Паранеопластический синдром при раке почки

Опухоли различной локализации (особенно злокачественные опухоли легких, паренхимы почки, желудка, толстого кишечника, щитовидной железы, а также лимфогранулематоз, миелома), помимо симптомокомплекса, обусловленного непосредственной локализацией новообразования или его метастазов, могут сопровождаться клиническими проявлениями, связанными с неспецифическими реакциями, вызываемыми опухолью. 

Эти реакции, составляющие так называемый паранеопластический синдром, чрезвычайно многообразны — от местных изменений кожи до признаков развернутого системного заболевания, напоминающего ревматоидный артрит, дерматомиозит, тиреоидит и др. В паранеопластический процесс вовлекаются и почки. 

Поражение почек при опухолях различной локализации весьма разнообразно; нарушение обмена электролитов может привести к нефрокальцинозу, «гипокалиемической почке»; возможны механическое сдавливание мочевых путей, метастатическая инфильтрация почки, обструкция канальцев уратами или белком Бенс-Джонса и т. п. Но особое место среди почечных осложнений опухолей занимает паранеопластический НС. Так, в большой серии наблюдений, принадлежащих J. Lee (1966), среди 101 больного с НС у 10,9% была обнаружена карцинома. Этот синдром при опухолях может быть обусловлен амилоидозом почек, иногда тромбозом почечных вен (или тем и другим), связанным с опухолевым процессом, или своеобразной нефропатией, напоминающей ГН. 

По существу сразу же после введения R. Virchow (1853) понятия «амилоид» появилось сообщение об амилоидозе при лимфогранулематозе. В последующие годы была подтверждена возможность сочетания опухолевого процесса и генерализованного амилоидоза. Хотя теперь уже достаточно известен амилоидоз не только при лимфогранулематозе (реже лимфосаркоме) и миеломе, когда он встречается у 2—18% больных [Razis D. et al., 1959], но и при других опухолях, все же подобных наблюдений в мировой литературе относительно немного. 

Продолжают обсуждаться не только частота возникновения амилоидоза при различных неопластических процессах, но и более существенные проблемы — механизмы образования и отложения амилоида при опухолях, взаимодействие этих двух процессов в организме, влияние на частоту амилоидоза активного лечения опухоли и продления жизни больных и т. д. 

Из анализа имеющихся сообщений видно, что амилоидоз как основу НС обычно описывают у больных миеломой, лимфогранулематозом и раком почки. Так, среди находившихся под нашим наблюдением 33 больных с опухолями паренхимы почки паранеопластический НС развился у 7 (18%), т. е. примерно так же часто, как и паранеопластическая нейромиопатия, но реже, чем лихорадочный (у 56%) и гематологический (60%) синдромы [Мухин Н. А. и др., 1978]; шесть из этих 7 больных умерли, у 5 на вскрытии был обнаружен амилоидоз почек. Примерно так же часто возникает амилоидоз и при лимфогранулематозе [Вермель А. Е. и др., 1974]. Причиной амилоидоза могут быть и более редкие опухоли, в том числе почек. 

Например, мы наблюдали больную, страдающую злокачественной опухолью почки эмбрионального типа — ганглионейробластомой с развитием НС, обусловленного паранеопластическим амилоидозом почек. 

Больная Ч., 17 лет, поступила в клинику с жалобами на повторяющийся озноб, повышение температуры тела до 38°С, общее недомогание. Около 2 лет назад появился субфебрилитет, связывавшийся с простудным заболеванием, вскоре стали возникать более высокие подъемы температуры тела с ознобом и без видимой причины. 

Одновременно появились постоянно повышенная СОЭ (до 70 мм/ч), анемия (Нb до 100 г/л). За полгода до поступления в клинику развился выраженный НС: отеки ног, лица, протеинурия до 4‰, гипопротеинемия до 38 г/л, гиперхолестеринемия до 8,06 ммоль/л, функция почек оставалась полностью сохранной. Было высказано предположение об амилоидозе, подтвердившееся при биопсии слизистой оболочки прямой кишки. Дальнейшее обследование, проведенное с целью выявления причины амилоидоза, включавшее ультразвуковое сканирование почек, обнаружило опухоль верхнего сегмента правой почки. Произведена резекция верхнего ее полюса. Гистологическое исследование выявило ганглионейробластому. 

При более распространенных карциномах (бронхов, желудка, яичников и т. д.) амилоидоз возникает, очевидно, значительно реже. Например, по данным J. Azzopardi и соавт. (1966), он встретился у 7 из 2622 больных с карциномой и саркомой. 

