Обзор литературы по метаболическому синдрому

В настоящее время все больше внимания уделяется развитию сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе [2, 7, 12, 15]. Постменопауза является независимым предиктором развития метаболического синдрома (МС). Известно, что в патогенезе развития МС ведущую роль играет инсулинорезистентность. Основными клиническими проявлениями МС являются сахарный диабет (СД) 2-го типа, ишемическая болезнь сердца (ИБС) или другие признаки атеросклероза, и данный синдром рассматривают как «прелюдию» к С.Д. Развитие С.Д. ассоциировано с 3—7-кратным увеличением риска развития ИБС у женщин и с 2—3-кратным повышением риска у мужчин [23]. В популяции СД на момент выявления углеводного обмена у 50% больных уже имеется ИБС. Почти 80% из них умирают в результате сердечно-сосудистых заболеваний [28]. Отмечена взаимосвязь между меньшим размером коронарных артерий и возрастанием случаев неблагоприятных кардиологических исходов у женщин с С.Д. Риску смерти от ИБС подвержены 31% женщин в постменопаузальном периоде в отличие от 3% риска при переломе бедра и 4% риска при раке молочной железы [7].

После наступления менопаузы более чем у половины женщин отмечается увеличение массы тела, которое приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома (ММС). Считается, что вероятность развития МС увеличивается с возрастом. Естественно, что за последние 30—40 лет продолжительность жизни женщины увеличилась, одновременно с этим увеличился и возраст наступления менопаузы. ММС представляет собой совокупность факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе и, естественно, обусловлен дефицитом эстрогенов, который является одним из пусковых механизмов развития нарушений функции эндотелия и последующего атерогенеза [10, 14]. Главными его проявлениями считаются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушение углеводного обмена. К основным клинико-лабораторным показателям ММС относятся: увеличение окружности талии (более 88 см), гипертриглицеридемия (более 1,7 ммоль/л), низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (менее 1,29 ммоль/л), повышение артериального давления (более 130/85 мм рт.ст.), увеличение уровня глюкозы в плазме крови натощак (более 6,1 ммоль/л) [4, 5]. Для постановки диагноза МС наличие трех из вышеперечисленных факторов достаточно.

Практически все метаболические нарушения, возникающие после наступления менопаузы, взаимосвязаны и еще более усугубляют неблагоприятное влияние дефицита половых стероидов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистентности, которая считается ключевым признаком ММС и практически всегда сочетается с абдоминальным ожирением. Известно, что женские половые гормоны контролируют обмен жиров и углеводов в организме, ускоряя расщепление жиров и подавляя синтез липидных фракций, способствующих развитию атеросклероза. Постепенное снижение уровня эстрогенов в перименопаузе приводит к нарушению липидного обмена атерогенного характера — достоверному повышению содержания в крови общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности при снижении содержания липопротеидов высокой плотности и формированию инсулинорезистентности, что и обусловливает склонность к увеличению массы тела в климактерический период [4, 19]. У женщин старше 50 лет типичными изменениями в строении тела является увеличение количества висцерального жира. Последнее связано как с физиологическими изменениями в менопаузе, так и с изменениями образа жизни.

Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС служит замедление на фоне дефицита половых стероидов основного обмена (расхода энергии). Висцеральная жировая ткань оказывает непосредственное влияние на печень и является метаболически более активной, чем подкожная клетчатка, в ней происходят процессы как липогенеза, так и липолиза. Прямое поступление свободных жирных кислот, а также других биологически активных субстанций, секретируемых висцеральной жировой тканью, в печень, по мнению ряда исследователей [1], и представляет собой один из патогенетических механизмов развития инсулинорезистентности. Доказано, что инсулинорезистентность есть результат взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов, среди последних наиболее важными являются избыточное потребление жира и гиподинамия. Основу синдрома инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении составляет инсулинорезистентность и сопутствующая ей компенсаторная гиперинсулинемия. Еще в 1956 г. J. Vague отметил большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний у больных с центральным абдоминальным типом ожирения. В настоящее время абдоминальный тип ожирения является составной частью так называемого метаболического синдрома, или синдрома X [11]. Исследования подтвердили тесную корреляцию между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии. Окружность талии более 100 см в возрасте до 40 лет и более 90 см в возрасте 40—60 лет как у мужчин, так и у женщин является показателем абдоминально-висцерального ожирения. В отличие от общей тучности, наличие висцерального типа ожирения в комбинации с другими компонентами МС является наиболее важным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний. При отношении окружности талии к окружности бедер у женщины 0,85 или выше распределение жировой ткани неблагоприятно для организма и риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД существенно повышается даже на фоне нормальной массы тела [7].

