Серотонин и синдром раздраженного кишечника

Одним из основных медиаторов ЦНС является серотонин, который обладает свойствами гормона и нейротрансмиттера. Серотонин имеет разнообразные рецепторы, которые представлены 10 видами и несколькими подтипами. В ЦНС серотониновые рецепторы в большом количестве определяются в солитарном тракте, желатиновой субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе, которые характеризуются как серотонинергическая система мозга [6, 7]. Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции общего уровня активности ЦНС, двигательной активности, сна и памяти и в значительной степени определяет эмоциональное поведение человека [4, 6, 7]. Несмотря на значительное разнообразие серотониновых рецепторов, в серотонинергической системе головного мозга и желудочно-кишечном тракте определяются сходные рецепторные типы. Прежде всего это рецепторы 5НТ3, связаные с G-белками. При их активации отмечается повышение уровня внутриклеточного кальция и усиление продукции серотонина [2, 7]. У больных с СРК активность серотониновых рецепторов значительно увеличивается после еды, что связывают с активацией энтерохромаффинных клеток и гиперпродукцией серотонина. Это может вызвать усиление болевого синдрома со стимуляцией перистальтики и развитием висцеральной гиперчувствительности у больных с СРК [4]. Длительное наличие феномена висцеральной гиперчувствительности в сочетании с повышенной активностью серотонинергической системы ЦНС может приводить к модификации эмоционального поведения, психологического статуса пациентов с СРК, развитию у них депрессивных состояний, что нарушает качество жизни и усугубляет течение основного заболевания. Поэтому своевременная, адекватная коррекция изменений состояния и функции центральной нервной системы у больных с СРК является существенным подспорьем терапии таких больных.

Целью данной работы было оценить клинико-психологические особенности, уровень серотонинемии у больных с разными формами СРК.

Материалы и методы

Было обследовано 92 больных с синдромом раздраженной кишки, из которых 57 (62,0 %) женщин и 35 (38,0 %) мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. Диагноз СРК выставлялся с учетом Римских критериев III [3]. У обследованных больных были выявлены 4 клинических типа СРК: с преобладанием запоров — 45 (49,0 %) пациентов (тип 1), с преобладанием поносов — 28 (30,4 %) (тип 2), смешанный — 13 (14,1 %) (тип 3) и недифференцированный — 6 (6,5 %) больных (тип 4). Помимо общеклинических методов обследования у всех пациентов с СРК была изучена типологическая направленность высшей нервной деятельности по опроснику Айзенка, реактивная и личностная тревожность по методу Спилбергера до и после терапии. Определяли наличие и степень тяжести депрессивной симптоматики по опроснику Бека. Оценка уровня тревожности производилась в баллах: значения до 30 баллов расценивались как низкий уровень тревожности, от 31 до 45 баллов — как средний, а показатели выше 45 баллов отражали высокий уровень тревожности. Депрессивная симптоматика считалась клинически значимой при результате теста свыше 19 баллов, а у пациентов, которые набирали более 24 баллов, депрессия расценивалась как тяжелая. У всех больных до и после терапии определяли уровень серотонина сыворотки крови.

Результаты и обсуждение

Частота различных типов высшей нервной деятельности у больных с СРК отличалась от cреднепопуляционной. Среди боль­ных с СРК преобладали холерики (44,6 %) и меланхолики (31,5 %), что достоверно выше, чем в популяции, а количество сангвиников было снижено (р < 0,05) (табл. 1).

Различные формы СРК отличались частотой встречаемости отдельных типов высшей нервной деятельности. Если при СРК с преобладанием запоров доминировали меланхолики — 26 (57,8 %) (р < 0,05), то среди пациентов с преобладанием поносов, со смешанным и недифференцированным СРК доминировали холерики (75,0; 76,9 и 66,7 % соответственно) (р < 0,05), что в 3–4 раза выше, чем в общей популяции. Следовательно, у больных с СРК отмечается снижение встречаемости стабильных типов высшей нервной деятельности — сангвиников и флегматиков и выявлено преобладание неуравновешенного, сильного типа — холериков и нестабильного слабого типа — меланхоликов, что создает предпосылки для модификаций эмоционального поведения.

