Полиморфизмы генов при метаболическом синдроме

Полиморфизмы генов при метаболическом синдроме thumbnail

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ IL-1β ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Шамонина Т.Н.

1

Радаева О.А.

1

Новикова Л.В.

1

1 ФГБОУ ВПО «НИ МГУ им. Н.П. Огарева»

Проведен анализ взаимосвязи полиморфных локусов T-511C, T-31С, C + 3953T, G-1473C гена IL-1β с риском развития АГ у больных при метаболическом синдроме (МС). Полиморфизм генов цитокинов исследовали методом рестриктного анализа продуктов амплификации специфических участков генома у 246 пациентов с АГ на фоне МС и без признаков МС в возрасте от 45 до 65 лет. Контролем служила группа из 60 здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту. Установлено, что распределение аллельных вариантов генов цитокинов среди пациентов с АГ на фоне МС характеризуется преобладанием генотипов С/С полиморфного локуса Т-511С, С/С полиморфного локуса С + 3953Т, Т/Т полиморфного локуса Т-31С и G/G полиморфного локуса G-1473С гена IL-1β. Таким образом, изучение полиморфизмов генов цитокинов может служить одним из критериев для выделения группы риска развития АГ.

полиморфизм генов

артериальная гипертензия

интерлейкин – 1β

метаболический синдром

цитокины

1. Балукова Е.В. Клиническое значение поражения печени при метаболическом синдроме // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 87–91.

2. Радаева О.А., Новикова Л.В. Cистема интерлейкина-6 как фактор риска развития критических состояний у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 10. – С. 103–107.

3. Радаева О.А., Симбирцев А.С. Гендерные особенности системы интерлейкина-1 у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией // Цитокины и воспаление. – 2014. – № 3. – С. 31–38.

4. Юбицкая Н.С. Оценка риска развития и прогрессирования метаболического синдрома // Н.С. Юбицкая, М.В. Антонюк, Л.В. Веремчук // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7. – С. 610–615.

5. De Ciuceis C., Rossini C., La Boria E., Porteri E., Petroboni B., Gavazzi A., Sarkar A., Rosei E.A., Rizzoni D. Immune Mechanisms in Hypertension // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. − 2014. − Jan. 21. − DOI 10.1007/s40292-014-0040-9/

В настоящее время проблема метаболического синдрома (МС) приобрела особую актуальность в связи с пандемическим характером его распространения. Все компоненты МС (абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия и дислипидемия) являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1, 4]. Исследования последних лет показывают, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии (АГ) связано не только с традиционными факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза заболевания [2]. Учитывая современные достижения в изучении иммунопатогенеза сердечно-сосудистых заболеваний с учетом системы IL-1, можно предположить связь полиморфизма генов, кодирующих провоспалительные цитокины, в частности цитокина IL-1β, на развитие и прогрессированием АГ [3, 5].

Цель исследования – изучить влияние полиморфных вариантов гена IL-1β на развитие АГ у пациентов при МС.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 246 больных артериальной гипертензией, которые были разделены на 2 группы: больные с АГ при МС (180 чел.) и больные с АГ без признаков МС (66 чел). Количество мужчин составило 54,2 %, женщин – 45,8 %. Возраст пациентов – 57,2 ± 2,69 лет. Группу контроля составили 60 человек, сопоставимых по возрасту и полу. Материалом для генетического исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом Laura-Lee Boodram (2004). Изучение полиморфных локусов проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Veriti» (компания «Applied Biosystems», США) с использованием диагностических наборов «SNP-Экспресс» с последующей электрофоретической детекцией (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия). Исследовали полиморфизм гена IL-1β в позиции + 3953, -511 и –31 по точечной – нуклеотидной замене С > Т, а также в позиции – 1473 по точечной замене G > С.

Для статистической обработки использовали пакет программ Statisticа 6.0. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами выявляли путем сравнения выборки с использованием критерия χ2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как отношение шансов по формуле

OR = (a/b)/(c/d)

с расчетом для него 95 % доверительного интервала (C.I).

Читайте также:  Синдром раннего детского аутизма каннера

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение частот встречаемости генотипов гена IL-1β у больных на фоне МС и без МС в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди – Вайнберга. Результаты исследования полиморфных локусов T-511C, T-31С, C + 3953T, G-1473C гена IL-1β в целом в группе контроля и в группах больных представлены в таблице.

