Научные статьи по синдрому сухого глаза

    В последние годы все большее распространение получает термин «ятрогенный сухой глаз», или вторичный синдром «сухого глаза» (ССГ), при этом клинические проявления сухости глазной поверхности возникают не в силу особенностей организма или естественных причин, таких как возраст, гормональные дисфункции или системные заболевания, а являются спровоцированными или индуцированными рядом факторов, к которым относятся рефракционная, катарактальная хирургия, глаукома, инфекционные, аллергические, метаболические заболевания глаз, ношение контактных линз (КЛ) и др. [1, 2]. В настоящей статье рассмотрим наиболее актуальные состояния, вызывающие развитие вторичного «сухого глаза». 
    Одним из наиболее частых заболеваний, связанных с развитием вторичного ССГ, является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ). Это связано как с распространенностью заболевания среди людей пожилого возраста, так и с необходимостью длительной медикаментозной терапии. 
    По данным C. Erb et al., полученным в результате исследования, проведенного в 900 центрах Германии с участием более 20 тыс. больных глаукомой, частота ССГ зависит от клинической разновидности ПОУГ (псевдоэксфолиативная > обычно протекающая > пигментная); распространенность ССГ у больных глаукомой растет с возрастом; ССГ чаще встречается при использовании 3 и более инстилляционных препаратов гипотензивного действия; тяжесть ССГ прямо связана с длительностью глаукомы [3, 4]. 
    В своей монографии, посвященной ССГ, В.В. Бржеский, Г.Б. Егорова, Е.А. Егоров (2016) приводят статистические данные, представленные исследователями этой проблемы в последнее десятилетие, о распространенности ССГ у больных глаукомой. Большой разброс – от 11 до 100% – связан с неоднородностью обследуемого контингента (пациенты различного возраста и пола, получающие различную местную гипотензивную терапию), а также с различными критериями верификации диагноза [5].
    В последние годы проводится активное изучение влияния консервантов, входящих в состав гипотензивных антиглаукомных капель, на глазную поверхность и развитие ССГ [6–9]. Согласно результатам исследований, консерванты (наиболее распространенный среди них – бензалкониум хлорид (БАХ)), являются причиной возникновения ощущения сухости глаза. БАХ входит в состав большинства готовых лекарственных форм, применяемых для местной терапии глаукомы, включая бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, альфа-адреномиметики, аналоги простагландинов. Наличие консерванта в глазных каплях предотвращает распад активного компонента и сохраняет стерильность и стабильность содержимого флакона. В составе антиглаукомных капель БАХ используется в концентрациях 0,004–0,025%. Он токсичен по отношению к эпителию глазной поверхности и способен вызвать такие побочные эффекты, как конъюнктивальная гиперемия, точечная кератопатия и эрозия эпителия. Причем токсичность консерванта проявляется даже в малых концентрациях, но его эффект является дозозависимым [4, 8, 10]. 
     Негативные эффекты БАХ складываются из трех основных действий, приводящих к появлению субъективных и объективных признаков ССГ: 1) он обладает свойствами детергента, вступающего в реакцию с липидами слезной пленки (СП); 2) непосредственно повреждает эпителий роговицы и конъюнктивы; 3) вызывает иммуноаллергические реакции [4].
    Больные глаукомой, пользующиеся антиглаукомными каплями с консервантом, жалуются на раздражение, жжение, зуд, слезотечение, чувство инородного тела и сухости в глазу [8, 11, 12]. Исследования на тканевом и клеточном уровне показали, что антиглаукомные препараты с консервантом приводят к уменьшению количества бокаловидных клеток конъюнктивы [13], увеличению отложения коллагена в субэпителиальном слое [14], инфильтрации собственного вещества роговицы клетками хронического воспаления [15, 16], проапоптозному процессу в конъюнктиве [17]. Кроме того, отмечено еще одно действие БАХ на глазную поверхность – нарушение структуры липидного слоя прероговичной СП. При этом увеличивается испарение водного компонента слезы и повышается ее осмолярность. Это служит дополнительным фактором развития вторичного «сухого глаза» у больных, систематически пользующихся глазными каплями, содержащими БАХ [5, 18]. 