В целом по группе больных с СРК доминировали пациенты с различными вариантами депрессивных синдромов — 61 (66,3 %) больной. При этом наиболее часто наблюдались соматовегетативный — 28 (30,4 %) больных, астеноанергический — 19 (20,7 %) пациентов. Кроме того, у 6 (6,5 %) больных выявлен сенестоипохондрический вариант депрессивной симптоматики, у 5 (5,4 %) — дисфорический, а у 3 (3,3 %) больных — истерический тип депрессивных расстройств. Однако степень тяжести депрессии у большинства больных с СРК была субклинической — 37 (60,7 %). Лишь у 24 (39,3 %) пациентов она была клинически значимой, при этом тяжелые депрессивные расстройства не были выявлены ни у одного больного с СРК. У пациентов с различными типами СРК частота встречаемости депрессивных синдромов отличалась. Наиболее часто клинически значимые депрессивные расстройства наблюдались у больных с СРК с запором — 15 (33,3 %) и смешанным типом СРК — 5 (38,5 %) пациентов. У больных с СРК с преобладанием поносов и с недифференцированным типом СРК клинически значимые депрессивные синдромы встречались реже — 3 (10,7 %) и 1 (16,7 %) больной соответственно (р < 0,05).

Реактивная и личностная тревожность у больных с СРК, лечившихся в стационаре, была высокой (реактивная — 70,8 % больных, личностная — 81,9 % пациентов). При этом наиболее высокая личностная тревожность выявлена у больных с СРК с преобладанием запоров, а реактивная тревожность была максимальной у пациентов с преобладанием поносов и смешанным типом СРК. У 22 (78,5 %) пациентов с СРК с поносами и 10 (76,9 %) больных со смешанным типом СРК до терапии выявлен высокий уровень реактивной тревожности. Частота встречаемости больных с СРК со средней реактивной тревожностью колебалась при различных формах от 21,5 % у больных с преобладанием поносов до 37,8 % у пациентов с преобладанием запоров, а низкая реактивная тревожность не выявлена ни у одного больного.

Средняя личностная тревожность выявлена у 5 (11,1 %) больных с СРК с запорами, 5 (17,9 %) больных с СРК с поносами, 4 (30,8 %) пациентов со смешанной формой СРК и 2 (33,3 %) больных с недифференцированным СРК, низкой личностной тревожности не было выявлено ни у одного больного СРК. Показатели личностной тревожности отражают устойчивость человека к стрессовым ситуациям, его прошлый опыт, а уровень реактивной (ситуационной) тревожности определяет психоэмоциональный ответ и влияние различных социально-психологических факторов. Болезнь, госпитализация, пребывание в стационаре индуцируют стрессорную реакцию, на которую организм пациента не всегда отвечает адекватно, что может реализовываться в депрессивных состояниях и приводить к изменению психосоматических, эмоциональных и поведенческих реакций.

Таким образом, СРК чаще развивается у лиц с несбалансированной высшей нервной деятельностью, преимущественно холериков и меланхоликов, а эпизоды активности заболевания сопровождаются высокой реактивной и личностной тревожностью, которая может отражать депрессивные модификации эмоционального поведения.

У всех больных с СРК уровень серотонина в сыворотке крови был повышен (0,139 ± 0,018 мкг/мл при норме 0,086 ± 0,0059 мкг/мл (р < 0,05)) (табл. 1), при этом максимально повышенным уровень серотонина был у больных с СРК с преобладанием поносов (0,159 ± ±0,012 мкг/мл (р < 0,05)), а у пациентов с СРК с запорами и смешанным СРК он был несколько ниже, чем в целом по группе (0,126 ± ± 0,011 мкг/мл, 0,119 ± 0,012 мкг/мл соответственно), хотя достоверно превышал нормальные показатели. У больных со смешанным типом СРК уровень серотонина сыворотки крови был достоверно ниже, чем у пациентов с поносами (р < 0,05). При этом значительное увеличение концентрации серотонина в сыворотке крови, выше 0,150 мкг/мл, обнаружено у 28 (30,4 %) пациентов с СРК, в том числе у 13 (46,4 %) больных с поносами. У пациентов с СРК с преобладанием запоров значительное повышение его выявлялось только у каждого десятого больного —4 (8,9 %) (р < 0,05). В группе пациентов со смешанным типом СРК значительное повышение серотонина выявлено лишь у одного больного, в то время как среди больных с недифференцированным СРК выраженное повышение серотонина отмечено у трети пациентов.

