Синдром активации макрофагов у детей это
ГФС (синоним гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является нарушением иммунной регуляции, вызванным провоспалительными цитокинами, при сопутствующей патологии иммунных клеток (NK и цитотоксических лимфоцитов Т), обусловленной генетически (врождённая форма, наблюдается главным образом у детей, в более лёгких формах также у взрослых) или приобретённой (поражение этих клеток, вызванное тяжёлой инфекцией [чаще всего ВЭБ], аутоиммунным заболеванием или злокачественным новообразованием [особенно лимфомой]). Редко субстратом ГФС являются врожденные иммунодефициты. Идиопатические случаи составляют 6–18 %. Выделяемые в механизме замкнутого круга во всё большем и большем количестве провоспалительные цитокины вызывают патологически усиленную общесистемную воспалительную реакцию, что ведёт к повреждению всех органов.
Разновидностью ГФС является синдром активации макрофагов (САМ) →разд. 16.3, который отличается от типичного ГФС высокой концентрацией СРБ в плазме. Наблюдается чаще всего в течении болезни Стилла, системной красной волчанки, а также после пересадки костного мозга.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ Постоянная лихорадка, увеличение печени и селезёнки; можно также обнаружить симптомы геморрагического диатеза (не всегда), бледность и/или желтушность кожных покровов, иногда отёки, эритематозная, папулёзная или уртикарная сыпь (бывает кровоточащая), экссудаты в полостях тела и нарушения сознания. Без лечения летальность составляет 100 %. наверх
ДИАГНОСТИКА наверх
Дополнительные методы исследования
1. Лабораторные исследования:
1) общий анализ периферической крови с мазком — панцитопения (в т. ч. обычно лимфопения);
2) биохимические исследования →Диагностические критерии;
3) могут появляться нарушения гемостаза, соответствующие синдрому ДВС →разд. 15.21.
2. Морфологические исследования: в костном мозге, селезёнке, лимфоузлах, иногда в других органах или в спинномозговой жидкости (СМЖ; в случае поражения ЦНС) можно обнаружить гемофагоцитоз макрофагов, в цитоплазме которых видны поглощённые эритроциты, иногда также другие клетки (напр. лейкоциты, тромбоциты) или их фрагменты.
3. Другие исследования: с целью проведения дифференциальной диагностики →см. ниже.
Диагностические критерии Молекулярный диагноз (обнаружение соответствующей мутации) или соответствие ≥5 из 8 критериев:
1) лихорадка ≥38,5 °C;
2) увеличение селезёнки;
3) цитопения в периферической крови ≥2 из 3 линий гемопоэза (гемоглобин <9 г/дл, тромбоциты <100 000/мкл, нейтрофилы <1000/мкл);
4) гипертриглицеридемия (натощак ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л);
5) гиперферритинемия ≥500 мкг/л; наиболее характерный симптом, достигает значения 70 000 мкг/л и выше; низкие значения ферритина исключают диагноз HLH);
6) гемофагоциты в костном мозге, СМЖ или лимфоузлах;
7) пониженная активность NK-клеток или её отсутствие;
8) содержание sCD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) ≥2400 МЕ/мл. Если концентрация ферритина составляет >2000 нг/мл, для постановки диагноза достаточным является наличие 4 критериев.
Калькулятор, вычисляющий вероятность диагноза, приобретенного HLH на основе клинических данных отдельного пациента (HScore) →https://saintantoine.aphp.fr/score/.
Дифференциальная диагностика
С целью дифференциации причин отдельных отклонений, составляющих диагностические критерии, следует провести:
1) лабораторные исследования — число ретикулоцитов, СОЭ, биохимические исследования (ЛДГ, аминотрансферазы, билирубин, креатинин, мочевина, СРБ), исследования системы свёртывания, электрофорез белков сыворотки, иммуноглобулины, реакция Кумбса;
2) вирусологические исследования, в т. ч. на ВЭБ, в том числе иммуногистохимическое исследование тканевого материала на наличие LMP1;
3) неврологическое обследование, в случае симптомов со стороны ЦНС исследование СМЖ с оценкой мазка;
4) УЗИ и/или КТ селезёнки и печени, возможно КТ или МРТ головы;
5) аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга;
6) другие исследования, исходя из непосредственно определяемых показаний, в т. ч. поиски лимфомы (гистологическое исследование увеличенного лимфоузла).
Самым важным состоянием для дифференциальной диагностики с HLH (также может сопутствовать) является сепсис →разд. 18.8.
