Пурпура при синдроме вискотта олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) — наследственная патология, обусловленная дефицитом особого белка WASp, обеспечивающего взаимодействие между клетками крови. Он принимает непосредственное участие в процессе свертывания крови при повреждении кровеносных сосудов, а также в поддержании иммунной защиты организма от патогенных и условно-патогенных микробов. СВО относится к группе первичных иммунодефицитных состояний, обусловленных поражением Т- и В — лимфоцитов, продуцирующих антитела. Дефицит тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости и массивной кровопотере. Заболевание проявляется триадой симптомов — экземой, первичным иммунодефицитом и тромбоцитопенией.
СВО является редкой Х-сцепленной рецессивной патологией, при которой женщины считаются носителями мутантного гена. При этом сами они не болеют, а передают поврежденный ген детям. Это легко объяснить наличием у них здоровой аналогичной хромосомы, которая не позволяет недугу развиться. У сыновей болезнь проявится клинически, а дочери становятся носителями мутантного гена.
Принципы наследования СВО
Синдром впервые был описан в 1937 году немецким педиатром Вискоттом. Он наблюдал за тремя братьями, у которых имелись проявления тромбоцитопении, рецидивирующих инфекций уха, экземы. В 1954 году детский врач из Америки Олдрич определили характер наследования заболевания. Спустя много лет был выявлен ген, мутации которого приводят к синдрому. В 50-х и 60-х годах 20-го века синдром вошел в список первичных иммунодефицитов на основании признаков иммунной недостаточности у больных.
Патология иммунной системы развивается в период эмбриогенеза. Врожденный иммунодефицит приводит к развитию тяжелых инфекционных недугов. Он часто сочетается с тромбоцитопенией и экземой на лице, конечностях или всего тела. У больных СВО значительно повышается риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Дети с данной патологией в наибольшей степени подвержены бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.
СВО встречается у 4-10 из 1 миллиона родившихся живыми детей. Географический фактор при этом не имеет значения. Страдают патологией исключительно мужчины. Женщины же являются гетерозиготными носителями патологии.
ребенок с синдромом Вискотта-Олдрича
Выделяют три формы СВО:
- Легкая форма – микротромбоцитопения, иммунодефицит, отсутствие экземы, нечастые инфекции, проходящие без осложнений;
- Среднетяжелая и тяжелая формы фактически мало чем отличаются друг от друга и проявляются экземой, плохо поддающимися лечению аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями.
Этиология
СВО — генетически детермированная патология, в основе которой лежит мутация гена, ответственного за синтез белка, функция которого до конца не известна. Его дефект, недостаток или полное отсутствие приводят к нарушению иммунной защиты и работы свертывающей системы крови. У больных с СВО в результате мутации развивается иммунодефицит и тромбоцитопения.
Иммунодефицит обусловлен неспособностью иммунокомпетентных клеток воспринимать информацию об антигенах и продуцировать антитела. Подобные расстройства связаны с нарушениями белкового обмена. При снижении иммунной защиты организма возникают острые инфекции различной этиологии у людей с СВО.
Поражение белковых молекул, участвующих в процессе тромбоцитообразования, приводит к снижению количества и ухудшению качества этих клеток. В результате возникают частые кровотечения, экземы, язвы на коже. Аномально уменьшенные в размерах тромбоциты перестают выполнять свои функции в полном объеме и разрушаются в селезенке. Это приводит к тромбоцитопении и спленомегалии. У больных часто появляются синяки и петехии, кровотечения из носа и десен, кровавый понос. Причиной плохого самочувствия у таких больных становится анемия.
Основные типы мутации генов при СВО:
- Мутации гена, приводящие к образованию усеченного белка, вызывают СВО с тяжелым течением и ярко выраженной симптоматикой. Когда выработка белка полностью прекращается, возникает «классическая», самая опасная, форма болезни.
- Мутации гена, кодирующего нормальную длину белка, приводят к развитию типичной формы СВО. Выработка некоторого количества измененного белка проявляется среднетяжелым течением синдрома.
Оба типа генетических мутаций могут привести к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям у больных.
Мутантный ген, носителем которого является беременная женщина, передается по наследству детям следующими способами:
- в 25% случаев беременности рождается здоровая дочь-носительница,
- в 25% – здоровая дочь,
- в 25% – больной сын,
- в 25% – здоровый сын.
Симптоматика
СВО проявляется симптомами атопического дерматита и геморрагического синдрома. Дефицит В- и Т-лимфоцитов приводит к часто повторяющимся и тяжело протекающим инфекционным процессам. У больных развиваются заболевания ЛОР-органов, бронхов и легких, кожи, почек и пищеварительного тракта.