Повышение уровня серотонина сыворотки крови у больных с СРК оказывает влияние не только на моторику кишечника, но и, возможно, на активность серотонинергических структур ЦНС. Более выраженное повышение уровня серотонина выявлено у пациентов с СРК с поносами, которые имеют значительные нарушения моторики кишечника с висцеральной гиперчувствительностью, что может быть связано не только с его гиперпродукцией, но и с нарушением процессов серотонинопексии, обусловливающей более длительный срок высоких концентраций этого биогенного амина в сыворотке крови. В то же время среди этих больных выявлено минимальное количество пациентов с депрессивными расстройствами. Тогда как среди больных с СРК с запорами и смешанной формой СРК на фоне незначительного по сравнению с нормой повышения уровня серотонина у трети пациентов выявлены клинически значимые депрессивные расстройства. Возможно, относительно невысокий уровень серотонина у этих больных отражает истощение центрального и периферического пула нейротрансмиттера, что вызывает модификацию эмоционального статуса.

Таким образом, у больных с СРК выявленные разнонаправленные изменения уровня серотонина сыворотки крови, которые сочетались с различными типами психосоматических расстройств, возможно, обусловливали модификацию депрессивных реакций и личностной тревожности. Эти изменения влияют на качество жизни больных с различными формами СРК, что необходимо учитывать при назначении индивидуализированной терапии.

Функциональные нарушения органов пищеварения достаточно широко распространены в популяции во всем мире, среди них особое место занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). Эти нарушения – традиционный предмет дискуссии на многих международных и отечественных форумах и конгрессах как по вопросам патогенеза, так и диагностики и лечения.
Во-первых, СРК страдают около 1 млрд жителей планеты, и это число увеличивается. За медицинской помощью обращаются около 12–15% пациентов [1]. Большая часть больных предпочитают не обращаться к врачу и справляться со своими проблемами самостоятельно.

Во-вторых, качество жизни пациентов, страдающих СРК, представляется наиболее низким среди больных с сахарным диабетом, инфарктом миокарда, артериальной гипертензией [2], что, безусловно, отражается на уровне жизни и работоспособности (страдают в основном лица молодого и среднего возраста). Данный факт подчеркивает и экономическую значимость проблемы, когда стоимость обследования и оказания медицинской помощи больным с СРК оценивается в миллиарды долларов [3].
В-третьих, вопросы эффективности лечения СРК все еще остаются без ответа. Около 60% пациентов, несмотря на проводимое лечение, продолжают испытывать те или иные клинические проявления.

Определение и диагностические критерии СРК
СРК – функциональное расстройство кишечника, при котором боль или дискомфорт (неприятные ощущения) в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника.
Впервые СРК был описан J. Da Costa в 1871 г. в виде «мукозного энтерита». W. Osler интерпретировал данное страдание как «слизистый колит», подчеркнув его взаимосвязь с истерией и депрессией. Термин «синдром раздраженной толстой кишки» был предложен H. Bockus в 1929 г.

Диагностические критерии СРК впервые были сформулированы A.P. Manning в 1978 г., получив в последующем название «критерии Мэннинга», в дальнейшем они послужили основой для разработки Международной рабочей группой по изучению функциональной патологии ЖКТ во главе с профессором D.A. Drossman рекомендаций постановки диагноза СРК («Римские критерии СРК I», 1988 г.). В ноябре 1999 г. в Риме (Италия) во время VII Европейской гастроэнтерологической недели первые критерии были пересмотрены и приняты «Римские критерии СРК II» [4], а в 2006 г. в Лос-Анджелесе – «Римские критерии III» (табл. 1) [1].
СРК в соответствии с последними «Римскими критериями III» определяется как функциональные гастроинтестинальные нарушения, характеризующиеся абдоминальной болью и изменениями кишечных функций без специфической, присущей только ему, органической патологии. Основные положения, согласно «Римским критериям III», касаются изменения временных критериев (продолжительности клинических проявлений) и классификационных категорий, унифицированы диагностические критерии. Так, временные критерии сокращены, СРК определяется как «рецидивирующая боль или дискомфорт в животе по крайней мере 3 дня/мес., связанная с 2 или более симптомами, на протяжении 6 мес.». В качестве объективного критерия рекомендовано использование Бристольской шкалы кала (рис. 1). Синдром функциональной абдоминальной боли выделен в самостоятельную категорию, добавлен неспецифический вариант СРК.