У больных АГ при МС частота аллеля С и гомозиготного генотипа С/C полиморфного локуса Т-511С гена IL-1β были значимо выше (соответственно на 16,8 и 23,3 %), а частота аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т достоверно ниже, чем в группе контроля. Можно полагать, что аллель С (OR = 2,05862, C.I. = (1,1457 – 3,6901); p = 0,01557) и генотип С/С (OR = 3,2857; C.I. = (1,5085 – 8,2759); χ2 = 26,4 р = 0,0037) у больных на фоне МС являются факторами риска развития АГ, а аллель Т (OR = 0,4863, C.I. = (0,2710 – 0,8728); p = 0,0157) и генотип Т/Т (OR = 0,2273, C.I. = (0,0929 – 0,5561); p = 0,0012) проявили себя как протективный генетический фактор. Среди пациентов с АГ без МС достоверно чаще встречались аллель С и носители генотипа С/С (соответственно на 18,7 и 24,5 %) и были выше, чем в группе контроля. Было обнаружено также, что аллель Т и носители генотипов, содержащих аллель Т в гомо- и гетерозиготном состоянии, выявлялись реже, чем в других обследуемых группах. Таким образом, аллель С (OR = 2,3333, C.I. = (1,1109 – 4.9008); p = 0,0252) и генотип С/С (OR = 4,3333; C.I. = (1,4129 – 13,2900); χ2 = 30,36; p = 0,0103) являются факторами риска развития АГ, а аллель Т (OR = 0,2308, C.I. = (0,0752 – 0,7078); p = 0,0103), генотипы С/Т (OR = 0,4138, C.I. = (0,1892 – 0,9051); p = 0,0271) и Т/Т (OR = 0,2308, C.I. = (0,0752 – 0,7078); p = 0,0103) проявили себя как протективный фактор и в этой группе пациентов.

Распределение частот и встречаемости генотипов и аллелей полиморфных локусов T-511C, T-31С, C + 3953T, G-1473C гена IL-1b у больных АГ

Выборка

Аллели, n (%)

Генотипы, n (%)

χ 2

Полиморфизм T-511C гена IL-1b

С

Т

С/С

С/Т

Т/Т

 

Группа контроля, n = 60

32 (54)

28 (46)

18 (30)

29 (48,3)

13 (21,7)

 

Больные АГ на фоне МС, n = 180

127 (70,8)

53 (29,2)

96 (53,3)

63 (35)

21 (11,7)

26,4

Больные АГ без МС, n = 66

48 (72,7)

18 (27,3)

36 (54,5)

24 (36,4)

6 (9,1)

30,36

Полиморфизм С + 3953Т гена IL-1b

С

Т

С/С

С/Т

Т/Т

 

Группа контроля, n = 60

28 (46)

32 (54)

12 (20)

31 (51,7)

17 (28,3)

 

Больные АГ на фоне МС, n = 180

138 (76,7)

42 (23,3)

108 (60,0)

60 (33,3)

12 (6,7)

102,9

Больные АГ без МС, n = 66

57 (86,4)

9 (13,6)

48 (72,7)

18 (27,3)

0 (0)

178,6

Полиморфизм Т-31С гена IL-1b

С

Т

С/С

С/Т

Т/Т

 

Группа контроля, n = 60

23 (38)

37 (62)

4 (6,7)

38 (63,3)

18 (30)

 

Больные АГ на фоне МС, n = 180

59 (32,5)

121 (67,5)

52 (28,9)

75 (41,7)

53 (29,4)

22,48

Больные АГ без МС, n = 66

21 (31,8)

45 (68,2)

6 (9,1)

30 (45,5)

30 (45,5)

14,96

Полиморфизм G-1473С гена IL-1b

G

C

GG

GC

CC

 

Группа контроля, n = 60

37 (61,7)

23 (38,3)

22 (36,7)

29 (48,3)

9 (15)

 

Больные АГ на фоне МС, n = 180

132 (73,3)

48 (26,7)

108 (60)

48 (26,7)

24 (13,3)

24,48

Больные АГ без МС, n = 66

51 (77,3)

15 (22,7)

36 (54,5)

30 (45,5)

0 (0)

22,52

Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфного локуса С + 3953Т гена IL-1β показал преобладание генотипа С/Т в контрольной группе, тогда как у больных АГ превалирует гомозиготный вариант С/С – соответственно в I группе – 60 %, во II группе 72,7 %. При этом в группе больных АГ с МС частота встречаемости С/С варианта была в 3 раза выше по сравнению с группой контроля, превалировали генотип С/С (OR = 14,0000; C.I. = (5,065 – 38,6948); χ2 = 102,92; p < 0,0001) и аллель С (OR = 3,87904; C.I. = (2,1074 – 7,1398); p < 0,0001). У пациентов с АГ без признаков МС частота встречаемости С/С варианта была в 3,6 раза выше по сравнению с группой контроля, и также преобладали гомозиготный генотип С/С (p < 0,05) и аллель С (OR = 7,2381; C.I. = (3,0419 – 17,2230); p < 0,0001). Следовательно, аллель С и генотип С/С у обследованных больных могут являться факторами риска развития АГ, а аллель Т и генотипы С/Т, Т/Т проявили себя как протективный генетический фактор в отношении данной патологии. При анализе ассоциации исследуемого полиморфизма с повышенной массой тела превалировал генотип С/С, что возможно в дальнейшем будет способствовать формированию МС у лиц с гомозиготным генотипом С/С полиморфного локуса С + 3953Т гена IL-1β.

