Синдром истощения митохондриальной днк что
Эта статья о группе аутосомно — рецессивных заболеваний. Для аналогично сокращенного (MDDS) редкого неврологического состояния, см Малы де debarquement .
| синдром истощения митохондриальной ДНК | |
|---|---|
| Синонимы | синдром истощения мтДНК |
| синдром истощения митохондриальной ДНК наследуется по аутосомно-рецессивному типу | |
Синдром истощения митохондриальной ДНК ( МДС или MDDS ) представляет собой любой из группы аутосомно — рецессивных расстройств , которые вызывают значительное снижение митохондриальной ДНК в пораженных тканях. Симптомы могут быть любой комбинацией миопатии , hepatopathic или encephalomyopathic . Эти синдромы влияют на ткани в мышцах, печени, или как мышцы и мозг, соответственно. Состояние , как правило , со смертельным исходом в младенчестве и раннем детстве, хотя некоторые из них сохранились до подросткового возраста с миопатическим вариантом и некоторые из них выжили во взрослую жизнь с SUCLA2 encephalomyopathic вариантом. Там в настоящее время нет медицинского лечения любой формы MDDS, хотя некоторые предварительные процедуры показали снижение симптомов.
классификация
MDDS представляют собой группу генетических расстройств , которые разделяют общую патологию — отсутствие функционирования ДНК в митохондриях . Есть вообще четыре класса MDDS:
- форма , которая в первую очередь влияет мышцы , связанные с мутациями в TK2 гене;
- форма , которая в первую очередь влияет на мозг и мышцы , связанные с мутациями в генах SUCLA2 , SUCLG1 или RRM2B ;
- форма , которая в первую очередь влияет на мозг и печень , связанный с мутациями в DGUOK , MPV17 , POLG или TWNK (также называемый PEO1 ); а также
- форма , которая в первую очередь влияет на мозг и желудочно — кишечный тракт , связанный с мутациями в ECGF1 (также называемый TYMP ).
Признаки и симптомы
Все формы MDDS очень редки. MDDS вызывает широкий спектр симптомов, которые могут возникнуть у новорожденных, младенцев, детей и взрослых, в зависимости от класса MDDS; в каждом классе симптомы также разнообразны.
В MDDS , связанных с мутациями в TK2 , дети , как правило , развиваются нормально, но примерно на два года возраста, симптомы общей мышечной слабости ( так называемый « гипотония »), усталость, отсутствие выносливости и трудности кормления начинают появляться. Некоторые малыши начинают терять контроль над мышцами в их лице, рот и горло, а также могут иметь трудности с глотанием. Двигательные навыки , которые были уроки могут быть потеряны, но в целом функционирование мозга и способность думать не влияет.
В MDDS , связанный с мутациями в SUCLA2 или SUCLG1 , которые в основном влияют на мозг и мышцы, гипотония обычно возникает у детей раннего возраста , прежде чем они 6 месяцев, их мышцы начинают чахнуть, и есть задержка психомоторного обучения (обучение базовых навыков , такие как ходьба, разговор и преднамеренное, координируются движение). Позвоночника часто начинается с кривым ( сколиозом или кифозом ), и ребенок часто имеет аномальные движения ( дистония , атетоз или хорея ), подавая трудность, кислотный рефлюкс , потеря слуха, задержку роста, а также трудности с дыханием , которые могут привести к частым легочным инфекциям. Иногда эпилепсия развивается.
В MDDS , связанных с мутациями в RRM2B , что в первую очередь влияет на мозг и мышцы, есть снова гипотония в первые месяцы, симптомы молочнокислого ацидоза , как тошнота, рвота, и быстрое глубокое дыхание, обездоленности , включая оставшиеся небольшие, задержки или регресс головы в движении, и потеря слуха. Многие системы организма страдают.
В MDDS , связанных с мутациями в DGUOK , которые в первую очередь влияют на мозг и печень, существуют две формы. Существует форма раннего начала , в которых симптомы возникают из проблем во многих органах в течение первой недели жизни, особенно симптомов молочнокислого ацидоза , а также низкий уровень сахара в крови. В течение нескольких недель после рождения у них может развиться печеночная недостаточность и связанный с ним желтухи и вздутие живота, и многие неврологические проблемы , включая задержки развития и регресса, а также неконтролируемого движения глаз . Редко в этом классе уже редких заболеваний, симптомы только связанные с заболеванием печени появляются позже в младенчестве или в детстве.