Классификация СРК
F. Weber и R. McCallum в 1992 г. предложили клиническую классификацию, согласно которой в соответствии с доминирующим симптомом заболевания выделяют 3 его основных варианта:
1) с преобладанием болей в животе и метеоризмом;
2) с преобладанием диареи;
3) с преобладанием запоров.
В то же время, выделить ведущий синдром зачастую бывает сложно в связи с тем, что отмечается трансформация одной клинической формы в другую.
Согласно рекомендациям Римского консенсуса III, при постановке диагноза СРК лучше ориентироваться не на частоту стула, а на его тип по Бристольской шкале. При этом типы 1 и 2 характерны для запора, а типы 6 и 7 – для диареи. Это предложение вполне логично, поскольку вид (форма) стула лучше отражает моторику кишечника.
В этой связи выделяют 4 типа СРК:
1) СРК-C – вариант с запором (частота твер­до­го/шероховатого стула >25% кишечного транзита и мягкого/водянистого – <25%);
2) СРК-D – вариант с диареей (частота мягкого/водянистого стула >25% кишечного транзита и твердого/шероховатого <25%);
3) СРК-M – смешанный вариант (частота твердого/шероховатого и мягкого/водянистого стула >25% кишечного транзита);
4) СРК-U – перемежающийся (альтернирующий) вариант (имеющиеся расстройства консистенции стула недостаточны для применения критериев первых 3-х вариантов СРК).
Кроме того, диагноз СРК имеет код в МКБ-10:
К58. СРК.
К58.0. СРК с диареей.
К58.9. СРК без диареи.
К59. Другие функциональные кишечные нарушения.
К59.0. Запор.
К59.1. Функциональная диарея.
К59.2. Неврогенная возбудимость кишечника, не классифицированная в других рубриках.
К59.8. Другие уточненные функциональные кишечные нарушения.
К59.9. Функциональное нарушение кишечника неуточненное.

Этиопатогенетические аспекты СРК
Согласно современным представлениям, СРК представляет собой биопсихосоциальное заболевание, в развитии которого важную роль играют как личностные особенности пациента, так и предрасполагающие факторы. Доказано, что манифестация данного страдания напрямую зависит от наличия стрессовых ситуаций в жизни пациента, которые могут быть перенесены еще в детстве, возникнуть за несколько недель или месяцев до начала заболевания или принять хронический характер на протяжении длительного периода времени [3].
Гастроинтестинальный тракт находится под влиянием многих регуляторных систем, таких как ЦНС, периферическая нервная система (симпатическая и парасимпатическая), энтеральная нервная система (ЭНС), а также нейротрансмиттеров. Сбой в процессе взаимодействия данных систем может привести к нарушению двигательной активности и чувствительности (висцеральная гипералгезия) ЖКТ в виде [5]:
1) изменения восприятия боли (снижение порога болевой чувствительности или более интенсивные ощущения боли при нормальном пороге восприятия);
2) изменения двигательной активности кишечника (повышенная чувствительность воспринимающего аппарата кишечника в ответ на нормальный стимул к сокращению отвечает гиперкинетической реакцией, либо при нормальной чувствительности – гиперкинетический ответ).

Кроме того, в регуляции моторики и секреции кишки (и развитии симптомов СРК) важную роль играют опиоидные пептиды, кишечные гормоны, биологически активные вещества, короткоцепочечные жирные кислоты. Так, серотонин, обладая свойствами гормона и нейротрансмиттера, влияет на функции кишечника, непосредственно взаимодействуя с серотониновыми 5HT-рецепторами энтероцитов. В настоящее время выделено 7 типов и более 28 подтипов данных рецепторов, среди которых 5 идентифицировано в ЖКТ. Известно, что 95% серотонина локализовано в кишечнике и накапливается в гранулах энтерохромаффинных клеток, при помощи которых осуществляется непрерывный обмен информацией о показателях гомеостаза в просвете кишечника между ЭНС и ЦНС [6]. У пациентов с СРК серотонин (5-НТ)-сигнальная система находится в состоянии дисбаланса (рис. 2).
При этом увеличение концентрации серотонина в сыворотке крови наблюдается в случае диарейного варианта, а снижение уровня – варианта, который сопровождается запором [7].
В последние годы отдельно рассматривается постинфекционная форма заболевания. В исследованиях, посвященных изучению функциональных расстройств, было определено, что постинфекционная форма составляет в среднем от 6 до 17% среди всех случаев СРК и от 7 до 33% больных, перенесших острую кишечную инфекцию, страдают впоследствии от симптомов заболевания [3]. В патогенезе постинфекционной формы СРК значимая роль принадлежит бактериальной обсемененности тонкой кишки, а также повреждению ЭНС антигенами острых кишечных инфекций на фоне снижения иммунной защиты организма, что сопровождается повышенной экспрессией некоторых цитокинов, включая интерлейкин-1 и -6. Кроме того, стрессовые факторы способны увеличивать воспалительную реакцию на обычные стимулы, такие как пища или легкие инфекции.