Чаще всего организм поражают инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами — золотистым стафилококком, гемолитическим стрептококком, синегнойной палочкой, некоторыми энтеробактериями, а также патогенными грибками и вирусами. Бороться с оппортунистическими инфекциями очень сложно, поскольку аутофлора, вызывающая воспаление, присутствует на всей поверхности тела человека. У больных часто рецидивирует герпетическая инфекция, проявляющаяся ангинами, стоматитом, поражением половых органов. Активируются вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. Организм не может противостоять бактериальной атаке, поскольку имеется неполноценность белков, подавляющих размножение микробов и уничтожающих их.
Симптомы СВО впервые проявляются на первых месяцах жизни. С возрастом они прогрессируют. У мальчиков с синдромом Вискотта – Олдрича возникают следующие клинические признаки:
- наружные кровотечения при травматическом повреждении, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
- внутренние кровотечения — желудочно-кишечное, подкожное, внутрисуставное;
- признаки анемии — головокружение, слабость, упадок сил, тошнота;
- гематурия, кровь в кале, кровавая рвота;
- боль в суставах;
- экзема — поражение кожи аллергической природы с образованием гиперемированных пятен, язв и эрозий на лице, конечностях и ягодицах;
- зудящие шелушащиеся высыпания на коже, напоминающие клиническую картину атопического дерматита и возникающие в межсезонье в ответ на аллергенный агент.
Проявления синдрома Вискотта-Олдрича
На фоне кровопотери снижается общий гемоглобин и возникает гипоксия тканей. Компенсаторно повышается давление и увеличивается нагрузка на миокард и стенки сосудов. Так развивается сердечная недостаточность. Эндотелий сосудов легко повреждается и плохо восстанавливается, приводя к опасным для жизни сосудистым катастрофам.
Тяжесть клинических проявлений может варьироваться от проходящей тромбоцитопении с незначительными геморрагическими признаками до тяжелого заболевания с выраженным симптомами инфекционных и аутоиммунных нарушений. Симптомы СВО ухудшают общее состояние больных и выбивают их из привычного ритма жизни.
Дети, дожившие до 10 лет, обычно страдают хотя бы одним, а чаще несколькими, аутоиммунными заболеваниями – васкулитом, гемолитической анемией, полиартритом. Постоянные васкулиты приводят к гибели пациентов от острой коронарной или мозговой недостаточности. Подавление активности иммунных клеток или снижение их количества приводит к развитию онкозаболеваний — лейкоза или лимфомы. Осложнениями частых инфекционных заболеваний становятся тяжелые пневмонии и сепсис.
Диагностические мероприятия
Синдром Вискотта-Олдрича подозревают у всех мальчиков с кровотечениями и врожденной тромбоцитопенией. Признаки острых инфекций и аутоиммунных расстройств могут отсутствовать или быть слабо выраженными.
16-летний мальчик с СВО
- Чтобы подтвердить или опровергнуть предполагаемый диагноз, специалисты собирают анализ и выслушивают жалобы больных. Особого внимания заслуживает время возникновения кровотечения, его характер, симптомы инфекционных болезней.
- Поскольку СВО является наследственным заболеванием, очень важен анализ семейного анамнеза. Его выявление у родственников считается важным диагностическим критерием.
- Затем специалисты переходят к общему осмотру больного, во время которого обнаруживают многочисленные гематомы, петехии и экземы.
- Данные гемограммы — тромбоцитопения, анемия.
- Иммунограмма — снижение иммуноглобулинов М, повышение иммуноглобулинов A и E, нормальный уровень иммуноглобулинов G.
- В ходе генетического исследования выявляют мутации в гене, кодирующем синтез белка, ответственного за иммунную защиту организма.
- Больным с СВО показана консультация специалистов в области аллергологии, иммунологии, гематологии, медицинской генетики.
Диагностика СВО является сложной и многоуровневой, определяющей дальнейшее лечение больных.
Лечение
Синдром Вискотта-Олдрича относится к неизлечимым наследственным патологиям. Все лечебные манипуляции носят исключительно симптоматический характер, поскольку невозможно изменить геном человека. Их основная цель — уменьшить выраженность клинических проявлений и облегчить состояние больных, не допустив дальнейшего прогрессирования недуга и развития опасных осложнений.
Консервативная терапия
Терапевтические процедуры позволяют лишь увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных.