В MDDS , связанный с мутациями в MPV17 , которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы похожи на те , которые вызваны DGUOK , а также появляются вскоре после рождения, как правило , с меньшими и менее серьезными неврологическими проблемами. Существует подмножество людей Навахо происхождения , которые развиваются навахо neurohepatopathy, который в дополнение к этим симптомам также легко ломаются кости , которые не вызывают боли, деформированные руки или ноги, а также проблемы , связанные с их роговиц .
В MDDS , связанный с мутациями в POLG , которые в первую очередь влияет на мозг и печень, симптомы очень разнообразны и могут появляться в любое время от вскоре после рождения до старости. Первые признаки заболевания, которые включают в себя трудноразрешимые припадки и неспособность выполнить значимые этапы развития, как правило , происходят в младенчестве, после первого года жизни, но иногда , как в конце пятого года. Первичные симптомы заболевания являются задержкой развития, прогрессирующим умственным развитием , гипотония (низкий тонус мышц), спастичность (жесткость конечностей) , возможно , что приводит к квадриплегии , и прогрессивное слабоумие . Приступы могут включать в себя Epilepsia partialis континуумов , тип захвата , который состоит из повторяющихся миоклонических (мышцы) рывков. Optic атрофия может также произойти, что часто приводит к слепоте . Потеря слуха может также произойти. Кроме того, хотя физические признаки хронической печеночной дисфункции не могут присутствовать, многие люди страдают от нарушения печени , ведущее к печеночной недостаточности.
В MDDS , связанных с мутациями в PEO1 / C10orf2 , что в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы появляются вскоре после рождения или в раннем детстве, с гипотонией, симптомы молочнокислого ацидоза, увеличение печени, питающихся проблемы, отсутствие роста и задержки психомоторного навыки. Неврологический, развитие замедляется или останавливается, и эпилепсия возникает, как и сенсорные проблемы , как потеря контроля глаз и глухоты, а также нервно — мышечных проблемы , как отсутствие рефлексов, мышечную атрофию и подергивание и эпилепсия.
В MDDS , связанных с мутациями в генах , связанных с мутациями ECGF1 / TYMP , что в первую очередь влияет на мозг и желудочно — кишечного тракта, симптомы могут возникнуть в любое время в течение первых пятидесяти лет жизни; Чаще всего они возникают , прежде чем человек оказывается 20. Потеря веса часто , как это отсутствие способности желудка и кишечника автоматически расширяться и сжиматься , и , таким образом , двигаться через него ( так называемый желудочно — кишечная моторику ) — это приводит к ощущению полного после еды только небольшое количество пищи, тошнота, кислотный рефлюкс, все пострадавшие развиваются потеря веса и прогрессивная желудочно — кишечная моторика , проявляющаяся как раннее насыщение, тошнота, понос, рвоты и боль в животе и отеках. Люди также развивать невропатия , слабость и покалывание. Есть часто проблемы со зрением, и умственное развитие.
причины
MDDS вызваны генетическими мутациями , которые могут быть унаследованы от родителей или могут образовываться спонтанно во время развития плода.
Миопатический МДС сильно коррелирует с различными мутациями в гене TK2 , видя снижение активности TK2 до менее чем 32% людей с МДС , найденных с мутацией. Поскольку ТК2 играет ключевую роль в митохондриальных спасательных путях нескольких дезоксирибонуклеозидтрифосфат (дНТФ), пониженная активность может привести к меньшему количеству циклирования нуклеотидов. Это отсутствие нуклеотидной рециркуляции является вредным , так как митохондрии не могут синтезировать совершенно новые дезоксинуклеотиды, а внутренняя мембрана митохондрий предотвращают отрицательно заряженные нуклеотиды в цитозоле от входа.
В SUCLA2 ген кодирует бета-субъединицы SCS-A. Этот фермент катализирует синтез сукцината и коэнзима А в сукцинил-КоА, но также связан с комплексом , образованный нуклеозиддифосфат киназы (NDPK) в последнем шаге дНТФ спасательного пути.
RRM2B ген, который выражается в клеточном ядре , кодирует один из двух версий R2 субъединицу рибонуклеотидредуктазы , который генерирует нуклеотидные предшественник , необходимые для репликации ДНК путем уменьшения рибонуклеозида Дифосфаты к деоксирибонуклеозид Дифосфатов. Версия R2 , кодируемый RRM2B индуцируется TP53 , и необходим для нормального репарации ДНК и мтДНК синтеза в не пролиферирующих клеток. Другая форма R2 выражается только в делении клеток.
