. Общепризнанные нерепродуктивные признаки:
- Средние лицевые дефекты- расщелина губы, неба;
- Почечная агенезия (одна почка не развивается);
- Короткие пястные пальцы (особенно 4-й);
- Глухота;
- Зеркальные движения (синкинезия);
- Нарушения движения глаз;
- Плохой баланс из-за атаксии мозжечка;
- Сколиоз (искривление позвоночника).
Причины
Синдром Кальмана вызван мутациями в нескольких разных генах. У 50% пациентов есть очевидная генетическая мутация, которая идентифицируется. Некоторые гены вызывают KS-форму, другие только nIHH, а некоторые обе формы расстройства.
Мутации в генах, которые нарушают развитие и миграцию нейронов GnRH из обонятельного эпителия в гипоталамус, приводят к фенотипу KS. К ним относятся: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.
Гены, которые в первую очередь влияют на нормальную секрецию GnRH (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) или его действие на гипофиз (GNRHR), вызывают nIHH. «Гены перекрытия», которые вызывают как KS, так и nIHH, включают FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A.
Каждый ген имеет разнообразное наследование (способ, которым расстройство переходит от родителей к потомству). В настоящее время признаны все формы менделевского наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-образный рецессивный), а также более сложные олигогенные модели наследования.
Краткое описание общих способов наследования приведено ниже:
Автосомальное доминантное наследование
Доминантные генетические расстройства возникают, когда требуется только одна копия аномального гена. Она достаточна для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Риск передачи доминантного гена одинаковый для мужчин и женщин, следовательно, может быть унаследован от любого из родителей.
Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности.
Автосомальное рецессивное наследование
Рецессивные генетические нарушения одинаково влияют на оба пола. Отличаются от доминантного наследования тем, что заболевание возникает только тогда, когда индивидуум наследует две копии аномального гена по одному и тому же признаку, по одному от каждого родителя.
Если человек получает один нормальный ген и один ген для заболевания, человек будет носителем, но обычно не проявляет симптомов состояния.
Браки близких родственников (кровные браки) имеют более высокий риск иметь детей с рецессивным генетическим заболеванием, чем неродственные, поскольку с большей вероятностью несут такой же ненормальный ген.
- Риск того, что два родителя-носителя передают дефектный ген, составляет 25%.
- Риск иметь ребенка, который будет носителем – 50%.
- Шанс для ребенка получить нормальные гены обоих родителей и быть генетически нормальным для этого конкретного признака составляет 25%.
Расстройства могут возникать у родителей, которые несут мутации в одном и том же гене.
Х-связанное наследование
При Х-связанном рецессивном наследовании женщины с мутацией гена на Х-хромосоме обычно не проявляют симптомов заболевания, связанного с генетической мутацией. Поскольку у женщин две Х-хромосомы и нормальный ген на второй Х может компенсировать мутированную.
У мужчин есть только одна Х-хромосома, которая унаследована от матери. Если они наследуют Х-хромосому, которая содержит дефектный ген, то будут развивать болезнь.
У женщин-носителей Х-связанного расстройства есть 25% шанс иметь дочь-носителя, 25% вероятность заражения сына, имеющего заболевание, 25% иметь здорового сына. Если мужчина с Х-связанным расстройством способен воспроизводить, он передаст дефектный ген всем своим дочерям, которые затем станут носителями.
Мужчина не может передать ген, связанный с X, своим сыновьям, так как отдает Y-хромосому вместо Х мужскому потомству. Следовательно, любой синдром, при котором отец передает заболевание сыну, по определению не является X-связанным состоянием.
Олигогенное наследование
Олигогенное наследование относится к вновь признанной схеме наследования. Мутации более чем одного гена синергически взаимодействуют и функционируют аддитивным образом, чтобы вызвать фенотип болезни. Оба гена могут иметь мутации (дигенное состояние) только в одной копии.
Иногда один ген может иметь две мутации, каждый из которых отличается от другого аллеля. Другой содержит единственную мутацию, дающую триллелло-дигенное наследование. Приблизительно 10-15% пациентов с синдромом Кальмана продемонстрировали эту форму наследования.
Пациенты с расстройством нуждаются в генетическом консультировании как для оценки этиологии состояния, так и для риска передачи последующим поколениям.
Связанные нарушения
Синдром Кальмана следует отличать от других форм функционального дефицита GnRH, который чаще встречаются у женщин в условиях чрезмерного экстремального усилия (занятия спортом), тяжелой потери веса, стресса, диетического ограничения (например, нервной анорексии).
Эта форма дефицита GnRH называется гипоталамической аменореей (HA). Недавние данные свидетельствуют о том, что генетические мутации в генах, вызывающих расстройство Кальмана, могут присутствовать у этих женщин.
Структурные поражения гипоталамуса, такие как опухоли, влияют на нормальную картину секреции GnRH. Именно по этой причине для диагностики необходим нормальный рентгенологический вид гипофиза и гипоталамуса.
Кроме того, сообщалось о различных мультисистемных расстройствах (синдромных больных) с перекрывающимися признаками. К ним относятся:
- CHARGE Syndrome (из-за мутаций CHD7);
- гипоглезии адреналина (AHC) (мутация DAX1);
- синдрома врожденного ожирения (LEP / LEPR);
- синдрома Бартле-Биделя (несколько генов);
- Мебиус синдром.
Диагностика
Диагноз синдрома Каллмана основан на клинических свидетельствах задержанного полового созревания или гипогонадизма и неполного полового созревания, проводимого на физическом осмотре.
Стадия Tanner – общепринятый способ, используемый во время физического осмотра эндокринологами во всем мире для оценки созревания первичных и вторичных половых признаков:
ЭТАП 1
Лобковые волосы – нет;
Мужские гениталии: детский вид яичек, мошонки, пениса (объем яичка <4 мл);
Развитие женской груди – нет развития, малая ареола.