Другие причины повышенного уровня ферритина (→разд. 27.1), включая болезнь Стилла, которая часто вызывает HLH.
ЛЕЧЕНИЕ Проводится в гематологическом центре. наверх
1. Этиотропное лечение: протокол HLH-2004 (этопозид, дексаметазон, циклоспорин); в течение 8 нед.; в случае поражения ЦНС → метотрексат интратекально. В случае резистентности к этому лечению можно применить протоколы химиотерапии, используемые при лечении лимфом, и алемтузумаб, а также моноклональные антитела анти-IL-6, в последующем алло-ТГСК. В случае больных, у которых ГФС развился на фоне лимфомы или другого новообразования, вместо протокола HLH-2004 примените стандартный протокол лечения данного новообразования. Если ГФС является вторичным к инфекции ВЭБ → рассмотрите применение ритуксимаба. В случае рецидива → повторите вышеуказанную схему, в последующем — алло-ТГСК. Лечение САМ →разд. 16.3.
2. Симптоматическое лечение: плазмаферез, переливание ВВИГ и компонентов крови, изоляция в абактериальных условиях, применение противобактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарств, жаропонижающие лекарства.
Источник
Способ относится к детской ревматологии, иммунологии и гематологии и может применяться для ранней диагностики тяжелого жизнеугрожающего осложнения системного ювенильного идиопатического артрита (СЮИА) — синдрома активации макрофагов (САМ). Он заключается в исследовании биохимических показателей крови и мочи. При наличии не менее трех значений следующих показателей: уменьшение числа тромбоцитов ≤211×109/л, уменьшение числа лейкоцитов ≤9,9×109/л, повышение АСТ>59,7 Е/л, повышение ЛДГ>882 Е/л, снижение альбумина ≤29 г/л, повышение ферритина >400 мкг/л, снижение фибриногена ≤1,8 г/л и наличие протеинурии <1,0 г/24 часа, диагностируют синдром активации макрофагов. Применение предлагаемого способа диагностики позволяет рано и весьма точно диагностировать развитие раннего синдрома активации макрофагов со 100% чувствительностью и специфичностью. 3 пр.
Предлагаемое изобретение относится к детской ревматологии, иммунологии и гематологии и может применяться для ранней диагностики тяжелого жизнеугрожающего осложнения системного ювенильного идиопатического артрита (СЮИА) — синдрома активации макрофагов (САМ). Трудности диагностики САМ связаны со следующими факторами:
— неизвестная частота встречаемости,
— наличие субклинических форм,
— наличие пролонгированных («хронических») форм,
— схожесть клинических проявлений с сепсисом, а также не редкость — ассоциация с сепсисом.
Известны способы диагностики САМ у пациентов с СЮИА при помощи наборов диагностических критериев. Критерии HLH-2004 были разработаны для диагностики гемафагоцитирующего гистиоцитоза, так как САМ относится к группе вторичных гистиоцитарных нарушений (Henter JI et al, Pediatr Blood Cancer 2007; 48(2): 124-31). Данный набор критериев представлен 8 признаками: двумя клиническими и восьмью лабораторными. Для верификации патологического состояния необходимо иметь как минимум 5 любых критериев из 8 возможных.
Недостатком этого способа диагностики является невозможность диагностики САМ на ранних этапах, а также низкая чувствительность, не позволяющая диагностировать САМ у части пациентов вовремя. Критерии HLH-2004 ввиду сложности диагностических тестов является малоприменимыми в реальной клинической практике.
Ближайшим к заявляемому является способ диагностики САМ у пациентов с активным СЮИА на основе критериев, разработанных A. Ravelli (J Pediatr 2005; 146: 598-604). У пациента с СЮИА оценивают наличие следующих клинических, лабораторных и гистопатологического симптомов:
Клинические критерии
1. Дисфункция ЦНС (дезориентация, раздражительность, летаргия, головные боли, судороги, кома).
2. Геморрагический синдром (повышенная кровоточивость, пурпура, кровотечение со слизистых).
3. Гепатомегалия (≥3 см из-под ребра).
Лабораторные критерии
1. Снижение числа тромбоцитов периферической крови (Тр≤262*109/л).
2. Повышение активности аспартатаминотрансферазы сыворотки крови (АСТ>59 Ед/л).
3. Снижение числа лейкоцитов периферической крови (≤4.0*109/л).