DGUOK ген кодирует для митохондриального деоксигуанозина киназы (DGK), который катализирует фосфорилирование деоксирибонуклеозидов в нуклеотиды. POLG кодирует для каталитических субъединицы пол- ГА, который является частью митохондриальной ДНК — полимеразы.
Другие причины являются мутацией тимидинфосфорилазы (TyMP), сукцинат-СоА — лигазы, альфа — субблок ( SUCLG1 ) и PEO1 / мерцания (C10orf2).
диагностика
MDDS диагностируется на основе системных симптомов , представляющих у детей раннего возраста, а затем клиническое обследование и лабораторные тесты (например, высокие лактата уровни являются общей) медицинской визуализацией, и , как правило, наконец , подтвердили и официально определены с помощью генетического тестирования.
лечение
Там нет лечения MDDS, но некоторые симптомы могут управляться. Для оставшихся в живых , живущих с MDDS, есть препараты для контроля эпилепсии , и физическая терапия может помочь с контролем мышц. Трансплантаций печени может принести пользу людям с вовлечением печени.
Прогноз
миопатическая форма
ТК2 связанные миопатические результаты формы в мышечной слабости, быстро прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких лет от начала заболевания. Наиболее частой причиной смерти является легочная инфекция. Лишь немногие люди дожили до позднего детства и юности.
Encephalomyopathic форма
SUCLA2 и RRM2B родственные формы приводят к деформации в мозг. Исследование 2007 на основе 12 случаев из Фарерских островов (где есть относительно высокий уровень заболеваемость в связи с эффектом основателя ) предположило , что результат часто бывает плохой с ранней летальностью. Более поздние исследования (2015 г.) с 50 человек с SUCLA2 мутациями, с диапазоном 16 различных мутаций, показывают высокую изменчивость результатов с числом людей , уцелевших во взрослую жизнь (медиана выживаемости составила 20 лет. Существует существенные доказательства (р = 0,020) что люди с миссенс мутациями имеют более длинные показатели выживаемости, что может означать , что некоторые из полученного белка имеют некоторую остаточную активность фермента.
RRM2B мутации были зарегистрированы в 16 детей с тяжелой encephalomyopathic МДС, что связано с ранним началом (неонатальном или младенческом), презентации полиорганной и смертности в младенческом возрасте.
Hepatopathic форма
DGUOK , POLG и MPV17 родственные формы приводит к дефектам в печень. Дисфункция печени прогрессирует у большинства лиц с обеими формами DGUOK связанного МДСА и является наиболее частой причиной смерти. Для детей с формой в полиорганной, пересадка печени не обеспечивает увеличение выживаемости.
Заболевания печени, как правило, прогрессируют в печеночную недостаточность у пораженных детей с MPV17 связанным МДСОМ и трансплантация печени остается единственным вариантом лечения печеночной недостаточности. Примерно половина пострадавших детей сообщили, не трансплантацию печени и умер из-за прогрессирующей печеночной недостаточности — большинство во младенчестве или раннем детстве. Несколько детей были зарегистрированы, чтобы выжить без пересадки печени.
Исследование
Нуклеозидная перепускная терапия является экспериментальным лечением , направленным на восстановление нормального уровня дезоксирибонуклеотидов (дНТФ) в митохондриях .
Смотрите также
- дело Чарли Гард
Рекомендации
внешняя ссылка
Источник
Чарли Гард, неизлечимо больной младенец в Великобритании, получает международное внимание, поскольку его родители ищут экспериментальное лечение, которое, как они надеются, может помочь их сыну, чей редкий тип «истощения ДНК» обычно приводит к смерти в первые несколько месяцев жизни. Но что вызывает это состояние и почему оно оказывает такое разрушительное воздействие на организм?
Чарли Гард с родителями
Чарли родился 4 августа 2016 года и был госпитализирован в Большую Ормонд-стрит-больницу в Лондоне с октября, согласно The New York Times. Сообщается, что 11-месячный ребенок не может дышать саме, имеет судороги, слепой и глухой. Его родители хотят отвезти его в Соединенные Штаты на экспериментальное лечение, но врачи не согласились, заявив, что лечение не поможет и только продлит страдания Чарли. Вместо этого в больнице пришли к выводу, что самым гуманным решением будет эвтаназия.
Это дело возобновило дискуссию о правах родителей на обращение со своими детьми. Несколько британских судов встали на сторону больницы. Однако его родители сказали, что больница отложила эвтаназию, чтобы дать им больше времени для прощания с их ребенком.
Энцефаломиопатический митохондриальный синдром истощения ДНК вызван мутациями в генах, которые помогают поддерживать ДНК, обнаруженную внутри митохондрий («электростанции» клеток), которые превращают питательные вещества в энергию и имеют свой собственный набор ДНК.