Данные литературы, а также анализ течения болезни у наблюдавшихся нами 25 больных с морфологически подтвержденным амилоидозом, у которых были выявлены лимфогранулематоз (14), опухоли почек (7), менингиома (2), хемодектома (1), хронический лимфолейкоз (1), позволяют высказать мнение о клинике паранеопластического амилоидоза. 

У подавляющего большинства больных выявляется ряд таких неспецифических симптомов, как общая слабость, бледность, похудание, истощение. Относительно часто (при лимфогранулематозе у 1/3 больных) обнаруживается диарея, которая возникает не только в стадии уремического энтероколита, но и в связи с амилоидозом кишечника с возможностью синдрома нарушенного всасывания [Svane S., 1970]. Как правило, констатируются анемия, высокие цифры СОЭ. Содержание ЩФ, как и при других формах амилоидоза, часто повышено. 

Клиническая картина паранеопластического амилоидоза определяется поражением почек и в большинстве случаев проявляется типичным НС. Обычно этот синдром является первым признаком паранеопластического амилоидоза, хотя у части больных вначале наблюдается протеинурическая стадия, которая, однако, очень быстро (в течение 1—1½ лет) сменяется нефротической стадией, что следует считать особенностью паранеопластического амилоидоза. 

Присоединение НС, несомненно, ухудшает состояние больных и делает более затруднительными дальнейшую трактовку клиники и ведение их. Это касается, в частности, назначения КС, которые при паранеопластическом амилоидозе могут ускорить развитие почечной недостаточности, что подтверждается следующим наблюдением. 

Больная Г., 19 лет, 3 года назад обнаружила в области шеи постепенно увеличивающееся опухолевидное образование, появились артралгии, субфебрилитет. При биопсии выявлена каротидная хемодектома. Через некоторое время появились отеки ног, лица, протеинурия до 2,5%о, лейкоцитуруя, гематурия. В течение следующего года сформировался НС с протеинурией до 5 г/сут, снижением уровня общего белка крови до 52 г/л, повышением уровня холестерина крови до 0,94 ммоль/л. В связи с ухудшением состояния от операции удаления опухоли воздержались и была начата терапия преднизолоном (15 мг/сут). 

В феврале 1972 г. больная госпитализирована в клинику с картиной выраженного НС (протеинурия до 15—24 г/сут, общий белок и холестерин сыворотки крови соответственно 54 г/л и 11,83 ммоль/л). Высказано предположение об амилоидозе, которое подтвердилось при биопсии почки. Начато постепенное снижение дозы преднизолона до его полной отмены. Однако состояние больной продолжало ухудшаться за смет прогрессирования почечной недостаточности (уровень креатинина в крови повысился до 0,6 ммоль/л, КФ снизилась до 4,1 мл/мин, появились анемия, тошнота). 

Таким образом, в ряде случаев опухолевый процесс может осложниться развитием амилоидоза. Является ли такая ситуация простым сочетанием двух заболеваний (например, опухоль — первичный амилоидоз или старческий амилоидоз — опухоль), не служит ли амилоидоз следствием каких-то осложнений опухоли (например, некротических, септических) или между опухолью и амилоидозом имеется прямая (патогенетическая) связь — сложный вопрос. 

В отличие от паранеопластической мембранозной нефропатии, когда иммупокомплексный механизм можно не только предположить, но и доказать путем элюирования иммунных глобулинов и установления их связи с антигенными детерминантами опухолевых клеток [Levis J. et ah, 1971], патогенез паранеопластического амилоидоза остается неясным. Имеется ряд фактов, которые могут служить основанием для признания прямой связи между опухолью и амилоидозом. Так, в некоторых случаях внутри карциномы обнаруживается амилоид — в миеломатозных узлах, опухолевых узлах при лимфогранулематозе [Azzopardi J. et. al., 1966], в других опухолевых: узлах [Noemi-Jeana I., 1978], Мы также наблюдали 57-летнего больного, умершего от рака почки и генерализованного амилоидоза, у которого в опухолевой ткани пораженной почки были найдены отложения амилоида [Мухин Н. А. и др., 1980]. 

Во всех подобных случаях можно предположить роль опухолевых клеток в образовании амилоида. Это подтверждается появившимися недавно сообщениями о В-лимфоцитарном происхождении многих лимфом и выявлении в клетках опухоли; иммуноглобулинов [Taylor С., 1976]. Если же иметь в виду работы ряда авторов об участии легких цепей иммуноглобулинов, особенно λ-цепей, в синтезе амилоидной фибриллы [Glenner G. et al., 1971, и др.], то обнаружение в клетках опухоли моноклональных иммуноглобулинов может свидетельствовать о прямой связи между опухолью и амилоидозом. Мы наблюдали редкое сочетание амилоидоза с хроническим лимфолейкозом, который часто является В-лейкозом. 