4. Гипофибриногенемия (≤2.5 г/л).
Гистопатологический критерий
1. Доказательство гемофагоцитоза макрофагами в аспирате костного мозга.
Недостатками способа, выбранного в качестве прототипа, являются следующие:
1) Способ не предусматривает определения наиболее чувствительного показателя — уровня ферритина сыворотки крови, отражающего как наличие, так и степень выраженности синдрома активации макрофагов.
2) Способ-прототип не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью в отношении ранней диагностики САМ, так как опирается на клинические симптомы, появляющиеся у пациента лишь в развернутой стадии заболевания.
Задачей данного исследования является обеспечение ранней диагностики синдрома активации макрофагов и повышение ее точности.
Согласно изобретению, технический результат поставленной задачи достигается тем, что в способе диагностики синдрома активации макрофагов у пациентов с активным системным ювенильным идиопатическим артритом, заключающемся в исследовании биохимических показателей крови и мочи, при наличии не менее трех значений следующих показателей: уменьшение числа тромбоцитов ≤211×109/л, уменьшение числа лейкоцитов ≤9,9×109/л, повышение ACT>59,7 Е/л, повышение ЛДГ>882 Е/л, снижение альбумина ≤29 г/л, повышение ферритина >400 мкг/л, снижение фибриногена ≤1,8 г/л и наличие протеинурии <1,0 г/24 часа, диагностируют синдром активации макрофагов.
Именно применение трех и более лабораторных критериев является наиболее достоверным, что подтверждается наивысшим значением диагностического отношения шансов для данной модели 2997.0 (95% ДИ: 57.2 — 156962.8).
В заявляемом способе используются простые и легковоспроизводимые лабораторные тесты. Наличие трех любых тестов из восьми предложенных позволяет диагностировать развитие раннего синдрома активации макрофагов со 100% чувствительностью и специфичностью.
Способ осуществляют следующим образом. У пациентов с активным СЮИА производят исследование следующих анализов:
1) клинический анализ крови,
2) биохимический анализ крови,
3) коагулограмма,
4) анализ мочи (при выявлении протеинурии дополнительно проводится исследование суточной потери белка с мочой).
Далее учитываются следующие показатели: количество тромбоцитов, лейкоцитов периферической крови, активность аспартатаминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень альбумина, ферритина, фибриногена, а также наличие протеинурии в разовой и суточной порциях мочи. Для каждого из вышеперечисленных параметров нами было рассчитано диагностическое значение. Далее необходимо определить, соответствует ли параметр диагностическому значению. Диагностические значения исследуемых параметров представлены ниже.
1. Уменьшение числа тромбоцитов (≤211×109/л).
2. Уменьшение числа лейкоцитов (≤9,9×109/л).
3. Повышение АСТ (>59,7 Е/л).
4. Повышение ЛДГ (>882 Е/л).
5. Снижение альбумина (≤29 г/л).
6. Повышение ферритина (>400 мкг/л).
7. Снижение фибриногена (≤1,8 г/л).
8. Наличие протеинурии (<1,0 г/24 часа).
Затем производят подсчет, сколько из измеренных параметров соответствуют диагностическим значениям САМ. При наличии как минимум трех любых из вышеперечисленных диагностических значений следует диагностировать наличие САМ.
Из 58 пациентов с активным СЮИА заявляемым способом у 18 был диагностирован САМ в 100% случаев. Случаев ложноположительного и ложноотрицательного диагнозов не было, т.е. заявляемый способ диагностики обладает 100% чувствительностью и специфичностью.
Сравнение заявляемого способа и аналогов по чувствительности и специфичности, а также диагностической мощности, измеренной при помощи диагностического отношения шансов (ДОШ), показано в таблице.
Пример 1. Девочка К.А. 8 лет, с диагностированным активным СЮИА с момента поступления имела лихорадку, сыпь, артрит (3 активных сустава), гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, гемоглобин 111 г/л, лейкоциты 5,2×109/л, тромбоциты 364×109%, СОЭ — 32 мм/час, С-реактивный белок 16,7 мг/л, АЛТ 252 Е/л, ACT 201 Е/л, ферритин 735 мкг/л, триглицериды 1,68 ммоль/л, протромбиновый индекс 102%, фибриноген 2,8 г/л, общий белок 70 г/л, альбумин 31,2 г/л, натрий — 140 ммоль/л. На основании набора исследований, выполненного в стационаре, девочка имеет 3 критерия HLH-2004 из 7 доступных анализу (восьмой не был выполнен из-за отсутствия технологической возможности) и 1 критерию из 7 согласно критериям А. Ravelli (2005). Таким образом диагностировать САМ на основании имеющихся наборов критериев не представляется возможным. При применении способа, предложенного нами, у девочки выявлено 3 (выделены жирным шрифтом) из 8 критериев, что позволило диагностировать САМ.
