Серый синдром при приеме левомицетина

В 1961 г. К. Мортон описал тяжелый синдром, появляющийся при лечении препаратом хлорамфениколом новорожденных и особенно недоношенных детей. Этот — вторичный терапевтический несчастный случай, специфический только этому медикаменту и этой категории больных, — известен и под названием «острого смертельного коллапса».

Этиопатогенез «серого» синдрома.

Причина появления клинических признаков, характеризующих этот синдром, состоит, с одной стороны, в недостаточном выделении хлорамфеникола, функционально еще не полноценными почками, с другой стороны, в недостаточности глюкуронового связывания в печени новорожденного и, в особенности, недоношенного ребенка. Нормальным образом, гликуроновое связывание осуществляется путем соединения токсического вещества (в данном случае хлорамфеникола) с уридинфосфатгликуроновой кислотой, под влиянием энзима глюкуронилтрансферазы. У новорожденных и недоношенных детей речь идет о недостаточности (преходящей) деятельности этого энзима: в этих условиях глюкуроновое связывание хлорамфеникола на уровне печени не существует.

Таким образом, значительная часть вещества осаждается в покровах и, в меньшей, мере, в слизистых, где происходит процесс окисления, при котором хлорамфеникол превращается в промежуточное соединение от темно-серого цвета до черного. Отложение хлорамфеникола в покровах и слизистых происходит также вследствие недостаточного почечного выделения из-за недоразвития почечной функции, постоянно встречающейся у этой категории больных.

«Серый» синдром может появиться у новорожденных доношенных и недоношенных детей, матери которых лечились этим антибиотиком, так как хлорамфеникол диффундирует легко и легко проникает в молоко, где достигает высоких концентраций.

Симптоматология «серого» синдрома.

• резкое падение температуры у новорожденных доношенных и недоношенных детей, подвергнутых лечению хлорамфениколом (независимо от какой болезни оно применяется);
• серая окраска кожных покровов, а иногда и слизистых;
• диспноэ «sine materia»;
• рвота;
• анорексия;
• выраженная гипотония.

Течение и прогноз «серого» синдрома.

Если лечение прерывается вовремя (при появлении первых клинических признаков), а это требует точной и быстрой установки диагноза, все клинические проявления исчезают через 1—2 дня. В случае, когда лечение не прерывается экстренно, течение может быть прогрессивным, а исход — смертельным в течение 24—48 часов с момента появления первых клинических признаков.

Лечение «серого» синдрома.

Чаще всего, прекращение лечения является достаточным для устранения этого лекарственного несчастного случая. Так как известно, что хлорамфеникол обладает большой токсичностью у больных любого возраста. Оценивая эту токсичность, которая в 14 раз выше у новорожденных, чем у взрослых, а также ввиду особой тяжести «серого синдрома», назначение хлорамфеникола детям в первые месяцы жизни противопоказано, в особенности недоношенным детям, за исключением особого показания (положительная, исключительно для хлорамфеникола антибиотикограмма) ведущего к смертельному исходу при отказе от хлорамфеникола.

Но данный факт в нынешних условиях является нонсенсом, так как хлорамфеникол считается «устаревшим» антибиотиком широкого спектра действия. На данный момент получены новые формы антибиотиков широкого спектра действия.

В рацемической форме этот препарат называется синтомицин.

Левомицетин – антибиотик широкого спектра действия – детям в возрасте до 3 лет обычно не назначают. Детям в возрасте от 3 до 8 лет левомицетин обычно назначают в дозе 125 мг 3-4 раза в день; детям и подросткам от 8 до 16 лет – в дозе 250 мг. Антибиотик левомицетин был получен в 1947 г. из стрептомицетов. Он был первым противобактериальным препаратом широкого спектра действия, абсорбируемым из кишечника. Левомицетин оказался высокоэффективен в отношении сальмонелл и риккетсий, до того времени не чувствительных к другим препаратам. К несчастью, левомицетин стали широко применять при обычных инфекциях, что в некоторых случаях привело к трагическим последствиям.

Механизм действия левомицетина

Левомицетин влияет на синтез белка, ингибируя фермент, переносящий пептидную цепь к новой аминокислоте на рибосоме; прежде всего он проявляет бактериостатическую активность.

Распределение антибиотика примерно одинаково во всех тканях организма (объем распределения составляет 65 л/70 кг), но концентрация в спинномозговой жидкости и плевральной полости равна примерно половине концентрации в плазме. Сукцинат левомицетина, обычно назначаемый для внутривенного или внутримышечного введения, гидролизуется до активного левомицетина; способность к этой реакции существенно варьирует у разных лиц. При тяжело протекающих инфекциях рекомендуется контролировать концентрацию препарата в плазме крови. Левомицетин инактивируется при конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени. У взрослых его t1/2 составляет 2 ч.

У новорожденных детей процесс гидроксилироваиия и глюкуронирования проходит медленно, поэтому он токсичен, концентрация в плазме чрезвычайно вариабельна; способность метаболизировать левомицетин существенно повышается в первые 3 недели жизни, что осложняет предсказание количества активного вещества в плазме.

