Патогенез дислипидемии при метаболическом синдроме

Дискоординация метаболизма является первоосновой всех нарушений и основывается на существовании определенных ограничений во взаимных превращениях углеводов, жиров и бел­ков, а именно: ограниченные обратные превращения из углеводов жиры, за счет глицерина; использование углеродного скелета, по крайней мере, 3/4 аминокислот (в том числе незаменимых) для глюконеогенеза и вовлечение углеводных структур в биосин­тез лишь заменимых аминокислот; способности аминокислот свой углеродный скелет превращать частично или полностью в ацетил-КоА и, таким образом, служить материалом для синтеза жирных кислот. Эти ограничения усугубляются при инсулиновой недостаточности за счет изменения активности ряда ключевых ферментов обмена веществ, катализирующих фосфорилирова-ние глюкозы и фруктозо-6-фосфата, синтез гликогена из УДФ-1-глюкозы, фосфоролиз гликогена до глюкозо-1-фосфата, дефосфо-рилирование глюкозо-6-фосфата путем гидролиза до свободной глюкозы, превращение аминокислот в α-кетокислоты с помощью реакций переаминирования и окислительного дезаминирования, обратное превращение пировиноградной кислоты в фосфоенол-пируват, липолиз триглицеридов, образование ацетоновых тел из ацетил-КоА.

Помимо регуляторов, вмешивающихся в метаболические процессы на уровне ферментных реакций, существует влияние гормонов, связанное с их выбросом в кровеносное русло. Так, адреналин и норадреналин увеличивают скорость липолиза в жировой ткани за счет стимуляции аденилатциклазы адипоцитов и синтеза цАМФ. Действие глюкагона сходно с действием кате-холаминов. Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие на липолиз и мобилизацию жирных кислот. СТГ, АКТГ также оказывают стимулирующее влияние на липолиз, увеличивая содержание жирных кислот в плазме крови [11].

Жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует «адипоцитокины», обладающие различ­ным биологическим действием, которые могут (при их избытке — ожирении), вызывать развитие сопутствующих ожирению ос­ложнений, в том числе ИР: лептин, фактор некроза опухоли-а (TNF—а), ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI), протеин, стимулирующий ацилирование (ASK), интерлейкин-6, интер-лейкин-8, ангиотензин-П, резистин, адипонектин, адипсин, про­теин agouti, трансформирующий фактор роста-β, адипофилин [4; 11;41]. Многие исследователи рассматривают TNF-a, как медиа­тор ИР при ожирении. TNF-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, TNF-a может действовать в синергизме с интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина [33].

Лептин — «голос» жировой ткани, регулирует пищевое поведение, воздействуя на центр насыщения в гипоталамусе. К физиологическим эффектам лептина относятся: повышение то­нуса симпатической нервной системы, усиление термогенеза в адипоцитах, снижение синтеза инсулина, снижение транспорта глюкозы, воздействуя на инсулиновый рецептор клетки. Выяв­лено стимулирующее действие лептина на секрецию гонадотро-пинов. В препубертатном периоде уровень лептина параллельно повышается с увеличением массы до максимальных значений с началом полового созревания. В пубертатном периоде повышает­ся чувствительность к лептину. Ожирение может быть связано с дефицитом лептина и лептинорезистентностью [41]. Рецепторы лептина присутствуют и в яичниках, причем непосредственное влияние на стероидогенез в яичниках может быть как стимулиру­ющим, так и ингибирующим (в эксперементах на животных есть данные о снижении инсулинзависимого синтеза прогестерона и Е2 в клетках гранулезы). Выявлено, что в течение менструально­го цикла уровень лептина постепенно нарастает на протяжении фолликулиновой фазы, достигая пика в лютеиновую фазу [10;11; 19; 27; 47].

Количество инсулина и лептина в циркуляторном русле прямо пропорционально массе жировых отложений, и их на­зывают «сигналами ожирения» Повышенный уровень лептина при лептинорезистентности и МС обусловливает развитие гор­мональной дисфункции и висцерального ожирения. Глюкокор-тикоидная нестабильность (внутриклеточный гиперкортицизм) при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности так же приводит к развитию висцерального ожирения [51].

В транспорте половых стероидов активную роль играет циркулирующий ГСПС (глобулин, связывающий половые стеро­иды, или тестостерон-эстрадиол связывающий глобулин). Установлено, что количество ГСПС определяется как наследствен­ными факторами, так и наличием некоторой экстрагенитальной и генитальной патологии. Наличие положительной корреляции между уровнем ГСПС и ХС ЛПВП и обратной между ГСПС и ХС ЛПНП и ЛПОНП обуславливает наследование данного глобулина как генетического фактора риска развития атеросклероза сосудов головного мозга, ИБС и АГ [19]. Установлена прямая корреляция между содержанием эстрона, 17β-эстрадиола и индексом массы тела, обратная корреляция существует между последним показа­телем и уровнем ГСПС в сыворотке крови, что особенно харак­терно для пациенток в периоде постменопаузы [38]. Снижение уровня ГСПС в постменопаузе приводит к росту концентрации свободного тестостерона, относительной гиперандрогении и вно­сит определенный вклад в формирование абдоминального ожире­ния. Отмечено, что у женщин с гиноидным типом распределения жировой клетчатки уровень ГСПС выше, чем у таковых с андро-идным типом [48].