Пример 2. Девочка И.А. 5 лет 4 мес, с активным системным артритом: лихорадка, артрит, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, поражение сердечно-сосудистой системы (перикардит), гемоглобин 107 г/л, лейкоциты 6,1×109/л, тромбоциты 391×109%, СОЭ — 35 мм/ч, С-реактивный белок 152,4 мг/л, АЛТ 37,2 Е/л, ACT 24,1 Е/л, гамма-глутаминтранспептидаза 26 Е/л, щелочная фосфатаза 176 Е/л, ЛДГ 451 Е/л, ферритин 1416 мкг/л, триглицериды 2,53 ммоль/л, общий белок 78 г/л, альбумин 24,0 г/л, натрий — 139 ммоль/л, протромбиновый индекс и фибриноген по месту жительства измерены не были. На основании набора исследований, выполненного в стационаре по месту жительства, девочка имела 3 критерия HLH-2004 из 7 доступных анализу (восьмой также не был выполнен из-за отсутствия технологической возможности) и 1 критерий из 7 согласно критериям А. Ravelli (2005). Таким образом, диагностировать САМ на основании имеющихся наборов критериев не представляется возможным. При применении способа, предложенного нами, у девочки ретроспективно можно было диагностировать САМ на основании 3 (выделены жирным шрифтом) из 7 доступных анализу критериев, однако по месту жительства диагноз установлен не был. В последующем при поступлении в наш стационар девочка развернула полную клинику САМ, что подтверждает правильность нашего способа диагностики.
Пример 3. Девочка В.У. 3 лет, была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии одной из больниц г. Санкт-Петербурга с клиникой, включавшей в себя острую дыхательную недостаточность в виде респираторного дистресс синдрома, требовавшего проведения искусственной вентиляции легких, экссудативного перикардита, с развитием клиники тампонады перикарды, требовавшей проведения экстренного перикардиоцентеза. При лабораторном исследовании: гемоглобин 85 г/л, лейкоциты 4,2×109/л, тромбоциты 105×109/л, СОЭ — 44 мм/ч, С-реактивный белок 152 мг/л, АЛТ 34,2 Е/л, ACT 21,4 Е/л, ЛДГ 342 Е/л, ферритин 1258 мкг/л, триглицериды 2,14 ммоль/л, протромбиновый индекс 82%, фибриноген 6,3 г/л, общий белок 69,9 г/л, альбумин 32,0 г/л, натрий -132 ммоль/л. На основании набора исследований, выполненного в стационаре, девочка имела 2 критерия HLH-2004 из 7 доступных анализу (восьмой не был выполнен из-за отсутствия технологической возможности) и 1 критерий из 7 согласно критериям A. Ravelli (2005). Таким образом, диагностировать САМ на основании критериев HLH-2004 и критериев А. Ravelli не представлялось возможным, в связи с чем пациентка не получала адекватной этиопатогенетической терапии. При применении способа, предложенного нами, у девочки имелось 3 (выделены жирным) из 8 критериев, что позволило диагностировать САМ и назначить эффективную терапию.
Применение предлагаемого способа диагностики позволяет рано и весьма точно диагностировать наличие САМ у пациентов с активным СЮИА, что позволяет правильно и своевременно лечить данное осложнение, а также правильно скорректировать терапию основного заболевания, так как часть лекарственных препаратов может поддерживать активное течение САМ. Раннее купирование САМ позволяет пересмотреть терапию основного заболевания (СЮИА) и сделать ее более эффективной и безопасной.
Ранняя и точная диагностика САМ у пациентов с активным СЮИА имеет принципиальное значение, так как САМ является жизнеугрожающим состоянием. Ранняя диагностика позволяет значительно повысить выживаемость пациентов, избегать применения препаратов, способных поддерживать или усугублять течение данного синдрома. Терапия САМ, начатая своевременно, позволяет уменьшить объем лекарственной терапии, в первую очередь дозы, и продолжительность кортикостероидной терапии, являющейся основополагающей в терапии САМ. Также ранняя терапия позволяет уменьшить длительность пребывания в стационаре и сократить объем финансовых затрат на лечение, уменьшить риск развития нозокомиальных инфекций у пациентов с активным СЮИА, так как они получают иммуносупрессивную терапию. Возможность применения меньших кумулятивных доз кортикостероидов позволяет уменьшить частоту и степень выраженности таких осложнений гормонотерапии, как стероидный диабет, стероидный остеопороз, патологические переломы, артериальная гипертензия, задержка линейного роста, ожирение, гиперхолестеринемия, риск развития атеросклероза.
