Поражения почек при метаболическом синдроме

Диссертация, — 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат — бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Крячкова, Александра Александровна. Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. : диссертация … кандидата медицинских наук : 14.01.29 / Крячкова Александра Александровна; [Место защиты: ГОУВПО «Московская медицинская академия»].- Москва, 2011.- 125 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек(ХБП) у больных ожирением. Данные клинических и экспериментальных работ указывают на общность механизмов развития и факторов риска данных клинических состояний, при этом роль метаболического синдрома является одной из важнейших.

Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях. Ожирение, особенно в сочетании с МС, приводит к функциональным и выраженным структурным изменениям почек, в ряде случаев с формированием фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопряжено с увеличением риска развития поражения почек, что обусловливает необходимость поиска новых факторов риска и эффективных подходов к лечению как самого МС, так и клинических состояний, являющихся его следствием.

Таким образом, представляется актуальным проведение комплексной оценки роли метаболических, молекулярно-генетических факторов риска в развитии поражения почек при МС, что может позволить оптимизировать тактику профилактики и лечения поражения почек у больных ожирением.

Цель исследования

Оценить роль основных компонентов метаболического синдрома и их сочетаний в поражении почек.

Задачи исследования

У больных МС, ассоциированным с ожирением:

1. Определить характер и частоту поражения почек у больных;

2. Оценить роль ИМТ, маркеров висцерального ожирения и гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек;

3. Оценить роль липидных нарушений в развитии поражения почек;

4. Определить роль артериальной гипертензии в развитии поражения почек;

5. Определить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и оценить ее влияние в развитии поражения почек;

6. Оценить роль гиперинсулинемии и определить ассоциацию полиморфных маркеров генов PPARG2, гена субъединицы Kir 6.2-АТФ зависимого калиевого канала(KCNJ11), транскрипционного фактора(TCF7L2) с инсулинорезистентностью, компонентами метаболического синдрома и предрасположенностью к поражению почек.

Научная новизна исследования

Впервые у больных с МС оценена способность каждого компонента МС и их совокупности вызывать поражение почек.

Впервые охарактеризована ранняя доклиническая стадия поражения почек у больных с МС.

Впервые показано, что у больных с МС и ожирением отмечается гиперпродукция альдостерона, которая не зависит от концентрации ренина плазмы и концентрации калия. Вместе с тем высокий уровень альдостерона является независимым предиктором появления МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCNJ11, TCF7L2 у пациентов с МС и без него. Доказано, что наибольший риск развития МС связан с носительством генотипа Prо/Pro гена PPARG2

Впервые выявлены взаимосвязи между полиморфными маркерами генов . PPARG2, TCF7L2 и антропометрическими параметрами (ОТ), маркерами инсулинорезистентности. Выявлена связь АД, ИМТ, гликемии с полиморфным маркером гена KCNJ 11.

.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Университетской клинической больнице №3 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова; основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Апробация работы проведена 25 мая 2011 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека , кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на VI конференции Российского диализного общества (РДО) с международным участием (г.Москва, июнь 2009 г.), на XLIX международных конгрессах Европейского общества нефрологов и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Мюнхен, июнь 2010г.), на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2010 г.), VII съезде научного общества нефрологов России (НОНР) (октябрь 2010г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2010г.).

Личный вклад автора

Автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора определяется непосредственным участием на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с метаболическим синдромом висцеральное ожирение является фактором риска поражения почек. Развивающийся при ожирении дисбаланс гормонов жировой ткани – гиперпродукция лептина и снижение синтеза адипонектина — являются патофизиологической основой нарушений барьерной и фильтрационной функций почек.

2. Синдром артериальной гипертензии и нарушения липидного метаболизма у больных МС являются независимыми предикторами нефропатии. Среди традиционных метаболических факторов риска сочетание гипертриглицеридемии и артериальной гипертензии является наиболее неблагоприятным.

3. При метаболическом синдроме концентрация альдостерона в крови возрастает по мере увеличения степени ожирения. Гиперальдостеронемия не зависит от традиционных факторов стимуляции гормона — активности ренина плазмы и концентрации калия. Гиперальдостеронемия является независимым предиктором развития МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.