Диагностика СРК
Постановка диагноза любого функционального заболевания, в т. ч. СРК, – задача для врача общетерапевтического звена непростая. Во-первых, данный диагноз – это диагноз исключения, который надо уметь поставить, обладая достаточными знаниями. Во-вторых, для полноценного обследования пациента необходимо иметь соответствующие диагностические возможности.
Алгоритм постановки диагноза СРК состоит из целого ряда мероприятий, направленных на исключение воспалительных, инфекционных или паразитарных заболеваний кишечника, а также опухолевой патологии (табл. 2), и включает:
– сбор анамнеза, объективный осмотр;
– исключение тревожных симптомов («красных флагов») и психических заболеваний;
– пальцевое ректальное исследование;
– клинический и биохимический (для оценки функционального состояния печени) анализ крови, анализ кала (яйца паразитов, атипичные клетки, скрытая кровь, дисбиоз), анализ мочи;
– лактозный дыхательный тест;
– определение маркеров воспаления в толстой кишке (кальпротектин);
– ирригоскопию, ректороманоскопию, колоноскопию с биопсией;
– эзофагогастродуоденоскопию;
– УЗИ органов брюшной полости и малого таза;
– исследование функции щитовидной железы;
– консультацию необходимых специалистов.
Перечень симптомов тревоги определен в Римских критериях ІІІ (табл. 3).
Учитывая психологические аспекты патогенеза СРК, при необходимости пациент должен получить консультацию психолога или психиатра.
Алгоритм диагностики СРК можно представить в виде 4 этапов (табл. 4).

Лечение СРК
Подход к лечению функциональных расстройств, в частности СРК, достаточно сложен. Несмотря на проведение многочисленных клинических исследований, разработать эффективную длительную терапию СРК не удается, что, возможно, объясняется сложностью патофизиологических механизмов данного страдания, а также индивидуальными особенностями пациентов и их психологической составляющей.
Вместе с тем, фармакологическая коррекция СРК предусматривает использование как стандартных (спазмолитики, антидепрессанты, слабительные, антидиарейные препараты, агонисты и антагонисты рецепторов серотонина), так и альтернативных (антибиотики, пробиотики) методов лечения с учетом преобладания тех или иных симптомов.
Основными препаратами, используемыми с целью купирования болевого синдрома, являются спазмолитики (табл. 5) [8]. Препаратами выбора могут быть мебеверин и гиосцина бутилбромид, обладающие наибольшей доказательной базой в лечении СРК.

Важно подчеркнуть, что спазмолитики играют ведущую роль и в нормализации моторно-эвакуаторной функции толстой кишки, а также акта дефекации. Вместе с тем, в терапии СРК для коррекции моторно-эвакуаторных расстройств могут применяться прокинетики (домперидон и др.), реализующие свой эффект через допаминовые рецепторы, регуляторы моторики кишечника (полный агонист периферических опиоидных рецепторов тримебутин и др.).
При наличии у пациентов метеоризма применяются пеногасители (симетикон и др.). Согласно результатам клинических исследований, хорошую эффективность по сравнению с плацебо в снижении газообразования и вздутия живота, уменьшении абдоминальной боли, улучшении общего самочувствия продемонстрировали пробиотики [9, 10]. Особенно актуально назначение пробиотической терапии в лечении постинфекционной формы СРК.
В качестве перспективного метода лечения СРК с учетом взаимосвязи серотонина сыворотки крови и изменений стула рассматривается применение агонистов и антагонистов рецепторов серотонина. Препаратами выбора у взрослых при СРК с диареей являются антагонисты 5-HT3-рецепторов (алосетрон и силансетрон), а при СРК с запором – агонисты 5-HT4-рецепторов (тегасерод). Вместе с тем, агонисты 5-HT4-рецепторов могут усилить интенсивность болевого синдрома, в связи с чем указанные препараты не рекомендованы для использования в педиатрической практике.
Кроме того, важно отметить, что назначаемые лекарственные препараты в терапии СРК не являются универсально эффективными: нередко помогая пациентам в одних случаях, оказываются неэффективными в других. У рефрактерных к лечению пациентов зачастую приходится сочетать препараты с разным механизмом действия. Следовательно, для пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ, в частности СРК, необходим поиск лекарств, которые способны оказывать влияние сразу на несколько симптомов заболевания.
В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке присутствует уникальный растительный нормокинетик с клинически доказанной эффективностью (класс 1А) для многоцелевой терапии СРК – препарат Иберогаст®, влияющий на серотонинергическую систему ЖКТ. Установлено, что некоторые ингредиенты препарата Иберогаст® связываются с серотониновыми рецепторами 5-HT3 и 5-HT4, оказывая тем самым положительный эффект на симптоматику СРК [11].