Больная Ж., 73 лет, поступила в клинику с жалобами на резкую слабость, кожный зуд, выраженные отеки ног. Считает себя больной последние 2 года, на протяжении которых сохраняются субфебрилитет, боли в правом плечевом суставе, умеренная анемия (Нb 110 г/л), относительный лимфоцитов, повышенная СОЭ (до 34 мм/ч). За полгода до поступления в клинику обследовалась в гематологическом отделении в связи с увеличением паховых и шейных лимфатических узлов, нарастающей анемией (Нb 66 г/л), лимфоцитозом (лимфоцитов 72%). Поставлен диагноз хронического лимфолейкоза и начато лечение преднизолоном в дозе 60 мг в сутки с хорошим гематологическим эффектом, но появлением и нарастанием протеинурии (до 18‰) и других признаков НС (общий белок крови 38 г/л, альбуминов 16 г/л). Быстро прогрессировала почечная недостаточность, послужившая причиной смерти. На вскрытии диагноз хронического лимфолейкоза и амилоидоза почек подтвердился. 

Другим свидетельством в пользу единства опухолевого процесса и амилоидоза при нем могут служить случаи развития у больных, перенесших трансплантацию почек и получающих мощную иммуннодепрессивную терапию, сначала опухоли, а затем амилоидоза [Thova Y. et aL, 1978], что позволяет предполагать возможность имунного генеза паранеопластического амилоидоза. 

Наконец, прямая взаимосвязь между опухолью и амилоилозом в определенной степени подтверждается хотя и редкими, но все же описанными случаями регрессии клинических проявлений амилоидоза после радикального удаления опухоли (Bogaert R. et al., 1970]. Наше наблюдение также подтверждает это положение. 

У больной Л., 41 года, в связи с появлением кровавого цвета мочи при обследовании выявлена протеинурия до 6—16‰, при внутривенной урографии — признаки опухоли правой почки. Произведена правосторонняя нефрэктомия. В нижнем полюсе удаленной почки обнаружен узел опухоли (гастологически — рак паренхимы почки). Вне опухоли выявлен склероз многих клубочков и стенок артериол. В стенках мелких сосудов, в БМ клубочков и в интиме крупных сосудов обнаружен амилоид. В связи с амилоидозом начата терапия делагилом в сочетании с приемом сырой печени, проводившаяся в течение года. За это время отмечены нормализация СОЭ, гемоглобина, снижение протеинурии до 0,9—0,6 ‰, полностью восстановился белковый состав крови. 

Хотя среди других паранеопластичесмх признаков НС уступает лихорадке и гематологическим изменениям, все же его появление у больного лимфогранулематозом, с миеломой, раком почки и более редкими опухолями должно заставить провести обследование в плане исключения амилоидоза (биопсия слизистой оболочки прямой кишки, ткани десны, почки). 

Если амилоидоз и обусловленный им НС как проявление опухолевого процесса давно известны клиницистам, то возможность развития нефропатии по типу ГН, также причинно связанного с наличием опухоли, до недавнего времени только предполагалась. Внедрение пункционной биопсии почки в нефрологическую практику и использование новых методов морфологического исследования позволили выделить и этот вариант НС. Так, в обзоре von Tschöpe и соавт. (1976) анализируется 67 описанных к тому времени наблюдений НС, возникшего у больных с опухолями и обусловленного различными морфологическими типами изменений клубочков почек: у 50% больных диагностирован лимфогранулематоз, у 10 человек — бронхогенный рак, у 6 — рак толстого кишечника. 

Морфологически изменения в почках напоминают ГН и варьируют от минимальных, четко устанавливаемых только при электронной микроскопии, до мембранозных, реже мезангиокапиллярных и лобулярных [Heaton J. et al., 1975] форм. Следует отметить преимущественное выявление мембранозных форм ГН при нефропатиях, сопровождающих карциномы, тогда как минимальные изменения клубочков наиболее часто обнаруживаются при нефропатиях, сопровождающих лимфомы. 

Патогенез этих нефропатий не совсем ясен. Прежде всего это касается нефропатий при лимфомах, иммупокомплексный механизм возникновения которых отрицается. Наоборот, при карциномах развитие НС склонны объяснять действием иммунных механизмов [Asamer Н. et al., 1974], приводящих к образованию и отложению на БМ иммунного комплекса. В качестве антигена в этих случаях могут выступать определенные структуры опухолевых клеток, подобно малярийному, лепрозному, шистосомному антигенам, обнаруживаемым в иммунное комплексе на БМ при НС, развившемся на фоне этих заболеваний. 