В случае с Чарли, мутация находится в гене под названием RRM2B, который участвует в создании этой митохондриальной ДНК. Мутация приводит к уменьшению количества митохондриальной ДНК и препятствует нормальной работе митохондрий.
Болезнь влияет на многие органы тела, но особенно на мышцы, мозг и почки, имеющие высокие энергетические потребности. Это может вызвать мышечную слабость, микроцефалию (размер головы меньше, чем у нормального), проблемы с почками, судороги и потерю слуха. Слабость мышц, используемых для дыхания, может привести к серьезным проблемам с дыханием и, в случае с Чарли, потребовалась вентиляция.
Болезнь крайне редкая. До случая Чарли только около 15 младенцев по всему миру имели эту конкретную форму синдрома истощения митохондриальной ДНК.
Симптомы обычно начинаются очень рано. По словам Таймс, Чарли начал показывать признаки, когда ему было всего несколько недель. И дети с этим состоянием обычно не выживают за пределами младенчества. В обзоре 2008 года случаев семи детей с синдромом истощения митохондриальной ДНК из-за мутаций в гене RRM2B все умерли до того, как они достигли 4-месячного возраста.
В соответствии с обзором Вашингтонского университета нет лечения, только управление симптомами, такими как обеспечение питательной поддержки или вентиляция для оказания помощи при дыхании.
Родители Чарли сказали, что хотят, чтобы у их сына было экспериментальное лечение, называемое терапией нуклеозидом, это недоказанное лечение, направленное на материалы ДНК, которые его клетки не могут произвести. Это лечение ранее использовалось для пациентов с менее выраженной формой истощения митохондриальной ДНК, известной как мутация TK2, согласно Times. Однако терапия никогда не использовалась при мутации RRM2B. И даже врач, который изначально согласился помочь Гардам в этом лечении, позже признал, что терапия вряд ли поможет Чарли, потому что ребенок был на поздних стадиях болезни.
Недавно, детская больница Bambino Ges hospital в Италии спросила, может ли ребенок быть перевезен к ним, но Great Ormond Street отказалась переместить его, сославшись на юридические причины, согласно The Washington Post. Министр иностранных дел Великобритании Борис Джонсон также сказал, что это «решение по-прежнему руководствуются экспертным медицинским заключением, поддержанным судами».
Источник
В Великобритании завершилась судебная борьба за жизнь ребенка, у которого вскоре после рождения обнаружили редкое генетическое заболевание. Десятимесячный Чарли Гард находится в больнице в отделении интенсивной терапии, но может быть скоро отключен от системы искусственного жизнеобеспечения: его родители проиграли тяжбу за право вывезти сына в США на экспериментальное лечение. «Медуза» рассказывает историю Чарли и его семьи, которых поддерживает весь мир.
Что случилось с Чарли?
Чарли Гард родился 4 августа 2016 года в семье англичан Криса Гарда и Конни Йейтс; спустя месяц ему диагностировали одну из форм синдрома истощения митохондриальной ДНК. Это редчайшее наследственное заболевание, вызванное мутацией гена RRM2B, — в мире около 16 таких случаев. Оно поражает мозг, мышцы и внутренние органы. Чарли не может самостоятельно дышать, у него также поражены органы слуха и зрения: из-за заболевания его роговица не могла нормально развиваться, он не может держать веки открытыми.
Его болезнь — результат несчастливого совпадения: носителями пораженного гена оказались оба родителя, но они не знали об этом, пока не прошли обследования из-за диагноза сына. Лечения от этого заболевания не существует, поэтому перед врачами стоит задача максимально облегчить состояние ребенка и поддерживать в нем жизнь.
Чарли лежит в лондонской детской больнице Great Ormond Street Hospital. Несколько месяцев назад одна из американских клиник предложила родителям ребенка отправиться в США, чтобы их сын прошел экспериментальный курс нуклеозидной терапии (она, в частности, применяется для лечения ВИЧ).
Так от этой болезни все-таки есть лекарство?