- Пациентам проводят иммуномодулирующую и иммуносупрессивную терапию: вводят иммуноглобулины и назначают курсовой прием цитостатиков. Иммуносупрессоры подавляют собственные иммунокомпетентные клетки для того, чтобы не отторгался трансплантат.
- Для лечения экземы применяют местные и системные кортикостероиды. Десенсибилизирующие средства и гормональные мази снимают зуд и гиперемию экземных проявлений, а также оказывают противоаллергическое действие.
- При выраженных признаках геморрагического синдрома показано переливание крови, эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Объемные инфузии восполняют недостаточность свертывающей системы крови.
- Препараты железа назначают больным с анемией – «Сорбифер Дурулес», «Феррум лек», «Гемофер».
- Противомикробное лечение показано всем больным с признаками инфекционного поражения внутренних органов. Обычно используют антибиотики из группы цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллинов.
- Противовирусные препараты – «Валтрекс», «Ацикловир», «Ингавирин».
- Противогрибковые препараты назначают часто с профилактической целью – «Нистатин», «Флюконазол», «Кетоконазол».
Хирургическое лечение
Трансплантация костного мозга проводится в специализированных клиниках. В настоящее время этот метод является основным и самым эффективным в лечении СВО. Пациентов помещают в стерильный бокс. Подобная изоляция позволяет минимизировать их контакты с патогенными биологическими агентами — бактериями, вирусами, простейшими, грибами. После относительной стабилизации общего состояния больной получает костный мозг донора, который заранее подбирают по гистосовместимости и особым способом подготавливают для пересадки. После успешного завершения реабилитационного периода новая, хорошо прижившаяся ткань начинает полноценно функционировать. Трансплантация костного мозга — эффективная лечебная процедура, нередко осложняющаяся проблемами с поиском донора, риском разрушения пересаженной ткани и частым развитием посттрансплантационных осложнений. Пересаженные стволовые клетки продуцируют достаточное количество здоровых тромбоцитов. Правильно подобранная поддерживающая терапия позволяет иммунной системе пациента «привыкнуть» к чужеродным тканям и не пытаться их ликвидировать. Эта операция отличается высокой стоимостью и отсутствием гарантий.
Спленэктомия помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не вылечить его. В селезенке тромбоциты подвергаются массивному разрушению. Удаление органа спасает больных от кровотечений. При этом повышается риск развития септических состояний. После операции у больных повышается число тромбоцитов в крови и увеличивается их размер. У детей, перенесших спленэктомию, намного чаще возникают острые инфекционные заболевания, чем у остальных.
Генотерапия в настоящее время разрабатывает способы, с помощью которых возможно изменение набора генов в пораженных клетках. Для этого необходимо внести в клетку нужный ген, а дефектный удалить, чтобы не дать ему возможности запустить патологический процесс.
пример современного метода лечения СВО
Чтобы избежать развития острой инфекции, аутоиммунного заболевания или онкопатологии, больным необходимо соблюдать рекомендации врачей:
- не прививаться живыми вакцинами,
- не давать больным детям аспирин и другие препараты из группы НПВС,
- избегать травм, ушибов, порезов,
- маленьким детям носить каски и щитки, защищающие голову и суставы от повреждений,
- укреплять иммунитет,
- ограничивать контакты со сверстниками,
- дважды в сутки проводить влажную уборку с дезинфицирующим средством,
- мыться с использованием специальных гипоаллергенных средств,
- соблюдать гипоаллергенную диету.
Без лечения прогноз СВО неблагоприятный. Смерть больных может наступить от кровопотери или септических осложнений. Периодические курсы поддерживающей терапии увеличивают продолжительность жизни больным и улучшают ее качество. Многие мальчики превращаются в зрелых мужчин, работают, заводят семьи.
В настоящее время пересадка костного мозга — единственно правильный метод лечения, эффективность которого резко падает без здорового гистосовместительства. Все больные должны пожизненно соблюдать рекомендации врачей и принимать назначенные ими медикаменты.
Видео: о детях с синдромом Вискотта-Олдрича
Источник
Синдром Вискотта-Олдрича – это иммунодефицитное наследственное заболевание, которое характеризуется экземой, геморрагическим синдромом, высокой вероятностью развития опухолей, инфекционных и аутоиммунных болезней. Ключевыми симптомами являются длительные кровотечения при травмах, частые носовые кровотечения и гематомы, рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожная сыпь, провоцирующая зуд и чувство жжения. Диагноз устанавливается на основе клинико-анамнестического обследования, результатов общего анализа крови, исследования иммунитета и биогенетического теста. Лечение включает трансплантацию гемопоэтических клеток и паллиативную терапию.