При исследовании сыворотки крови пациенток, страдаю­щих сахарным диабетом, было установлено, что нарастание уров­ня глюкозы и повышение уровня инсулина ведут к увеличению свободного тестостерона и понижению уровня ГСПС [11]. Есть данные о том, что у женщин с анамнестически ранним менархе (до 13 лет), в репродуктивном возрасте уровень ГСПС в сыво­ротке крови более низкий по сравнению с женщинами с поздним менархе [2].

Ключевым моментом в первичных метаболических нарушениях является формирование инсулинорезистентности. Под ИР в настоящее время понимают первичное, селективное и специфическое нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетными мышцами) и приводящее к хро­нической ГИ. Селективный характер ИР означает, что отдельные эффекты инсулина сохраняются, например, реабсорбция натрия в почечных канальцах или влияние на симпатический отдел нерв­ной системы (схема 1).

Практически все составляющие МС являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а в сочетании многократно ускоряют их развитие. Причем сочетания отдельных компонентов могут рассматриваться в рамках МС только при нали­чии ИР. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболи­ческий синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.

Патогенез дислипидемии при метаболическом синдроме

Наиболее частым вариантом дислипидемии при метабо­лическом синдроме является липидная триада: сочетание гипер-триглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фрак­ции мелких плотных частиц ХС ЛПОНП, переносчиков тригли-церидов, что является результатом их повышенной печеночной продукции и сниженной элиминации. Механизм влияния ИР на развитие липидных нарушений представлены на схеме 2.

Гиперинсулинемия способствует увеличению пролиферации гладкомышечных клеток и фибропластов, увеличению актив­ности рецепторов ХС ЛПНП и синтезу эндогенного ХС в клетках сосудистой стенки, коллагена, стимуляции выработки ИПФР.

Патогенез развития артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

Механизм развития АГ при МС многогранен и неоднозна­чен. Общее влияние инсулина на АД представляет собой равно­весие между прямым вазодилататорным и непрямым вазокон-стрикторным эффектами. При хронической ГИ возникает пара­доксальная реакция со стороны сосудов в связи с преобладанием митогенного и симпатикостимулирующего компонентов (схема 3).

С другой сторон, возможен механизм, посредством кото­рого АГ может сама способствовать ИР. Увеличение активности симпатической нервной системы, возникающей при АГ, вызыва­ет понижение объемного кровотока в капиллярах скелетной му­скулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличение пути диффузии глюкозы к клеткам и приводит к инсулинорезистент-ности.

Эндотелий сосудов обладает метаболической и секретор­ной активностью и играет ключевую роль в регуляции тонуса и про­ницаемости сосудов. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наибо­лее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке.

В настоящее время есть две основные точки зрения относи­тельно формирования эндотелиопатии. Первая, что при синдроме ИР развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, наруша­ется синтез оксида азота в сосудистой стенке (оксид азота является мощным вазодилататором). Он оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноци­тов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Су­ществует также мнение, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной в развитии ИР, одним из первичных дефектов, лежащих в основе ее развития. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается, что может способствовать развитию ИР. Однако, до на­стоящего времени не получено достаточно данных в пользу пер­вичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе инсулино-резистентности [4; 6]. Итак, основные механизмы повышения АД:

1. объемозависимый
2. повышение активности ренин-ангиотензин-адьдостеро-новой и симпатоадреналовой систем
3.  дисфункция эндотелия
4.  гиперлептинемия
5. блокада вазодилатирующего эффекта инсулина.