Повышение уровня инсулина в плазме крови натощак является изолированным фактором риска ИБС. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в большой степени обусловливают нарушения со стороны свертывающей системы крови. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что интенсивность воспаления в атеросклеротической бляшке связана с процессами тромбообразования, происходящими на ее поверхности. В патогенез тромбообразования вовлекаются механизмы, ассоциированные с нарушением углеводного обмена: гипергликемия, дефицит инсулина и инсулинорезистентность, метаболические и клеточные нарушения и др. Претерпевают изменения и другие звенья гемостаза: чрезмерно повышается концентрация факторов коагуляции в плазме крови — фактора VII, тромбина, тканевого фактора, одновременно снижается уровень эндогенных антикоагулянтов — протеина С и тромбомодулина, а также усиливается синтез ингибитора фибринолиза. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и образуют тромбоцитарную пробку. Поэтому возрастание их активности считается важным составляющим атеросклероза и является непосредственной причиной развития острых сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. Активность тромбоцитов находится под постоянным угнетающим влиянием оксида азота (NO), высвобождаемого эндотелиоцитами. Уменьшение биодоступности NO, наблюдаемое как у больных с ИБС, с хронической сердечной недостаточностью, так и в экспериментальных условиях при блокаде синтетазы NO, приводит к реципрокному повышению активности клеток крови, прежде всего тромбоцитов, с возрастанием протромбогенного потенциала и может являться одной из причин повышенного риска развития ИМ [21].

Женские половые гормоны оказывают существенное влияние на состояние сосудистого тонуса, причем это касается как периферических, так и коронарных артерий. Прежде всего это обусловлено способностью эстрогенов увеличивать уровень NO, являющегося эндогенным фактором сосудистой релаксации, а также повышать его биодоступность, что приводит к возрастанию резерва вазодилатации. Кроме того, эстрогены обладают способностью блокировать кальциевые каналы. Результаты исследований рецепции эстрогенов, прогестинов показали, что с возрастом снижается реактивность тканей к действию гормонов в связи со снижением числа специфических рецепторов в клетках [24]. Эндотелиальная дисфункция во время климакса может являться непосредственной причиной возникновения микрососудистой формы ИБС и самостоятельным фактором риска атеросклероза [7].

В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk In Communities) анализ факторов риска показал наличие связи между развитием ИБС и гипомагниемией. Часто у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями выявляется СД 2-го типа, при котором усиливается дефицит магния, особенно в пожилом возрасте [16]. В России, по данным эпидемиологических исследований, около 30% жителей получают в день менее 70% суточной дозы магния, при этом дефицит магния манифестирует значительно чаще у женщин, чем у мужчин [6, 8, 13]. Распространенность дефицита магния среди женского населения выше в 1,3 раза. Женщины более чувствительны к дефициту магния и в норме имеют более высокие депонированные концентрации данного элемента. В формировании дефицита биоэлемента у человека в современных условиях на первый план выходит рафинированное питание и стресс. Очень распространен ятрогенный дефицит магния. Лидерами по увеличению потерь магния и калия являются диуретики. Гипомагниемия при применении сердечных гликозидов возникает при интоксикации сердечными гликозидами вследствие дисбаланса с кальцием. Кофеин, теобромин, никотин, алкоголь способствуют выходу магния из клеток во внеклеточную среду, усиливают экскрецию ионов Mg2+ с мочой [6, 8]. Эстрогенсодержащие препараты способствуют задержке ионов Mg2+ в твердых компартаментах (в костях, волосяных луковицах, ногтях, сухожилиях, связках). Дополнительный прием магния на фоне менопаузальной гипоэстрогении поддерживает остеогенез, предотвращает резорбцию кости и увеличивает ее динамическую силу. Гиперэстрогения повышает потребность в витамине В6, выполняющего транспортную функцию для доставки 4 атомов магния в клетки. В результате курсового приема оральных контрацептивов или средств заместительной гормональной терапии возникает относительный дефицит пиридоксина и ионов магния [6, 13].

Механизмы влияния дефицита магния связывают с активацией оксидативного стресса в соединительной ткани, повышением активности протеолитических ферментов, нарушением пролиферативных, миграционных и адгезивных характеристик эндотелия [18, 25]. За счет способности стимулировать синтез NO и участия в агрегации тромбоцитов магний влияет и на функцию эндотелия. Доказано, что дефицит магния увеличивает активность тромбоксана А2, что, как известно, сопровождается повреждением эндотелия и гиперкоагуляцией. Дисбаланс Ca2+:Mg2+ является ведущим в реализации избыточного тромбообразования на фоне дефицита магния, который имеет собственные эффекты по отношению к эритроцитам и тромбоцитам. Существуют доказательства взаимосвязи дефицита магния и атеросклероза. Показано, что дефицит магния ассоциируется с повышением уровня общего холестерина, липидов низкой плотности, триглицеридов, снижением активности лецитинхолестероламинотрансферазы и липопротеинлипазы, повышением активности ГМК-КоА-редуктазы [27]. Наиболее выраженный дефицит магния имеет место у пациентов с повышенным содержанием атерогенных липидов. С учетом антиатерогенных эффектов препаратов магния коррекция его дефицита также может способствовать замедлению прогрессирования ИБС [16]. Доказана важная роль дефицита магния в возникновении МС [25]. Дефицит магния в сочетании с высоким потреблением фруктозы приводит к формированию МС [26]. Экспериментальными, клиническими и эпидемиологическими исследованиями убедительно доказана роль низкого потребления магния в возникновении инсулинорезистентности, повышение содержания магния в пище увеличивает чувствительность к инсулину у больных СД 2-го типа [6, 17].