ЭТАП II
Лобковые волосы: редкие, длинные, слегка пигментированные;
Мужские гениталии: расширение семенников; красноватое обесцвечивание мошонки;
Развитие женской груди: слабое формирование; изоляционное расширение.
ЭТАП III
Лобковые волосы: более темные, грубые, кудрявые.
Мужские гениталии: рост семенников, удлинение пениса;
Развитие женской груди: продолжение роста; ареола, сливающаяся с грудью.
ЭТАП IV
Лобковые волосы: как у взрослых
Мужские гениталии: продолжающийся рост семенников, расширение полового члена с ростом; мокрое потемнение;
Развитие женской груди: продолжающийся рост; ареола и сосочки образуют вторичный курган, выступающий над контуром груди.
ЭТАП V
Лобковые волосы: латерально распределенные волосы взрослого типа;
Мужские гениталии: зрелые взрослые гениталии, объем яичек> 15 мл;
Развитие женской груди: зрелые (ареола сливается с контуром груди).
Tanner у пациентов с синдромом Кальмана показывает:
- Гениталии I-II стадии у мужчин, груди I стадии I-II у женщин;
- Лобковые волосы стадии II-III у мужчин и женщин, поскольку частично контролируются андрогенами;
- Предварительно пубертатный объем яичек (стадия I; <4 мл) у мужчин.
Однако степень полового созревания может значительно различаться между субъектами. Иногда встречаются мужчины с частичным пубертатным фенотипом, называемым «фертильным синдромом евнуха», впервые описанным в 1950-х годах Пакуалини и Бур.
Также у женщин, встречаются частичные фенотипы с переменной степенью развития молочной железы. В некоторых случаях могут возникать менструации, которые затем прекращаются. Эти частичные фенотипы можно увидеть по всем генетическим формам заболевания. Они указывают ослабленную активность секреции нейронов GnRH.
Помимо физического обследования, биохимическое тестирование имеет решающее значение для диагностики. Поскольку GnRH не поддается измерению, используются сывороточная концентрация гонадотропинов (ЛГ, ФСГ (секретируемых гипофизом) и половых стероидов.
У пациентов с синдромом Кальмана концентрация LH и FSH в сыворотке может быть низкой или нормальной. Это крайне неуместно в присутствии низкого тестостерона (мужчины) и эстрадиола (женщины).
Кроме того, рентгенографическое изображение области гипоталамуса-гипофиза с использованием МРТ необходимо, чтобы выявить анатомические структурные аномалии. МРТ поможет определить отсутствие обонятельных структур.
Чувство обоняния можно оценить по истории и с помощью диагностических тестов на запах. Например, тест идентификации запаха. Этот тест «царапина и обнюхивание» оценивает способность человека идентифицировать 40 микрокапсулированных одорантов и может быть легко выполнен.
Идентификация аносмии, гипосмии, нормозмии основана на оценке личности, возраста, пола и интерпретируется с использованием стандартной нормограммы.
Как уже упоминалось, необходимо молекулярно-генетическое тестирование, для оценки рисков. В настоящее время для подтверждения диагноза доступны клинические молекулярно-генетические испытания мутаций генов KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1, TACR3.
Лечение
Стандартные формы лечения включают заместительную терапию гормонами, обычно это зависит от клинической потребности пациентов. После постановки диагноза у обоих полов лечение направлено на стимулирование полового созревания и поддержание нормальных гормональных уровней.
Впоследствии лечение может потребоваться для стимулирования фертильности для достижения беременности.
При синдроме кальмана у мужчин половое созревание начинается с использования тестостерона. Для достижения этой цели доступны различные рецептуры. Наиболее часто используемые способы включают инъекции тестостерона, вводимые внутримышечно каждые 2 или 3 недели или местно (гели, жидкости).
После начала полового созревания терапия тестостероном продолжается для поддержания вторичных половых характеристик, а также для нормализации его уровней в крови.
Когда желательна фертильность, проводят терапию гонадотропином (ХГЧ, человеческие менструальные геонадотропины, рекомбинантный FSH), чтобы стимулировать рост яичек и инициировать производство сперматозоидов (сперматогенез). Сперма редко встречается в анализе до тех пор, пока объем яичек не достигнет 8 мл.
У большинства лиц без истории крипторхизма (неопущенных яичек) функция спермы обычно нормальная. Зачатие может возникать даже при относительно низком числе сперматозоидов.
При синдроме кальмана у женщин терапия эстрогенами и прогестинами используется для индукции вторичных половых характеристик. Гонадотропины или пульсирующая терапия GnRH используются для стимулирования выработки зрелых яичных клеток (фолликулогенеза).
Если спонтанная беременность не может произойти, несмотря на нормальный фолликулогенез, рассматривают экстракорпоральное оплодотворение.
В дополнение к лечению гипогонадизма следует рассмотреть потенциальное ухудшение состояния костей, которое вызывается периодами низких циркулирующих половых гормонов.
В зависимости от истории (время полового созревания, продолжительность гипогонадизма, других факторов риска остеопороза (например, избыток глюкокортикоидов, курение), измерение минеральной плотности кости, проводят специфическое лечение уменьшенной костной массы.
Важно напомнить, что, поскольку у 10-15% пациентов мужского пола, происходит отмена гипогонадизма. Они должны оцениваться последовательно для подтверждения этой обратимости.
Особенности, свидетельствующие об отмене, включают: рост объема яичек, несмотря на терапию тестостероном и нормализацию уровней тестостерона без замены гормонов.
Понравилась статья? Поделись с друзьями:
Источник