Общие сведения
Как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (СВО) используется термин синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита, а также аббревиатура WAS, происходящая от английского «Wiskott-Aldrich syndrome». Заболевание названо по фамилиям американских исследователей. Э. Вискотт в 1937 году описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у мальчиков из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 80-х и начале 90-х годов установил, что патология является наследственной и сцепленной с полом, определил расположение гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая – 1 случай на 1 млн. новорожденных мальчиков. Отмечены единичные случаи данной болезни у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной хромосомы X.
Синдром Вискотта-Олдрича
Причины
СВО – наследственная болезнь. Причиной ее развития является мутация в гене WAS, ответственном за синтез белка иммунных клеток. Ген локализован в X-хромосоме в регионе Хр11.23. В настоящее время выявлено более 300 вариантов мутаций гена WAS, которые приводят к развитию X-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего – к микротромбоцитопении и нейтропении. От характера мутации зависит степень проявления симптомов – от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением онкозаболевания крови, аутоиммунной патологии.
Тип наследования синдрома – X-сцепленный рецессивный. У мужчин имеется лишь одна X-хромосома, если она оказывается дефектной, заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную хромосому Y. Женщины имеют две X-хромосомы. Дефектный ген, расположенный в одной из них, инактивируется, так как является рецессивным. Синдром не проявляется, но женщины остаются носительницами мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоих полов (сыновья болеют, дочери – носительницы).
Патогенез
Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, который присутствует в клетках системы иммунитета. Он производится гемопоэтическими стволовыми клетками – самыми ранними предшественниками элементов крови, расположенными в красном костном мозге. WASP участвует в перестройке и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач, внутриклеточном транспорте белков. При его отсутствии или недостаточном производстве образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, отвечающих за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.
Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Степень выраженности клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариативны, у большинства пациентов диагностируется болезнь слабой и умеренной тяжести. Тяжелое течение встречается редко.
Классификация
Единая классификация синдрома Вискотта-Олдрича отсутствует. В клинической практике распространено использование балльной системы, в основе которой лежит утверждение, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большей части – иммунодефицитное состояние, а остальные симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:
- Легкий СВО. Характеризуется отсутствием экземы или легкой, поддающейся лечению экземой, редкими инфекциями. Оценивается в 1-2 балла.
- Классический среднетяжелый СВО. Проявляется рецидивами инфекционных болезней и экземы, умеренными аутоиммунными реакциями. Соответствует 3-м и 4-м баллам.
- Классический тяжелый СВО. Пациенты страдают от рекуррентных инфекций, тяжелой экземы, аутоиммунных патологий и злокачественных новообразований. Паллиативное лечение малоэффективно. Выраженность синдрома – 5 баллов.
Симптомы
Клинические признаки тромбоцитопении обнаруживаются с рождения. У младенцев на поверхности кожи видна петехиальная сыпь – небольшие красные пятна, образовавшиеся по причине разрыва мелких кровеносных сосудов и медленной сворачиваемости крови. Выявляются экхимозы – подкожные кровоизлияния пурпурного и голубовато-черного диаметром от 3 мм. Стул содержит примеси крови. Наблюдаются частые кровотечения из носа, кровавая рвота. Снижение свертываемости крови отмечается при инвазивных медицинских процедурах, например, после забора крови для анализа.
Экзема обычно проявляется с детства, но может отсутствовать на протяжении всей жизни. У малышей до года она схожа с себорейным или пеленочным дерматитом. Возможно развитие генерализованной формы, при которой поражается кожа всего тела ребенка, или локальной, характеризующейся высыпаниями на конечностях. В старшем возрасте экзема нередко ограничивается областями в локтевых сгибах, вокруг кистей рук, под коленными суставами, в складках кожи шеи. У некоторых больных сыпь отсутствует или проявляется крайне редко и слабо, не требует лечения.
Иммунологические нарушения характерны для большинства пациентов. Снижение защитных функций организма приводит к частым отитам, пневмониям, кандидозам, менингитам, энтероколиту, герпесу и кожным инфекционным патологиям. Развиваются хронические формы инфекций с частыми рецидивами, эффективность стандартной терапии низкая. У взрослых возникают аутоиммунные заболевания – больные подвержены гемолитической анемии, васкулитам, тромбоцитопенической пурпуре, воспалительным поражениям почек и кишечника. При классическом тяжелом СВО у подростков и молодых людей формируются злокачественные новообразования, наиболее частым вариантом является неходжкинская лимфома.