В состав препарата Иберогаст® входят: экстракт из свежего растения иберийки горькой и сухие экстракты корней дягиля, цветков ромашки, плодов тмина, плодов расторопши, листьев мелиссы, листьев мяты перечной, травы чистотела, корней солодки. Из 9 травяных экстрактов, содержащихся в препарате Иберогаст®, селективно взаимодействуют с 5-HT4-рецепторами экстракты травы чистотела и цветков ромашки, с 5-HТ3-рецепторами – корня солодки.
Согласно результатам клинических исследований, эффективность препарата Иберогаст® в лечении функциональной диспепсии и СРК сравнима с таковой антагониста 5-HT3-рецепторов метоклопрамида и агониста 5–HT4-рецепторов цизаприда [U. Simmen et al., 2006]. При этом Иберогаст® продемонстрировал значительно лучший профиль безопасности. Кроме того, препарат ингибирует чувствительность афферентных нейронов кишечника к воздействию механических и химических раздражителей, в т. ч. к действию серотонина, повышая порог висцеральной чувствительности [12]. Вследствие этого регулируется моторика желудка: в проксимальных отделах препарат вызывает продолжительное и обратимое снижение тонуса, а в дистальном существенно повышает фазовую активность и амплитуду сокращений, что способствует нормализации как нарушенной аккомодации, так и сниженной моторной активности или замедленного опорожнения желудка. Снижается висцеральная гиперчувствительность ЖКТ. Препарат способен оказывать гастропротекторное и антисекреторное действие; обладает противовоспалительным и антиоксидантным эффектами.
Следует отметить, что Иберогаст® – один из наиболее изученных растительных лекарственных препаратов. Опыт использования его в клинической практике – более 50 лет, а высокая эффективность и безопасность доказаны многочисленными исследованиями.

Таким образом, лекарственный препарат Иберогаст® может занять достойные позиции как в варианте монотерапии, так и в комплексном лечении функциональных заболеваний ЖКТ, в т. ч. СРК.

Литература
1. Drossman D.A. The functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterol. 2006. Vol.130 (Suppl.5). Р.1377–1390.
2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М.: Медпресс-информ, 2002. С. 85.
3. Полуэктова Е.А. Синдром раздраженного кишечника (СРК) – от патогенеза к лечению // Южно-Российский мед. журнал. 2004. № 4. С. 39–43.
4. Rome II: A Multinational Consensus Document on Functional Gastrointestinal Disorders // Gut. 1999. Vol. 45 (Suppl. II). P. 43–47.
5. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции // Consilium medicum. 2008. Т. 10. № 8. С. 86–92.
6. Златкина А.Р. Синдром раздраженного кишечника // Российский медицинский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. № 1. С. 13–17.
7. Dunlop S.P. et al. Relative importance of enterochromaffm cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfections IBS // Gastroenterol. 2003. Vol. 125 (Suppl.6). P. 1651–1659.
8. Ливзан М.А. Болевой синдром в гастроэнтерологии – алгоритм терапии // Медицинский совет. 2010. № 3–4. С. 68–70.
9. Parkes G.C. et al. Gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome: their role in its pathogenesis and treatment // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol.103 (Suppl.6). P. 1557–1567.
10. Enck P. et al. A mixture of Escherichia coli (DSM 17252) and Enterococcus faecalis (DSM 16440) for treatment of the irritable bowel syndrome – a randomized controlled trial with primary care physicians // Neurogastroenterol. Motil. 2008. Vol. 20 (Suppl.10). P. 1103–1109.
11. Simmen U. et al. Binding of STW (Iberogast) and its components to intestinal 5-HT, muscarinic M3, and opioid receptors // Phytomedicine. 2006. Vol. 13 (Suppl.5). P. 51–55.
12. Muller M.H. et al.STW 5 (Iberogast) reduces afferent sensitivity in the rat small intestine // Phytomedicine. 2006. Vol.13 (Suppl.5). P. 100–106.