Клинических испытаний, подтверждающих эффективность нуклеозидной терапии в борьбе с синдромом истощения митохондриальной ДНК, не существует. При этом сообщается, что лечение помогло как минимум одному ребенку из США с другой формой заболевания (вызванной мутацией гена Tk2), Артурито Эстопиньяну. Заболевание выявили, когда ему был год: по словам родителей, он родился активным и веселым, но постепенно у него начали атрофироваться мышцы. Сейчас мальчику шесть лет и, по словам родителей, в его состоянии есть медленный, но верный прогресс: он издает звуки, покачивает ногой и уже начал немного шевелить указательным пальцем руки. Так же, как и в случае с Чарли Гардом, врачи говорили, что у мальчика нет шансов, — но родители не сдавались. Они активно поддерживают и семью Чарли Гарда, находясь с ними на связи. Таблоид The Sun приводит слова отца мальчика, Артуро Эстопиньяна: «Нам очень повезло, что мы живем в США, а не в Великобритании, — иначе Артурито был бы уже мертв».
30 января 2017 года Крис Гард и Конни Йейтс запустили краудфандинговую кампанию для сбора средств на лечение сына — в ней приняли участие более 83 тысяч человек, а в общей сложности удалось собрать более 1,3 миллиона фунтов. Однако воспользоваться ими Гард и Йейтс так и не смогли: британские врачи сочли, что отправлять ребенка на экспериментальное лечение не имеет смысла и ему нужно дать достойно умереть.
Почему семье Чарли не дали шанса?
По официальному заявлению больницы, ее специалисты (а также приглашенные эксперты) рассматривали как нуклеозидную терапию, так и другие потенциальные варианты лечения мальчика — но пришли к выводу, что это не сможет улучшить качество его жизни. Одной из причин такого решения было то, что в мозгу ребенка, по словам специалистов, уже произошли необратимые изменения на клеточном уровне. Британские врачи постановили, что перевозить Чарли Гарда на лечение в США нецелесообразно, ребенок должен быть переведен в отделение паллиативной помощи. Они также подчеркивают, что это оказалось сложным решением, но их задачей было действовать в интересах ребенка, а не родителей.
Мать и отец Чарли несколько раз пытались опротестовать это решение в суде, но Высокий суд Лондона, апелляционный суд и Верховный суд Великобритании оставили врачебное постановление в силе. Точку в этой судебной тяжбе поставил Европейский суд по правам человека: 27 июня он отклонил апелляцию Криса Гарда и Конни Йейтс, опираясь на предыдущие постановления и экспертизы. «Основываясь на многочисленных и высококвалифицированных экспертизах, британские суды заключили, что, по всей видимости, Чарли испытывает постоянную боль и мучения. Прохождение экспериментального лечения без перспективы успеха не принесет ему никакой выгоды и только продлит его страдания», — гласит постановление Страсбургского суда. Суд также отменил запрет на отключение ребенка от аппарата жизнеобеспечения.
Что теперь будет с Чарли?
Это пока непонятно. 29 июня Крис Гард и Конни Йейтс опубликовали на ютьюбе видеообращение. В нем говорилось, что на следующий день их сына не станет. По словам родителей, отключение Чарли от аппарата искусственного дыхания было назначено на 30 июня. «У нас разбито сердце. Нам не позволили решать, будет ли наш сын жить или нет, не позволили даже решать, когда и где ему умереть. У нас остались последние часы с нашим мальчиком», — рассказали они. Родители Чарли также поблагодарили всех, кто поддерживал их на протяжении всех этих месяцев и верил, что Чарли выживет.
После этого в соцсетях начался очередной виток кампании в поддержку Чарли под хэштегом #CharlieGard — пользователи постили в знак солидарности с семьей голубые сердечки. Мнение общественности по поводу решения врачей и суда разделилось. В частности, 30 июня папа римский Франциск прокомментировал ситуацию в твиттере: «Защита человеческой жизни, особенно когда она поражена болезнью, — жест любви и обязанность, которую Бог вручает каждому человеку». 2 июля руководитель пресс-службы Ватикана Грег Берк подтвердил, что папа следит за судьбой Чарли и его семьи и молится за них. 3 июля семью Чарли поддержал и Дональд Трамп. Американский президент написал у себя в твиттере: «Мы, наши друзья в Великобритании и папа римский будем счастливы как-то помочь маленькому Чарли Гарду, если это возможно».
По последней информации, предоставленной Great Ormond Street Hospital, врачи вместе с родителями Чарли обсуждают дальнейшие планы лечения и ухода за ребенком, чтобы дать семье подольше побыть вместе. Представители больницы попросили всех, кто следит за развитием ситуации, уважать права семьи Чарли и врачей и не тревожить их.
Обновление. В первой версии материала была допущена фактическая ошибка. Синдром истощения митохондриальной ДНК у Чарли Гарда вызван мутацией гена RRM2B, а не Tk2, как у Артурито Эступиньяна. Приносим извинения читателям.
Ольга Страховская
Источник