4. У больных метаболическим синдромом гиперинсулинемия и инсулинорезистентность патогенетически связаны с АГ и дислипидемией; являются независимыми факторами риска развития поражения почек. При МС имеется генетическая предрасположенность к развитию инсулинорезистентности. Наличие генотипа Pro/Pro гена PPARG2 и генотипа Gly/Lys гена TCF7L2, G/Т гена KCNJ11 повышает риск развития синдрома ИР, но не влияет на риск развития поражения почек.

Объем и структура диссертации

Метаболический синдром (МС), также называемый синдромом Х, или синдромом инсулинорезистентности, впервые в отдельное понятие был выделен G. Reaven в 1988 г. как сочетание сердечно-сосудистых факторов риска, преимущественно метаболических [1]. Ключевые компоненты МС включают инсулинорезистентность (гиперинсулинемию), нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет типа 2), артериальную гипертензию; нередко к ним также причисляют гиперурикемию. Перечисленные метаболические нарушения при МС нередко рассматривают как вторичные по отношению к абдоминальному ожирению (ОЖ) – инициальному компоненту МС [2, 3].

При большинстве вариантов ОЖ, но особенно при ОЖ в рамках МС, одним из первоочередных органов-мишеней являются почки. В генезе поражения почек при ОЖ обсуждают роль различных метаболических факторов – в последние годы активирующейся у этих пациентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в частности альдостерона. Роль альдостерона – гормона коры надпочечников – в развитии поражения почек стали изучать с 1950-х гг. [4]. В 1955 г. J. Conn [5] описал первую пациентку с альдостерон-секретирующей опухолью надпочечников, характеризовавшейся клинически высокой артериальной гипертензией, тяжелой гипокалиемией
и протеинурией. Спустя 10 лет J. Сonn et al. [6] опубликовали результаты обследования уже 145 больных с гиперальдостеронизмом. Протеинурия была выявлена у 85 % пациентов. Авторы расценили ее как проявление калий-пенической нефропатии. Только в 1996 г. E.L. Green et al. [7] в эксперименте на модели ремнантной почки впервые продемонстрировали прямое повреждающее действие альдостерона на почечную ткань. С этого времени альдостерон рассматривают не только как регулятор гомеостаза калия и внеклеточной жидкости, но и как фактор, участвующий в сложной цепи патогенеза поражения почек метаболической природы. Уточнение конкретных взаимосвязей плазменной концентрации альдостерона с признаками хронической болезни почек при МС может позволить расширить возможности соответствующего профилактического воздействия. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка роли альдостерона в поражении почек при МС
с ожирением различной выраженности.

Материал и методы

В исследование были включены 79 пациентов с МС, из них 64,6 % мужчин и 35,4 % женщин. Средний возраст больных составил 47,5 ± 11,1 года. В зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ) было выделено три группы больных. Первую составили 7 человек с избыточной массой тела (ИМТ –
25,0–29,9 кг/м²). Во вторую группу включены 50 пациентов с ожирением (ИМТ – 30,0–39,9 кг/м²), в третью – 22 пациента с морбидным ожирением (ИМТ > 40,0 кг/м²). МС диагностирован на основании критерий International Diabetic Foundation (2005).

Таблица. Сравнительная характеристика больных метаболическим синдромом с различным ИМТ (кг/м2).

Общеклиническое обследование больных проведено в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и на базе ФГУ “Эндокринологический научный центр” Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Протокол обследования включал определение ИМТ, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ, спектра липидных параметров крови, микроальбуминурии методом иммунотурбодиметрии, протеинурии. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитана по формуле Cockсroft–Gault. Уровни активности ренина плазмы крови (АРП) и плазменная концентрация альдостерона определены в положении лежа и стоя. За нормальные значения принималась концентрация АРП лежа и стоя в пределах 0,2–2,8 и 1,5–5,7 нг/мл/ч, плазменная концентрация альдостерона – 0,2–2,8 и 30,0–355,0 пг/мл соответственно.

Статистический анализ проведен с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.1 for Windows. Результаты представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (для нормально распределенных признаков), а также медианы и межквартильного интервала (для ненормально распределенных признаков). Анализ различий показателей между двумя группами проведен с помощью U-критерия Манна–Уитни (Mann–Whitney). Для оценки зависимости признаков применялся линейный регрессионный анализ.