Ряд авторов [9, 20, 22, 31—33] заключают, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может быть важным методом профилактики ИБС у женщин в постклимактерическом периоде. В ноябре 2012 г. Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS)), с участием других заинтересованных медицинских ассоциаций с целью достижения глобального консенсуса по использованию гормональной терапии и обновления рекомендаций IMS от 2011 г. разработало Глобальное консенсусное заявление (Global Consensus Statement) [30]. Через 10 лет после первой публикации результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), атмосфера вокруг проблемы MГT проясняется и становится все более прагматичной. Маятник качнулся в обратную сторону от максимально отрицательного отношения к МГТ, прежде всего в результате подтверждения важности возраста на момент ее начала и хорошего профиля безопасности у женщин моложе 60 лет. Согласно рекомендациям Global Consensus Statement, «MГT является самой эффективной терапией умеренных и тяжелых менопаузальных симптомов и обладает наибольшими преимуществами у женщин моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. MГT не должна быть рекомендована без четких показаний для ее использования, т. е. существенных менопаузальных признаков или физических симптомов эстрогенного дефицита. Доза и продолжительность МГТ должны находиться в соответствии с целями терапии и подбираться индивидуально, в зависимости от возраста и длительности менопаузы». С учетом этой информации начало монотерапии эстрогенами у женщин моложе 60 лет в ранней постменопаузе без ССЗ, по-видимому, снижает заболеваемость и смертность от ИБС. «MГT также снижает риск развития СД благодаря улучшению действия инсулина у женщин с инсулинорезистентностью, а также имеет положительные эффекты на другие взаимосвязанные факторы риска ССЗ, такие как липидный профиль и МС» [29].

Данные, полученные в ходе Women’s Health Initiative (WHI) и других исследований, в основном свидетельствуют в поддержку безопасного использования терапии по крайней мере в течение 5 лет у здоровых женщин, начавших ее до 60 лет. Начало MГT у женщин старшего возраста с длительностью постменопаузы более 10 лет может быть связано с повышением риска коронарных событий, в основном в первые 2 года использования. Поэтому не рекомендуется начинать MГT у женщин старше 60 лет исключительно с целью первичной профилактики ИБС [29, 30].

К сожалению, имеются и другие потенциальные серьезные неблагоприятные эффекты при приеме МГТ. Исследования рисков MГT главным образом сосредоточены на таких событиях, как рак молочной железы, яичников, венозная тромбоэмболия (эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен), инсульт и ИМ.

Заболеваемость раком молочной железы различается в отдельных странах. Поэтому доступные в настоящее время данные, возможно, неприменимы ко всем странам. Степень взаимосвязи рака молочной железы и использования MГT у женщин в постменопаузе остается спорной [3]. Возможный больший риск рака молочной железы, наблюдаемый на фоне комбинированной заместительной гормональной терапии, может быть частично уменьшен при отборе женщин с низким исходным риском и информировании их о необходимости принятия  профилактических мер по изменению образа жизни (снижение массы тела, потребление алкоголя и увеличение физической активности) и прохождения регулярного скрининга [33].

Связанный с использованием MГT риск серьезных событий венозной тромбоэмболии (хотя и редкий у женщин с низким риском в возрасте до 60 лет) также положительно коррелирует с ожирением, курением и тромбофилией. Риск событий венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта несколько повышается при использовании пероральной МГТ, но абсолютный риск низок у женщин моложе 60 лет [30].

Результаты крупных рандомизированных клинических исследований показали отсутствие значительного влияния гормональной терапии на риск инсульта, снижение числа сердечно-сосудистых событий и отсутствие повышения  частоты каких-либо форм рака, в том числе рака молочной железы [31, 32].

Таким образом, сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Большинство коронарных событий могло бы быть потенциально предотвращено, если бы пациентки пожилого возраста придерживались принципов руководства по образу жизни, таких как соблюдение диеты, занятия физическими упражнениями, коррекция массы тела и воздержание от курения. MГT — это не стандартный режим лечения, назначенный  стандартной женщине. Подход к выбору МГТ должен учитывать как медицинское обоснование, так и предпочтения пациентки, с учетом наличия соматических заболеваний или противопоказаний. Польза и риски терапии значительно различаются в зависимости от определенных обстоятельств. Проведенные за прошлое десятилетие исследования помогли понять, что риски могут быть минимизированы, а преимущества — максимизированы с помощью выбора оптимального режима терапии, назначенного в оптимальное время. Своевременная диагностика магниедефицитных состояний и проведение их коррекции как посредством предоставления пациентам рекомендаций в отношении питания, так и назначения препаратов магния с профилактической и лечебной целями, значительно улучшат показатели уровня жизни у этой группы больных.

Конфликт интересов отсутствует.

Источники финансирования: личный бюджет.