Перекрестный синдром при циррозе печени

УДК 616.36-002-036.12

ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ -СОЧЕТАНИЕ ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Е.В. Голованова, Е.Д. Ли1

1 Ли Елена Дениновна, д-р мед. наук, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ. Тел.: 8(495) 609-67-00. E-mail: msmsu@msmsu.ru.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Изучены клинические особенности одновременного наличия первичного билиарного цирроза печени и аутоиммунного гепатита — перекрестного синдрома у лиц пожилого и среднего возраста. У пациентов старше 60 лет отмечается низкая биохимическая активность, менее выражены фиброз печени и портальная гипертензия. Стертая клиническая симптоматика может быть причиной несвоевременной диагностики болезни и несвоевременного начала лечения пациента. Рутинное биохимическое исследование крови 1 раз в 6—12 месяцев позволит диагностировать хроническую патологию печени у лиц пожилого возраста в ранней стадии.

Ключевые слова: первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, перекрестный синдром, пожилой возраст

CROSS-SYNDROME — A COMBINATION OF PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS AND AUTOIMMUNE HEPATITIS IN OLDER AGE GROUPS E.V. Golovanova, E.D. Li1

1 Li Elena Deninovna, MD, Professor of the Department of outpatient therapy MGMSU. Tel.: 8(495) 609-67-00. E-mail: msmsu@msmsu.ru.

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

The clinical features of the simultaneous presence of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis — cross syndrome in elderly and middle-aged are presented. In patients older than 60 years there has been a low biochemical activity, less expressed liver fibrosis and portal hypertension. Erased clinical symptoms may be a cause of delayed diagnosis of the disease and delayed the start of treatment of the patient. Routine biochemical blood analysis 1 time in 6—12 months will help diagnose chronic liver disease in the elderly in the early stages.

Key words: primary biliary cirrosis-autoimmune hepatitis, aged

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое прогрессирующее заболевание с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и хроническим внутрипече-ночным холестазом с формированием фиброза и цирроза печени (ЦП), страдают преимущественно женщины молодого и среднего возраста (90%) без расовых и национальных особенностей.

Распространенность этого, считавшегося ранее редким, заболевания в современных условиях становится весьма значительной [1,5] — 3,5—15 случаев на 100 тыс. населения (в сельской местности — 3,5). Увеличение заболеваемости в последние годы связано с совершенствованием методов диагностики, возможностью автоматизированных биохимических исследова-

ний для выявления повышенной активности маркеров холестаза, а также определением анти-митохондриальных антител типа М2 (АМАМ2) — специфического, патогномоничного для данного заболевания маркера — в ранней стадии заболевания. Основные клинические жалобы пациентов в стадии хронического гепатита — кожный зуд (78%) и слабость (80%). Гистологически обнаруживают негнойный деструктивный холан-гит с постепенным развитием гепатита, фиброза и цирроза печени [1,4,5].

Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени. Распространенность в Европе — 0,2—17 случаев на 100 тыс. населения, отношение женщин и мужчин (в Европе) 9 : 1. АИГ может быть в различном возрасте. Так, в европейских странах пик заболевания приходится на 10—30 и 50—70 лет жизни, тогда как в Японии в 40% случаев АИГ впервые диагностируется у пациентов 50—60 лет. В детском возрасте заболевание чаще манифестирует остро, проявляясь резкой слабостью, анорексией, потерей массы тела. У детей реже диагностируются фульминантные формы, у большинства пациентов к моменту установления АИГ имеется ЦП [4].

Этиология АИГ неизвестна. Обсуждается триггерная роль вирусов, бактерий, лекарственных препаратов и других токсических агентов. Предполагается преобладание поражений, ассоциированных с вирусами гепатита B и C (90%) и отсутствием HLA-B8-DR3, считающегося типичным маркером АИГ. Типична для АИГ циркуляция в сыворотке крови пептидов к собственным клеточным структурам — аутоантител (АТ): ан-тинуклеарных, антигладкомышечных, печеноч-но-почечных и др.

По мере прогрессирования обоих заболеваний присоединяются признаки портальной гипертен-зии (отечно-асцитический синдром, варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них), печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, геморрагический синдром, энцефалопатия). Вовремя начатая терапия при обоих заболеваниях достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с нелечеными пациентами [1,3,4,6,10,12].

Стандартизация диагностических критериев аутоиммунного гепатита привлекла внимание к атипичным случаям, до сих пор не нашедшим своего места в классификации. При атипичных формах аутоиммунного гепатита у больных одно-

временно наблюдаются признаки как АИГ, так и другого хронического заболевания печени (смешанные синдромы) или признаки, не позволяющие поставить диагноз аутоиммунного гепатита по критериям, сформированным международными экспертными группами (обособленные синдромы, синдромы перекреста).