Различия среди трех и более групп определены с помощью однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA test). Статистическая значимость констатировалась при р < 0,05. Для выявления взаимосвязи между различными параметрами проведен корреляционный анализ по Спирмену (Spearman).

Результаты и обсуждение

Среди обследованных больных МС признаки поражения почек выявлены у 68 (86,0 %) из 79 человек. Поражение почек проявлялось МАУ (у 9 больных) или ПУ (у 39 больных). У 20 больных СКФ превышала верхний уровень нормальных значений (> 120 мл/мин); у 1 больного величина СКФ соответствовала III стадии хронической болезни почек (< 60 мл/мин). По мере нарастания тяжести ожирения и метаболических нарушений СКФ возрастала (см. таблицу). Вместе с тем обращало на себя внимание, что увеличение ИМТ одновременно сопровождалось и повышением концентрации плазменного уровня
альдостерона (рис. 1–3), которое не сопровождалось существенным изменением плазменной концентрации калия и натрия, а также не зависело от активности ренина плазмы. В связи с этим мы предположили наличие альтернативных механизмов регуляции секреции альдостерона при МС, ассоциированном с ОЖ. Впервые подобная гипотеза была выдвинута M. Ehrhart-Bornstein et al. (2004) [8] и М. Nagase et al. (2006) [9], которые в эксперименте на лабораторных животных, имевших ожирение, установили, что клетки жировой ткани – адипоциты – вырабатывают фактор, оказывающий прямое стимулирующее действие на клетки коры надпочечников. Позднее A.W. Krug et
al. (2008) [10] продемонстрировали, что адипоциты не только синтезируют минералокортикоид-стимулирующий фактор, но и повышают чувствительность адренокортикальных клеток к действию ангиотензина II с участием митоген-активированной протеинкиназы (т. н. MAPK-зависимый механизм регуляции стероидогенеза).

Рисунок 1. Взаимосвязь между плазменной концентрацией альдостерона и индексом массы тела у больных метаболическим синдромом.

Вместе с тем некоторые авторы отмечают тесную связь между плазменной концентрацией альдостерона и маркерами инсулинорезистентности [11]. В настоящее время обсуждается возможность прямого стимулирующего действия инсулина на выработку альдостерона. В нашем исследовании уровень инсулина и индекс НОМА увеличивались по мере усугубления ожирения (см. таблицу), однако различия в группах оказались статистически недостоверными.

Среди других факторов, стимулирующих продукцию альдостерона у больных МС, рассматривают окисление жирных кислот, высвобождающихся из жирового депо. Эта точка зрения подкрепляется данными T.L. Goodfriend et al. (2004) [12], показавшими, что неэстерифицированные жирные кислоты, в частности линолевая кислота, после окисления в печени превращаясь в 12,13-эпокси-9-кето 10-октадециноевую кислоту-ЕКОDE, обусловливают значительное повышение секреции альдостерона.

В нашем исследовании, определяя роль альдостерона сыворотки крови в поражении почек, мы оценивали частоту выявления признаков поражения почек по мере нарастания ИМТ, а также наличие связи между плазменной концентрацией альдостерона, МАУ, ПУ и величиной СКФ. С этой целью был
проведен корреляционный анализ по Спирмену и многофакторный регрессионный анализ (рис. 4). Оказалось, что по мере нарастания ИМТ частота выявления МАУ и ее значения возрастали (см. таблицу). В группе больных с морбидным ожирением были выявлены сильные корреляции между плазменной концентрацией альдостерона и креатининемией (плазменная концентрация альдостерона лежа/креатининемия r = 0,5 p = 0,02), а также плазменной концентрацией альдостерона и СКФ (альдостерон лежа/СКФ r = -0,5 p = 0,02). На основании данных регрессионного анализа установлено, что плазменная концентрация альдостерона является независимой (β = 0,36; p < 0,026) детерминантой развития МАУ (рис. 4).