Применение левомицетина

Левомицетин оказывает бактерицидное действие на большинство штаммов гемофильной палочки и пневмококка и бактериостатическое действие на другие аэробные и анаэробные бактерии; он активен также в отношении микоплазмы, хламидий и риккетсий, но синегнойная палочка устойчива к нему. При решении вопроса о применении левомицетина следует учитывать его способность вызывать редкие, но выраженные токсические реакции. В связи с этим следует отметить некоторые моменты.

Имеется серьезное основание в пользу начала лечения при бактериальных менингитах до выявления микроорганизма, вызвавшего заболевание, комбинацией левомицетина с пенициллином. Если оно обусловлено гемофильной палочкой типа b, лечение левомицетином следует продолжать. При начале лечения больного с абсцессом мозга также назначают левомицетин с пенициллином.

Следует иметь в виду возможность лечения левомицетином при любой инвазивной инфекции, вызванной гемолитической палочкой, у больных с аллергией к пенициллинам и цефалоспоринам, т. е. при инфекции ЦНС или дыхательных путей.

Левомицетин служит препаратом выбора при инфекциях, вызванных сальмонеллами (тифоидная лихорадка, септицемия), однако амоксициллин и ко-тримоксазол столь же эффективны, и лечение ими сопровождается менее выраженными побочными реакциями.

Антибиотик легко проникает в водянистую среду и стекловидное тело после местного или системного применения и эффективен при глазных инфекциях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.

Левомицетин может оказаться эффективным при хламидиозных или риккетсиозных инфекциях, когда не могут быть использованы препараты первого ряда (эритромицин, тетрациклин).

Побочные эффекты при применении левомицетина

Кроме раздражения слизистой оболочки полости рта, симптомы со стороны пищеварительного тракта, связанные с изменением состава его обычной флоры, более редки, чем при лечении тетрациклином, поскольку абсорбция его более полная. Сыпи появляются редко. Иногда повреждается глазной нерв.

 Апластическая анемия при применении левомицетина у детей

На системное применение левомицетина существенно влияет то, что он может, хотя и редко, вызывать апластическую анемию у плода. Если бы не этот факт, он был бы препаратом выбора при обычных инфекциях, например при бронхите. Врачу, привычно назначающему левомицетин при таких заболеваниях и при этом ни разу за всю свою врачебную деятельность не столкнувшемуся с развитием апластической анемии, такая опасность представляется маловероятной. Это привело к тому, что некоторые специалисты стали пренебрегать этим риском (примерно 1 на 50 000 случаев), однако для многих больных с тривиальными инфекциями лечение левомицетином неприемлемо.

К нарушениям кроветворения может относиться тромбоцито- и гранулоцитопения или, что еще более опасно, апластическая анемия. Каждое из них может закончиться смертью больного. Изменения со стороны крови могут быть обнаружены на ранних этапах и на этапе выздоровления при повторных анализах крови. Опасен уровень лейкоцитов ниже 4х109/л. Это, возможно, единственная ситуация, при которой повторные анализы крови дают основание для реальной защиты от непредсказуемого нарушения функции костного мозга.

Апластическая анемия может быть двоякого происхождения: следствие аллергии и зависимого от дозы подавления функции костного мозга, которое можно рассматривать как обычный фармакологический эффект препарата. В этом случае она развивается особенно часто при уровне препарата в плазме выше 25 мкг/мл при суточной дозе 4,0 г и более и продолжительном лечении. Развиваются анемия, тромбоците и ретикулоцитопения и увеличивается количество ионов железа в плазме (левомицетин подавляет их поглощение нормобластами).

Серый синдром у детей при лечении левомицетином

Другой выраженный токсический эффект был выявлен при рутинном применении антибиотика у недоношенных детей, родившихся через 24 ч разрыва плодной оболочки. Уровень смертности этих детей был высоким, что заставило заняться ее анализом. Контролируемые испытания казались единственным этически приемлемым методом для определения неясной ситуации, вызванной неконтролируемым проведением химиопрофилактики.

Дети были разделены на четыре группы. 1) не получавшие препаратов – 32 ребенка, умерло 19%; 2) леченные левомицетином – 30 детей, умерло 60%; 3) леченные пенициллином со стрептомицином – 33 ребенка, умерло 18%; 4) леченные пенициллином со стрептомицином и левомицетином – 31 ребенок, умерло 68%.

Причиной смерти служил сосудистый коллапс (серый синдром), связанный с высоким уровнем левомицетина в плазме вследствие неспособности печени конъюгировать, а почек экскретировать его. Если бы определение уровня препарата в плазме было проведено в самом начале, не понадобилось бы проводить эксперимент, повлекший за собой смерть детей.

Биохимическое изучение метаболизма препарата у недоношенных детей само по себе позволяет назначать безопасные дозы и разработать схему лечения. Однако легко быть мудрым после свершения события и объяснения его механизма. Доступны лекарственные формы, предназначенные для парентерального введения.

Местные аппликации при заболеваниях глаз, уха и кожи редко вызывают аллергию. Тем не менее предпочтительнее назначать бактерицидные препараты, не применяющиеся системно (бацитрацин, неомицин, полимиксин, хлоргексидин).