Термин «перекрестный синдром» (ПС) означает, что у одного и того же больного присутствуют признаки двух аутоиммунных заболеваний печени [1,3,4,7,8,11,13]. В настоящее время предложено выделять его варианты: первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и АИГ, хронический гепатит С вирусной этиологии с аутоиммунным компонентом [4]. Как разновидность первого варианта выделяют также аутоиммунный гепатит в сочетании с аутоиммунным холангитом ( он характеризуется всеми признаками ПБЦ, но отсутствием антимитохондри-альных антител М2 (АМАМ2), поэтому различные исследователи трактуют его по разному: АМА-негативный ПБЦ или аутоиммунный холангит (АИХ)) [1,3-5].

Пока не известны причины, по которым у части больных развивается ПС. Нельзя исключить роль генетического фактора в этиологии ПС [4,8,11]. Имеются предварительные данные о том, что аутоиммунный компонент при ПБЦ развивается у пациентов с гаплотипом HLA, как при АИГ: В8, DR3, DR4. Кроме того, возможна отборная экспрессия ^А 1 класса непосредственно и специфично в желчных протоках.

По данным У. Лейшнера [4], перекрест АИГ/ПБЦ встречается с частотой 7—9% (по другим данным 10-15%), АИГ/ПСХ — 1-6%, ХГС/АИГ — 10%, АИГ/АИХ — 11%. Однако имеющиеся в настоящее время данные нередко противоречивы. Так, в одном исследовании отмечено, что эта частота достигает 20%, при этом независимыми прогнозирующими факторами, связанными с формированием перекрестного синдрома, являются молодой возраст и преобладание признаков АИГ [8]. В другом исследовании из 19 пациентов с диагностированным ранее ПС в результате тщательного гистологического исследования печени в динамике диагноз подтвержден только у двух. При этом авторы считают наиболее патогномоничными гистологическими стигматами ПС наличие ацидофильных телец в дольках в сравнении с изменениями желчных протоков при ПБЦ [13]. По данным ЦНИИ

гастроэнтерологии, частота перекрестного синдрома ПБЦ/АИГ составляет менее 10% [1].

У лиц старшей возрастной группы ПБЦ нередко протекает без выраженной клинической симптоматики и диагностируется случайно при обнаружении гепатомегалии и синдрома холес-таза при биохимическом исследовании крови. В клинической картине ведущими являются жалобы на общую слабость, утомляемость, желтуш-ность кожи и склер. Особенностью течения является низкий титр антинуклеарных антител при более выраженных гистологических изменениях в сравнении с пациентами молодого возраста [2]. Особенности течения перекрестного синдрома ПБЦ/ АИГ в старшей возрастной группе не изучены.

Цель нашего исследования — изучить особенности клинического течения перекрестного синдрома ПБЦ с АИГ у больных старше 60 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 24 больных (все женщины) с перекрестным синдромом и АИГ. В первую группу включены 12 больных от 60 до 82 лет (средний возраст 67,5 ± 2,02 года), во вторую — 12 пациентов от 25 до 57 лет (средний возраст 44,2 ± 3,4 тода). Всем пациентам проведено комплексное обследование: исследование сывороточного уровня аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего холестерина (ХС), общего белка, протромбина, альбумина, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ), включая допплеровское исследование кровотока в системе воротной вены. Большинству больных (п = 17) проведена непрямая ультразвуковая фиброэластометрия (НУФ) печени, в первой группе 8 пациентам, во второй — 9. Диагноз у всех пациенток верифицирован иммунологическим методом и морфологическим исследованием ткани печени. Все больные постоянно получали базовую терапию (урсодезоксихолевая кислота 15 мг/кг в сутки, из них: 4 в сочетании с глюкокортикостероидами, 2 — в сочетании с глюко-кортикостероидами и азатиоприном).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Частота перекрестного синдрома и АИГ при обследовании по поводу других заболеваний была сопоставима и составляла 25% (п = 3) в первой группе и 33,3% (п = 4) во второй (рис. 1). В обеих группах в клинической картине преобладали жалобы на общую слабость, кожный зуд, горечь во рту и тяжесть в правом подреберье. Час-

тота и степень выраженности симптомов были сопоставимы в обеих группах (табл. 1), частота желчнокаменной болезни в группах — без достоверных статистических отличий. У больных старше 60 лет в сравнении с молодыми пациентами наблюдался более низкий уровень цитолиза (АЛТ 55,6 ± 12,1 ЕД/л и 59,5 ± 10,5 ЕД/л, АСТ 68,6 ± 10,6 ЕД/л и 90,7 ± 14,1 ЕД/л соответственно, р > 0,05) и холестаза (ЩФ 255,9 ± 57,6 ЕД/л и 353,3 ± 99,2 ЕД/л, ГГТП ± 70,9 ЕД/л и 315,9 ± 95,6 ЕД/л соответственно, р > 0,05), достоверных отличий не выявлено (рис. 2). Белково-синтетическая функция печени была сохранена в обеих группах.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При эхографическом исследовании органов брюшной полости у пациентов старше 60 лет признаки портальной гипертензии регистрировались реже, чем у более молодых. Так, расширения воротной вены и изменений скорости кровотока по данным допплерографии в первой группе не выявлено, во второй отмечено в 8,3 ( п = 1) и в 25% случаев (п = 3) соответственно. Частота спленомегалии, расширения селезеночной вены, варикозного расширения вен пищевода в обеих группах не отличалась (табл. 2).