Читайте также:  Синдромы в неврологии по автору

Встречаемость гетерозиготного генотипа С/Т полиморфного локуса Т-31С гена IL-1β преобладала в контрольной группе. У пациентов с АГ на фоне МС также преобладал генотип С/Т и в равной мере обнаруживались гомозиготный генотип С/С (28,9 %) и гомозиготный генотип Т/Т (29,4 %). При этом генотип С/С (OR = 4,4151, C.I. = (1,3994 – 13,9297); χ2 = 22,4; p = 0,0113) у обследованных больных может являться одним из факторов риска развития АГ, а аллель С (OR = 0,7793, C.I. = (0,4348 – 1,3966); p = 0,4021), генотипы С/Т (OR = 0,1518, C.I. = (0,0511 – 0,4512); p = 0,0007) чаще встречался при сравнении с больными, имеющими АГ, но без метаболического синдрома. Среди больных АГ без МС достоверно чаще встречались аллель Т и носители гомозиготного генотипа Т/Т и гетерозиготного генотипа С/Т. Показано, что аллель Т (OR = 1,3320, C.I. = (0,6392 – 2,7759); p = 0,4441) и генотип Т/Т (OR = 1,1111, C.I. = (0,2758 – 4,4771); χ2 = 14,9; p = 0,8822) являются факторами риска развития АГ. У носителей гетерозиготного генотипа С/Т (OR = 0,5263, C.I. = (0,1361 – 2,0357); χ2 = 14,9; p = 0,3524) не выявлено положительной ассоциации с развитием АГ. Полученные данные подтверждают влияние генотипа Т/Т полиморфного локуса Т-31С гена IL-1β на формирование и прогрессирование АГ на фоне МС. В группе больных с АГ и метаболическим синдромом наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа С/С у лиц с повышенным содержанием ЛПНП, что позволяет выделить этот генотип как дополнительный фактор риска развития дислипидемии.

Изучение однонуклеотидной замены гуанина на цитозин в позиции – 1473 показало, что у больных АГ и ассоциированным МС частота аллеля G и гомозиготного генотипа G/G были значимо выше, а частота аллеля С и генотипа C/C достоверно ниже, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR = 1,7491, C.I. = (0,9564 – 3,1988); p = 0,0695) и генотип G/G (OR = 1,7464; C.I. = (0,7398 – 4,1225); χ2 = 24,5, р = 0,2033) у больных АГ являются факторами риска развития МС, а аллель C (OR = 0,5717, C.I. = (0,3126 – 1,0456); p = 0,0695) и генотипы G/C (OR = 0,3272, C.I. = (0,1747 – 0,6130); p = 0,0005) и С/C (OR = 0,5726, C.I. = (0,2426 – 1,3517); p = 0,2033) проявили себя как протективный генетический фактор. Среди пациентов, страдающих АГ без МС, достоверно чаще встречались аллель G и носители генотипа G/G и реже – аллель С и носители генотипов, содержащих аллель С в гомо- и гетерозиготном состоянии относительно аналогичного показателя в группе контроля. Установлена положительная ассоциация аллеля G (OR = 2,1135, C.I. = (0,9727– 4,5925); p = 0,0588) и генотипа G/G (p < 0.05) с развитием АГ.

Таким образом, в ходе исследования нами было выявлено распределение аллельных вариантов генов цитокинов у больных АГ, в том числе ассоциированной с МС. Обнаружено доминирование гомозиготного генотипа С/С в полиморфных локусах Т-511С и С + 3953Т, и гомозиготного генотипа G/G в полиморфном локусе G-1473С гена IL-1β у больных с АГ без особенностей при формировании МС. При этом метаболический синдром чаще формируется у пациентов с АГ с генотипом С/С в локусе Т-31С гена IL-1b. Важно отметить, что у пациентов с АГ без метаболического синдрома на момент исследования, но с повышенной массой тела 80 % имеют вариант С/С в полиморфных локусах С + 3953Т и С/С в локусе Т-31С гена IL-1b, что, возможно, предопределит изменение толерантности к глюкозе и переход в группу с метаболическим синдромом.