Способ диагностики синдрома активации макрофагов у пациентов с активным системным ювенильным идиопатическим артритом, заключающийся в исследовании биохимических показателей крови и мочи, отличающийся тем, что при наличии не менее трех значений следующих показателей: уменьшение числа тромбоцитов ≤211×109/л, уменьшение числа лейкоцитов ≤9,9×109/л, повышение АСТ>59,7 Е/л, повышение ЛДГ>882 Е/л, снижение альбумина ≤29 г/л, повышение ферритина >400 мкг/л, снижение фибриногена ≤1,8 г/л и наличие протеинурии <1,0 г/24 часа, диагностируют синдром активации макрофагов.
Источник
1. Grom AA. Macrophage activation syndrome. In: Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Cassidy JT, Petty RE, Laxer R, Lindsley C, editors. Philadelphia: Saunders, Elsevier; 2011:674–81.
2. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child. 2001;85(5):421–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1136/adc.85.5.421.
3. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag-
4. nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.
5. Grom AA. Natural killer cell dysfunction: A common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activa- tion syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 2004;50(3):689–98. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.20198.
6. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepat- ic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985 Apr;106(4):561–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022- 3476(85)80072-X.
7. Stephan JL, Zeller J, Hubert P, et al. Macrophage activation syn- drome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol. 1993 Jul–Aug;11(4):451–6.
8. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007;34(5):1133–8. Epub 2007 Mar 1.
9. Tristano AG. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit. 2008;14(3):RA27–36.
10. Avcin T, Tse SM, Schneider R, et al. Macrophage activation syn- drome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J Pediatr. 2006;148(5):683–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.12.070.
11. Pringe A, Trail L, Ruperto N, et al. Macrophage activation syn- drome in juvenile systemic lupus erythematosus: an under-recog- nized complication. Lupus. 2007;16(8):587–92. DOI: https://dx.doi.org/10.1177/0961203307079078.
12. Stephan JL, Kone-Paut I, Galambrun C, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disor- ders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology. 2001;40(11):1285–92. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/40.11.1285.
13. Silverman ED, Miller JJ, Bernstein B, Shafai T.I. Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthri- tis. J Pediatr. 1983 Dec;103(6):872–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(83)80704-5.
14. Cuende E, Vesga JC, Perez LB, et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov–Dec;19(6):764–5.
15. Davies SV, Dean JD, Wardrop CA, Jones JH. Epstein-Barr virus- associated haemophagocytic syndrome in a patient with juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. 1994;33(5):495–7. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/33.5.495.
16. Jacobs JC, Goin LJ, Hanissian AS, et al. Consumption coagu- lopathy associated with gold therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1984 Oct;105(4):674–5. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(84)80450-3.
17. Ravelli A, Caria MC, Buratti S, et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2001 Apr;28(4):865–7.
18. Eraso R, Gedalia A, Espinosa LR. Methotrexate as a possible trig- ger of macrophage activation syndrome. J Rheumatol. 2002;29(5):1104–5.
19. Sterba G, Rodriguez G, Sifontes S, Vigilanza P. Macrophage acti- vation syndrome due to methotrexate in a 12 year old boy with dermatomyositis. J Rheumatol. 2004;31(5):1014–5.
20. Lau G, Kwan C, Chong SM. The 3-week sulphasalazine syndrome strikes again. Forensic Sci Int. 2001;122(2–3):79–84. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0379-0738(01)00476-5.
21. Athreya BH. Is macrophage activation syndrome is a new entity? Clin Exp Rheumatol. 2002;20(2):121–3.
22. Clementi R, Emi L, Maccario R, et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2266–7. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-04-1030.
23. Filipovich HA. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2002;22:281–300. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0889-8561(01)00009-1.
24. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1957–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1126/science.286.5446.1957.
25. Vastert SJ, van Wijk R, D’Urbano LE, et al. Mutations in the per- forin gene can be linked to macrophage activation syndrome in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010 Mar;49(3):441–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kep418.
26. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. MUNC13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. 2003;115(4):461–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0092- 8674(03)00855-9.
27. Menasche G, Pastural E, Feldman J, et al. Mutations in Rab27a cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syn- drome. Nat Genet. 2000;25(2):173–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/76024.
28. Barbosa MD, Nguyen QA, Tchernev VT, et al. Identification of the homologous beige and ChediakHigashi syndrome genes (LYST). Nature. 1996 Jul 18;382(6588):262–5. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/382262a0.
29. Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat Genet. 1998 Oct;20(2):129–35. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/2424.
30. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. DOI: https://dx.doi.org/10.1046/j.1365- 2141.2001.02936.x.
31. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lympho- cyte cytotoxicity and homeostasis. Immunol Rev. 2005 Feb;203:165–79. DOI: https://dx.doi.org/10.1111/j.0105- 2896.2005.00224.x.
32. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, et al. Distinct cytokine pro- files of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1645–53. DOI: https://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/keq133.
33. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004 Aug 1;104(3):735–43. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2003-10- 3413.
34. Kristiansen M, Graversen JH, Jacobsen C, et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature. 2001 Jan 11;409(6817):198–201. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/35051594.
35. Schaer DJ, Schleiffenbaum B, Kurrer M, et al. Soluble hemoglo- bin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophagocytic syndrome. Eur J Haemotol. 2005;74(1):6–10. DOI: https://dx.doi.org/10.1111/j.1600- 0609.2004.00318.x.
36. Bleesing J, Prada A, Villanueva J, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble IL2Rα chains in macrophage activa- tion syndrome and untreated new onset systemic juvenile idiopath- ic arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):965–71. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.22416.
37. Fall N, Barnes M, Thornton S, et al. Gene expression profiling in peripheral blood in untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3793–804. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/art.22981.
38. Komp DM, Mcnamara J, Buckley P. Elevated soluble interleukin- 2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood. 1989;73(8):2128–32.
39. Moller HJ, Aerts H, Gronbaek H, et al. Soluble CD163: a marker molecule for monocyte/macrophage activity in disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2002;237:29–33. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.
40. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):477–81. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.
41. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag- nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.
42. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, et al. An international con- sensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syn- drome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):764–8. DOI: https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.100996.
43. Grom AA, Villanueva J, Lee S, et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J Pediatr. 2003 Mar;142(3):292–6. DOI: https://dx.doi.org/10.1067/mpd.2003.110.
44. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr. 1996 Nov;129(5):750–4. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(96)70160-9.
45. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124–31. DOI: https://dx.doi.org/10.1002/pbc.21039.
46. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Egeler RM, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100:2367–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2002- 01-0172.
47. Coca A, Bundy KW, Marston Bet Huggins J, Looney RJ. Macrophage activation syndrome: serological markers and treat- ment with anti-thymocyte globulin. Clin Immunol. 2009 Jul;132(1):10–8. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2009.02.005.
48. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome fol- lowing initiation of etanercept in a child with systemic onset juve- nile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003 Feb;30(2):401–3.
49. Lurati A, Teruzzi B, Salmaso A. Macrophage activation syndrome during anti-IL-1 receptor therapy (anakinra) in a patient affected by systemic onset idiopathic juvenile arthritis. Paed Rheumatol Online. 2005;(3):79–85.
50. Kessler E, VoraS, Verbsky J. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2012 Aug 29;10(1):30. DOI: 10.1186/1546- 0096-10-30.
51. De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2385–95. DOI: https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112802.
52. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(11):615–20. DOI: 10.1038/ncprheum0919. Epub 2008 Sep 30.
53. Durand M, Troyanov Y, Laflamme P. Macrophage activation syn- drome treated with anakinra. J Rheumatol. 2010;37(4):879–80. DOI: 10.3899/jrheum.091046.
54. Behrens EM, Kreiger PA, Cherian S, Cron RQ. Interleukin 1 receptor antagonist to treat cytophagic histiocytic panniculitis with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Rheumatol. 2006 Oct;33(10):2081–4.
55. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treat- ment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition fol- lowing conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417–9. DOI: 10.1093/rheumatology/keq218. Epub 2010 Aug 7.
56. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of ritux- imab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007 Aug;29(8):56–73. DOI: https://dx.doi.org/10.1097/MPH.0b013e3180f61be3.
Источник