% 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 ПС 1 Всего

Моложе 60

Старше 60

Рис. 1. Частота перекрестного синдрома/АИГ (%) в разных возрастных группах (п = 24) при обследовании по поводу других заболеваний.

%

400 350 300 250

Рис. 2. Активность ферментов цитолиза и холестаза (ЕД/л).

Таблица 1

Частота клинических проявлений перекрестного синдрома/АИГ в разных возрастных группах

Клинические проявления Лица моложе 60 лет, n = 12 (n, %) Лица старше 60 лет, n = 12 (n, %)

Общая слабость 7(58,3) 6 (50)

Кожный зуд 7 (58,3) 7 (58,3)

Горечь во рту, тяжесть 3 (25) 6 (16,6)

в правом подреберье

Конкременты 2 (16,6) 1 (8,3)

в желчном пузыре

Таблица 2

Эхографические признаки портальной гипертензии в группах

Таблица 3

Фиброз по данным фиброэластометрии в группах

По данным НУФ, в первой группе (лица старше 60 лет) преобладали больные с отсутствием или минимальной степенью фиброза (Р0—Р1) — 50%, в то время как во второй — с умеренной степенью фиброза (Р2—Р3) — 77,7% (табл. 3).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У лиц старше 60 лет в сравнении с молодыми пациентами течение перекрестного синдрома и АИГ характеризуется низкой биохимической активностью, меньшей выраженностью фиброза и портальной гипертензии. Стертая клиническая симптоматика может быть причиной несвоевременной диагностики заболевания и несвоевременного начала лечения пациента. Рутинные биохимические исследования крови в рамках

диспансеризации с кратностью 1 раз в 6—12 мес позволят диагностировать хронические заболевания печени у лиц старших возрастных групп в ранних стадиях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голованова Е.В. Внутрипеченочный холестаз. М.: Мед-практика, 2011. 148 с.

2. Голованова Е.В., Слупская В.А. Особенности течения первичного билиарного цирроза у пожилых. VI Национальный конгресс терапевтов // Сб. материалов. М., 2011. С. 50-51.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Голованова Е.В., Хомерики С.Г., Петраков А.В., Серова Т. И. Будесонид в лечении больных с перекрестом первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 8. С. 113-117.

4. Ульрих Лейшнер. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис. 2005. 174 с.

5. Флеркемайер В. Холестатические заболевания печени. Практическое руководство. Dr. Falk Farma GmbH. 2006. 96 с.

6. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L., Rosmorduc O., Poupon R. Long-term outcome and response to therapy of primary biliary cirrosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome // J. Hepatology. 2006. Vol. 44. P. 400-406.

7. Gheorghe L., Iacob S., Gheorghe C., Iacob R., Simionov I., Vadan R., Becheanu G., Parvulescu I., Toader C. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. and Hepatol. 2004. Vol. 16. № 6. P. 585-592.

8. Gossard A.A., Lindor K.D. Development of autoimmune hepatitis in primary biliary cirrhosis // Liver Int. 2007. Vol. 27. № 8. P. 1086-1090.

9. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K., Reichel C., Beu-ers U., Sauerbruch T. Pharmacokinetics and pharmaco-dynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2003. Vol. 38. (Suppl. 1). P. 196-202.

10. Leuschner U., Schlichting J., Ackermann H., Leuschner M. Treatment options in patients with primary biliary cirrhosis, incompletely responding to ursodeoxycholic acid // Biology of bile acids in health and disease. XVI International bile acid meeting. Kluwer academic publishers. 2000. P. 317-325.

11. Lohse A.W., Meyer K.H. zum Buschenfelde, Franz B. etal. Charactirization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals // Hepatol. 1999. Vol. 29. P. 1078-1084.

12. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A.-L., Nurmi H., Pikkarainen P., Nuutinen H., Farkkila M. Budesonide combined with UDSA to impruve liver histology in primary biliary cirrhosis: A 3 — year randomized trial // Hepatology. 2005. Vol. 41. P. 747-752.

13. Suzuki Y., Arase Y., Ikeda K, Saitoh S., Tsubota A., Suzuki F., Kobayashi M., Akuta N., Someya T., Miyakawa Y., Kumada H. Clinical and pathological characteristics of the autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 19. № 6. P. 699-706.

Поступила 12.12.2014

Лица моложе Лица старше

Признак 60 лет, 60 лет,

n = 12 (n, %) n = 12 (n, %)

Спленомегалия 2 (16,6) 2 (16,6)

Расширение 1 (8,3) 1 (8,3)

селезеночной вены

Расширение 1 (8,3) 0

воротной вены

Варикозное расширение 2 (16,6) 1 (8,3)

вен пищевода

Портальная гипертензия 3 (25) 0

по данным УЗДГ

Степень Лица моложе 60 лет, Лица старше 60 лет,

фиброза n = 9 (n, %) n = 8 (n, %)

F0-F1 0 4 (50)

F2-F3 7 (77,7) 1 (12,5)

F4 2 (22,2) 3 (37,5)