В одной из немногих работ [Lewis J. et al., 1971], посвященных этому вопросу, делается попытка установить взаимосвязь между антиопухолевыми антителами и иммунными отложениями на БМ клубочков путем элюирования иммуноглобулинов и изучения их реакций с антигенными детерминантами клеток опухоли легкого. Авторы делают вывод, что иммунные комплексы с «гранулярным» типом свечения, выявляемым при помощи иммунофлюоресценции, имеют прямое отношение к опухоли легкого. Иммунные комплексы с наличием опухолевого антигена на БМ клубочков обнаруживались также при раке толстой кишки с развитием НС [Constanza М. et al., 1973; Conser W. et al., 1974].

Кроме возможности иммунного генеза нефропатии у этих больных, высказывается предположение и о метаболическом механизме развития НС, связанном с ростом опухоли (дефицит L-аспарагина ?). Такая связь доказывается уменьшением протеинурии после удаления опухоли или успешной химиотерапии и рецидивом НС при появлении метастазов опухоли [Рlаger J. et al., 1970; Asamer H. et al., 1974]. 

Примером паранеопластического НС, обусловленного мембранозной нефропатией, может служить следующее наблюдение. 

Больной Д., 55 лет, поступил с жалобами на общую слабость, постоянный кашель, иногда сухой, чаще с выделением небольшого количества мокроты слизистого характера, отеки нижних конечностей, ноющие боли в костях, голеней, повышение температуры тела до субфебрильной. В течение многих лет постоянно находился под наблюдением по поводу язвы двенадцатиперстной кишки. В повторных анализах мочи и крови отклонений от нормы не выявлялось. За полгода до поступления в клинику стал отмечать ластозность голеней. В моче обнаружен белок до 8‰. Выявлено также повышение СОЭ до 46 мм/ч. В связи с подозрением на острый, а затем и хронический нефрит находился под наблюдением в различных клиниках. 

Обнаруживалась картина выраженного НС с протеинурией до 70‰, гипопротеинемией до 32 г/л, гиперхолестеринемией до 20,8 ммоль/л, отеками до степени анасарки. Функция почек оставалась полностью сохранной. Проводилось лечение антибиотиками, циклофосфамидом, метиндолом, мочегонными без существенного эффекта. Постепенно стал отмечать изменение формы пальцев рук и ног, неприятные ощущения в области пальцевых фаланг, а также ноющие боли по ходу костей голени. Появились постоянный субфебрилитет, кашель, что расценивалось как обострение хронической пневмонии. Лечение антибиотиками было неэффективным. Больной в течение многих лет курит, в основном папиросы, выкуривая их до последнего времени по 25 штук в день. Отец умер от рака желудка. 

При поступлении и обследовании обращали на себя внимание выраженность симптома «барабанных палочек» (с рентгенологическими признаками вовлечения периоста), небольшая отечность подкожной клетчатки (проба Олдрича 7 мин). В легких — небольшая эмфизема, множественные рассеянные сухие свистящие хрипы. Печень увеличена (15/8—10—9 по Курлову), преимущественно за счет правой доли, плотноватой консистенции, с заостренным безболезненным при пальпации краем. 

Выявлены выраженная диспротеинемия с повышением СОЭ до 64 мм/ч, снижением сулемовой пробы до 1 мл, резкой гипергаммаглобулинемией; наблюдался НС с потерей белка с мочой, до 25 г/сут, значительной гипопротеинемией и гипоальбуминемией (общий белок 60 г/л, альбумины 15 г/л), гиперхолестеринемией выше 13 ммоль/л. Титр комплемента и содержание иммуноглобулинов не изменены. Относительная плотность мочи до 1,032, креатинин крови 0,18 ммоль/л, КФ 46 мл/мин. Констатирована картина опухоли левого легкого, подтвержденной бронхоскопией и биопсией (эпидермоидный рак бронха). 

Если паранеопластический НС выявляется одновременно с опухолью или уже после ее обнаружения, то в таких случаях он обычно трактуется правильно. Вместе с тем важен факт возможности возникновения паранеопластических реакций задолго до того, как проявится сама опухоль. Наличие паранеопластических реакций, в том числе и НС несомненно, во многом определяет «атипичность» некоторых случаев опухолей, а их неправильная трактовка приводит к назначению КС, ускоряющих генерализацию процесса, и к отсрочке, иногда на весьма длительный срок, хирургического лечения. Вот почему знание паранеопластического синдрома при опухолях является важным и с практической точки зрения.

Опубликовал Константин Моканов