Имеются данные, указывающие на снижение фибриноли-тической активности у пациентов с МС. PAI-1 является основнымингибитором активатора плазминогена, обеспечивая до 60% общейингибиторной активности в отношении активаторов плазминогена вплазме. Повышение уровня PAI-1 связано с риском тромбозов. PAI-1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макро­фагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами висцеральнойжировой ткани. Эндотелиальные клетки и тромбоциты регулируютвыделение PAI-1 в процессе фибринолиза. Было установлено, чтоГИ, гипергликемия и гипертриглицеридемия приводят к значитель­ному повышению экспрессии гена, ответственного за продукциюPAI-1, и, соответственно, к повышению концентрации в крови. Внастоящее время считается, что повышение уровня PAI-1 являетсямаркером высокого риска инфаркта миокарда, ассоциируется ссахарным диабетом.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2007. — 105 с.
2. Алиева Н.А. Особенности репродуктивного здоровья девушек подростков с ожирением различного генеза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Волгоград. — 2007.- 18 с.
3. Белоцерковцева Л.Д., Корнеева Е.В., Ерченко Е.Н. Метаболи­ческие нарушения у пациенток с гиперандрогенией и хрони­ческой ановуляцией // Материалы V Cибирского физиологи­ческого съезда // Бюллетень сибирской медицины. — 2005.- № 4.- С.82.
4. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В., Шиша-нок О.Ю. Перименопауза и метаболический синдром // Вест­ник СурГУ. Медицина.- 2008. — №1.- С. 40-52.
5. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Васечко Т.М., Ерченко Е.Н. Состояние углеводного и жирового обмена и риск пери­натальной патологии у беременных с ожирением // Вестник новых медицинских технологий. 2008. — № 2. — С. 55-60.
6. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю. и др. Метаболиче­ский синдром у женщин (патофизиология и клиника). — СПб.: Издательский дом СПбМАПО. 2005.-440с.
7. Бериханова Р.Р., Хрипунова Г.И. Особенности течения родов у пациенток с метаболическим синдромом // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — Москва, 2008. — С. 27-28.
8. Гинекология. Курс лекций. / Под ред. А.Н.Стрижакова, А.И.Давыдова. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2009. — 472 с.
9. Давыдов А.И., Стрижакова М.А., Орлов О.Н. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2004. — Т.3, №6. — С.84-89.
10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. Этиология, патоге­нез, клинические аспекты. — М.: Медицинское информацион­ное агентство.2004. — С.216-232.
11. Ерченко Е.Н. Патофизиологические особенности углеводного и липидного обменов и состояние новорожденных у беремен­ных с избыточной массой тела и ожирением: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2009. — 28 с.
12. Кадамалиева М.Д., Абдурахманова Ф.М. Особенности тече­ния беременности, родов и послеродового периода при ожи­рении // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя» — М., 2006. — С.101.
13. Кантемирова З.Р., Петухов В.А. Беременность, желчный пу­зырь и липидный дистресс-синдром: диагностика и принци­пы лечения // Гинекология. — 2005. — Т. 7. — № 2. — С. 76-79.
14. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом воз­расте. — М.: Миклош. — 2007. — 288 с.
15. Леонтьева И.В. Метаболический синдром как педиатриче­ская проблема // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. -2008. — Т.53, №3. — С.4-16
16. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии: рук. для вра­чей. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 316 с.
17. Мельниченко Г.А., Соколова М.Ю., Белова Ю.Ю. Современные подходы к диагностике гестационного диабета// Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя» — М., 2006. — С. 161-162.
18. Овсянникова Т.В., Шешукова Н.А. Возможности заместитель­ной гормональной терапии в зависимости от периода климак­терия // Гинекология, 2007. — Т. 9, № 2.
19. Овсянникова Т.В. Инновационная терапия климактериче­ских расстройств в постменопаузе //Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2009. -№2. -С. 3-5.
20. Подзолкова Н.М., Чукарева Н.А., Старцева Т. Гестоз и ожире­ние: есть проблема — найдено ли решение // Материалы 36-го ежегодного конгресса по изучению патофизиологии беремен­ности и организации гестоза. — Москва, 24-28 мая 2004. — С. 177-178.
21. Себко Т.В., Доброхотова Ю.Э., Иванова Т.А., Носиков В.В., Осипова Т.А., Алехин М.В. Генетические маркеры инсулино-резистентности и прогнозирования гестационного сахарного диабета / Материалы X юбилейного Всероссийского научно­го форума «Мать и дитя» — М., 2009. — С. 402.
22. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологи­ческая эндокринология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 528 с.
23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., И.В. Игнатко, Белоцерков-цева Л.Д. Физиология и патология плода: [монография]. — М.: Медицина, 2004. — 356 с.
24. Хейдар Л.А., Бояр Е.А. К вопросу о гестационном сахарном диабете // Медицинский вестник. — 2007. — № 4. — С. 12.
25. Чубкин И.В. Метаболический синдром у девушек подрост­кового возраста: Автореф. дис. … канд. мед. наук.- СПб. — 2007.- 19 с.
26. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.- 2008
27. Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бурдули Г.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. — М.: Триада-Х, 2001. — 128 с.
28. Шибанова Е.И., Мурашко Л.Е., Дегтярева Е.И. Современные представления об инсулинорезистентности вне и во время бе­ременности // Акушерство и гинекология. — 2009.- № 6. — С. 6 — 9.
29. Шилин Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных на­рушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек //Архив Фарматека. — 2003. — №16.