Резюмируя полученные данные, следует особо подчеркнуть, что клинико-генетические исследования, доступные в настоящее время для кардиологической практики, могут сыграть важную роль в раннем выявлении той или иной сердечно-сосудистой патологии (и в частности АГ) до ее клинической манифестации и, таким образом, определять большую значимость для эффективной профилактики риска возникновения, прогрессирования и серьезных осложнений заболевания, а также объективной надежной оценки перспектив лечения. При этом важно проводить анализ межгенных взаимодействий аллельных вариантов, кодирующих синтез IL-1β.

Читайте также:  Синдром да коста как лечить

Рецензенты:

Плотникова Н.А., д.м.н., зав. кафедрой патологии с курсом патологической физиологии, профессор, ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева», г. Саранск;

Карзакова Л.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2, ФГБОУ ВПО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.

Работа поступила в редакцию 28.11.2014.

Библиографическая ссылка

Шамонина Т.Н., Радаева О.А., Новикова Л.В. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ IL-1β ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-6. – С. 1195-1198;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36015 (дата обращения: 03.06.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Большинство авторов сходятся во мнении о существовании нескольких механизмов, обусловливающих наличие связи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности.

Еще в 80-х годах прошлого века ученые пришли к выводу, что сочетание артериальной гипертензии с метаболическими факторами риска – это не механическое скопление, а закономерное проявление единой цепи целого ряда сложных биохимических нарушений на тканевом уровне. В 1985 г. Было высказано предположение, что гиперинсулинемия может служить связывающим звеном между артериальной гипертензией, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). В ряде исследований по прямому определению инсулинорезистентности было показано, что больные с артериальной гипертензией в среднем утилизируют на 40% меньше глюкозы, чем лица с нормальным артериальным давлением.

В эпидемиологических исследованиях продемонстрировано также, что 64% больных с артериальной гипертензией имели инсулинорезистентности и только у половины пациентов она клинически манифестировала с нарушением углеводного обмена. С другой стороны, у 36% больных, имевших гиперлипопротеидемию (ГЛП) или избыточную массу тела (ИМТ), не было выявлено инсулинорезистентности. Таким образом, даже на фоне имеющегося в настоящее время огромного интереса к метаболическому синдрому было бы ошибочным связывать каждый случай эссенциальной артериальной гипертензии с проявлениями тканевой инсулинорезистентности.

Хроническая гиперинсулинемия как проявление тканевой инсулинорезистентности способствует задержке в организме натрия путем ускорения его реабсорбции, что приводит к увеличению объема жидкости и общего периферического сосудистого сопротивления. Повышение активности Na-K-, H- и Ca-Mg-АТФазы под непосредственным воздействием инсулина вызывает увеличение содержания внутриклеточного натрия и кальция, что способствует вазоконстрикции гладкой мускулатуры сосудов. При этом усиливается и чувствительность сосудов к прессорным агентам, таким как адреналин и ангиотензин.

Гиперинсулинемия также способствует активации симпатической нервной системы (СНС), в результате чего возрастает сердечный выброс и стимулируется вазоконстрикция периферических кровеносных сосудов. Симпатическая стимуляция почек запускает мощный механизм развития артериальной гипертензии – ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Исследования показывают, что при сочетании артериальной гипертензии с инсулинорезистентностью активность АПФ является достоверно более высокой по сравнению с больными артериальной гипертензией без проявлений инсулинорезистентности. Ангиотензин 11 – главный действующий компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – прямо и косвенно (опосредованно через активацию симпатической нервной системы) повышает давление в клубочковом аппарате, вызывает пролиферацию гладкомышечных стенок артерий, гипертрофию кардиомиоцитов и нарушает функцию эндотелия, что способствует системной артериальной и венозной вазоконстрикции.

Особую роль в ассоциации артериальной гипертензии и инсулинорезистентности играет ожирение абдоминального типа, характерное для метаболиского синдрома. В адипоцитах брыжейки и сальника идет синтез метаболически активных веществ, ингибирующих выработку эндогенного оксида азота, соответственно стимулируя вазоконстрикцию. В последние годы также активно обсуждается роль лептина в усилении активности симпатической нервной системы. Артериальная гипертензия развивается примерно у 60% больных ожирением.

В последнее десятилетие получило развитие учение о роли функции эндотелия в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Показано, что в патогенезе артериальной гипертензии, связанном с метаболическими нарушениями, эндотелиальная функция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее углублению, увеличению реактивности сосудов и дальнейшему формированию артериальной гипертензии.

Источник