Осложнения
При СВО отмечается высокий риск летального исхода. В 59% случаев причиной смерти становятся инфекционные заболевания. Среди них преобладают тяжелые пневмонии и сепсис (заражение крови). На фоне инфекций усиливается геморрагический синдром, а интенсивное расчесывание зон, пораженных экземой, провоцирует развитие грибковых и бактериальных болезней кожи. Около 21% больных погибают в результате внутренних кровотечений. Жизнеугрожающими являются внутричерепные, желудочно-кишечные и внутрилегочные кровоизлияния. У 12% пациентов причиной ранней гибели становится онкопатология, наиболее распространены лимфомы и лейкозы.
Диагностика
Симптомы тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича проявляются сразу после рождения, но диагноз подтверждается на первом-втором году жизни. Первичная диагностика осуществляется неонатологами и педиатрами при участии генетиков. В ходе дифференциальной диагностики исключается тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромбоцитопения с талассемией и X-сцепленный врожденный дискератоз. Проводится различение с лейкоплакией, атрезией слезных желез, анемией и ненаследственной тромбоцитопенией. Комплексное обследование включает следующие процедуры:
- Опрос. В беседе с родителями выясняется наличие тромбоцитопений и тяжелых рецидивирующих инфекций среди родственников мужского пола, смертей мальчиков в раннем возрасте из-за инфекций, кровоизлияний и рака крови. Жалобы включают кожную сыпь, кровотечения, частые инфекционные болезни.
- Физикальное обследование. При осмотре отмечаются петехии, экхимозы, проявления атопического дерматита, инфекционные очаги на коже. Методом пальпации определяется увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезенки (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия).
- Лабораторные исследования. Анализы крови являются наиболее информативными методами диагностики. Выполняется ряд тестов:
- Клинический анализ крови. Диагностируется тромбоцитопения с уменьшением размеров тромбоцитов. Этот признак уникален, позволяет дифференцировать СВО с другими видами тромбоцитопений.
- Исследование иммунного статуса. С раннего возраста в иммунограмме обнаруживается лимфоцитопения с наиболее выраженным снижением количества CD8 лимфоцитов. Выявляется нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижение показателя В-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулинов M и G, повышение концентрации иммуноглобулинов A и E.
- Исследование WASP. Экспрессия белка определяется в клеточных культурах. Результат позволяет с большой вероятностью подтвердить диагноз и составить прогноз заболевания. Полное отсутствие производства WASP отмечается при тяжелых формах синдрома.
- Молекулярно-генетический анализ. Обнаружение мутации гена WAS выполняется методом ПЦР с последующим секвенированием продуктов реакции. Наличие дефектного гена подтверждает предполагаемый диагноз. В отдельных случаях характер мутации учитывается при составлении прогноза.
Лечение синдрома Вискотта-Олдрича
Терапия проводится методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Пересадка биоматериала здорового человека позволяет полностью устранить гематологический и иммунологический дефекты. При подборе гистосовместимого донора эффективность такого лечения достигает 84-90%. До внедрения трансплантации ГСК в медицинскую практику большинство пациентов доживали лишь до 6-6,5 лет.
Дополнительно назначается паллиативная терапия, которая представлена внутривенным введением иммуноглобулина, профилактическим применением противовирусных и противомикробных лекарств. При выраженном геморрагическом синдроме может быть проведена спленэктомия – хирургическое удаление селезенки. После процедуры отмечается увеличение количества и размера тромбоцитов. При острых бактериальных инфекциях показано лечение антибиотиками широкого спектра действия.
К новым разработкам в лечении СВО относится генная терапия с использованием лентивирусов. Суть метода заключается в заборе стволовых аутологичных клеток у пациента, последующей коррекции генетического дефекта в этих клетках с применением лентивирусного вектора и введении модифицированного материала в организм. В процессе терапии осуществляется уничтожение клеток дефектной иммунной системы. Проводятся экспериментальные исследования данного метода, получены сообщения о его высокой эффективности.
Прогноз и профилактика
Современные методы лечения позволили значительно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. При комплексном подходе к лечению прогноз благоприятный. Профилактика синдрома невозможна, поскольку заболевание является наследственным. Для расчета вероятности рождения больного ребенка необходимо медико-генетическое консультирование супружеских пар из группы риска. Для предупреждения осложнений рекомендуется строго соблюдать правила гигиены, исключить контакты с инфекционными больными, избегать травматизации, использовать специальные гипоаллергенные средства для ухода за кожей ребенка, придерживаться диеты, исключающей попадание аллергенов с пищей.
Источник