40,0 кг/м2) ожирением» width=»370″ height=»320″ />

Обращает на себя внимание то, что в группе больных с морбидным ожирением, несмотря на проводимую нефропротективную терапию, были отмечены наиболее высокие показатели МАУ, СПУ и СКФ. В связи с этим мы предположили, что альдостерон независимо от других компонентов РААС
оказывает повреждающее действие на почечную ткань. Подтверждением этой гипотезы служат работы зарубежных авторов. Так, Z.Y. Quan et al. (1992) [13] в эксперименте на крысах, подвергнутых субтотальной нефрэктомии в сочетании с адреналэктомией и последующей заместительной терапией
глюкокортикоидами, выявили, что, несмотря на развившуюся тяжелую артериальную гипертонию, выраженную ПУ, тяжесть структурных изменений в почечной ткани у крыс с удаленной почкой , но интактным надпочечником оказалась большей, чем у адреналэктомированных крыс.

Влияние альдостерона на ткань почки и механизм его участия в процессе гломерулярного и интерстициального повреждения остаются предметом интенсивного изучения. На экспериментальных моделях, использующихся для определения роли РААС в генезе гломерулярного поражения при МС,
была установлена ассоциация между маркерами хронической болезни почек и повышенным уровнем альдостерона в плазме крови [14]. Продемонстрировано также, что альдостерон непосредственно обусловливает активацию медиаторов ремоделирования почечной ткани, в частности ингибитора
активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) и трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β), одновременно снижая продукцию оксида азота, что провоцирует нарастающие ишемию и фиброз почечной ткани [15]. В некоторых исследованиях было показано, что альдостерон непосредственно
увеличивает содержание реактивных кислородных радикалов и молекул воспаления с последующим увеличением мезангиального матрикса и клеточной пролиферации. Эти данные позволяют обобщить представленную на рис. 5 схему участия альдостерона в патогенезе хронической болезни почек при
МС и ожирении.

Рисунок 5. Механизмы участия альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме.

В последние годы появляются отдельные сообщения о возможности непосредственного повреждающего действия альдостерона на подоциты. Так, в уже упоминавшемся исследовании M. Nagasa et al. (2006) [9] изучали роль альдостерона в развитии ранней стадии нефропатии при МС на
моделях крыс SHR/ ND mcr-cp (спонтанные гипертензивные крысы с ожирением) и SHR (спонтанные гипертензивные крысы с нормальной массой тела). Были идентифицированы минералокортикоидные рецепторы, расположенные в подоцитах, обладающие высоким сродством к альдостерону. Показано, что у крыс с ожирением, развившимся в возрасте 17 недель, уровень альдостерона был достоверно
выше. Кроме того, при одинаковом уровне АД у крыс штамма SHR/сp отмечена более выраженная протеинурия по сравнению с крысами, имевшими нормальную массу тела. Проведенное морфологическое исследование ткани почки выявило структурные изменения почечного фильтра, характеризующиеся расплавлением и вакуолизацией подоцитов, а также нарушением интегративности щелевой мембраны с уменьшением экспрессии десмина и нефрина. В образцах
почечной ткани отмечено повышенное содержание маркеров оксидативного стресса и главного эффектора альдостерона Sgk1, важная роль в патогенезе протеинурии которых была установлена M. Quinkler et al. [16], показавшими, что назначение селективного антагониста альдостерона эплеренона и антиоксиданта темпола приводит к значительному уменьшению протеинурии и выраженности повреждения подоцитов. Установлено, что у больных МС с сахарным диабетом типа 2, хронической болезнью почек и микроальбуминурией антагонисты альдостерона в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II оказывают более выраженный антипротеинурический эффект и замедляют снижение фильтрационной функции почек в большей степени, чем только ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II [17,18].

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что МС, ассоциированный с ожирением, сопровождается ростом плазменной концентрации альдостерона на фоне низкой активности ренина плазмы. Механизмы гиперсекреции альдостерона при ожирении остаются предметом изучения. В этом аспекте обсуждаются влияние гипергликемии, нарушение липидного обмена, а также воздействие фактора, вырабатываемого адипоцитами при МС и непосредственно
стимулирующего продукцию альдостерона клетками надпочечников. Результаты нашего исследования показали, что альдостерон является независимой детерминантой МАУ; была также выявлена связь гиперпродукции альдостерона с ухудшением фильтрационной функции почек. Бесспорный интерес для дальнейшего изучения представляет использование селективных и неселективных блокаторов минералокортикоидных рецепторов в лечении почечных заболеваний, в т. ч. ассоциированных с МС, поскольку вопрос об эффективности их в качестве компонентов нефропротективной терапии пока
остается открытым.