    По статистике, 84% глаукомных больных используют глазные капли с консервантами (БАХ+), 13% – без консервантов (БАХ–), 3% – комбинацию капель (БАХ+ и БАХ–). Субъективные и объективные признаки ССГ при использовании капель, содержащих БАХ, встречаются более чем в 2 раза чаще, а при переводе больных на капли без БАХ состояние передней поверхности глаза значительно улучшается [4, 8, 19, 20]. 
    За последнее десятилетие отмечается заметный рост частоты заболеваемости различными формами ССГ. Несмотря на отсутствие единого взгляда на классификацию ССГ, большинство авторов считает, что более 90% пациентов с данной патологией страдает дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ), что вызывает липидодефицитную форму ССГ [21]. Действительно, между ДМЖ и ССГ существует отчетливая причинно-следственная связь, вплоть до отождествления этих понятий в литературе [5, 22, 23]. 
    У одних пациентов снижение слезопродукции приводит к уменьшению обмена влаги в конъюнктивальной полости, что сопровождается накоплением в ней и на поверхности свободного края век продуктов воспаления. Результатом этого процесса является развитие гиперкератоза края век, обструктивной ДМЖ и вторичного мейбомиита. На этот процесс могут влиять как эндогенные (возраст, пол, гормональные нарушения), так и экзогенные (местная медикаментозная терапия) факторы. У другой группы больных в связи с ДМЖ происходит чрезмерное испарение влаги из конъюнктивальной полости и повышается осмолярность слезы, что приводит к развитию воспалительного процесса в тканях глазной поверхности. В свою очередь, это приводит к прерыванию рефлекторной дуги от глазной поверхности к слезным железам. Слезопродукция снижается, что значительно усугубляет ксеротический процесс [5, 24].
    Секреция липидов осуществляется мейбомиевыми железами, расположенными в толще хряща век. ДМЖ приводит к снижению содержания липидов в СП, истончению ее поверхностного слоя и повышенному испарению водной фракции слезы. Следует напомнить о важных функциях наружного липидного слоя СП: замедляет испарение слезы, обеспечивает герметичное закрытие глазной щели во время сна, создает гладкую поверхность прероговичной СП и обеспечивает правильное преломление света, предотвращает загрязнение СП, создавая барьер для секрета кожных сальных желез, снижает поверхностное напряжение СП.
    Нарушение или истончение липидного слоя приводит к увеличению испарения слезы и появлению жалоб, характерных для «сухого глаза», повышению осмолярности слезной жидкости, что провоцирует развитие воспаления век, т. е. блефаритов различной этиологии [21].
    Термины «блефарит» и «ДМЖ» не являются тождественными, т. к. клиническая картина некоторых форм блефарита в своем начальном периоде нередко ограничивается лишь воспалением свободного края века, без клинически значимого нарушения функции мейбомиевых желез. Этиология блефаритов отличается разнообразием. Причинами заболевания могут быть хронические инфекции, интоксикация вследствие глистной инвазии, заболевания желудочно-кишечного тракта, полости рта, сахарный диабет, гиповитаминозы, анемии. Нередко причиной блефарита является некорригированная аметропия, особенно гиперметропический астигматизм. На развитие заболевания могут повлиять и внешние факторы, такие как кондиционируемый воздух, электромагнитное и ионизирующее излучение [5]. 
    В основе патогенеза лежит поражение желез конъюнктивы и свободного края века и распространение воспаления на мейбомиевы железы, сопровождающееся их отеком и закупоркой воспалительным секретом. В результате этих процессов нарушаются основная слезопродукция железами Вольфринга и Краузе, секреция муцинов клетками Бехера и эпителия глазной поверхности, секреция липидов как мейбомиевыми железами, так и железистыми клетками Цейса и Молля. Возможно также нарушение функции главной слезной железы из-за сдавления выводных протоков отечной и инфильтрированной конъюнктивой, а также аутоиммунного механизма нарушения слезопродукции [5, 25]. Причем особенности патогенеза развития ССГ у таких больных определяет этиология блефарита. Так, при блефарите вирусной этиологии в развитии ССГ наряду с указанными выше факторами играет роль и снижение чувствительности роговицы и конъюнктивы, у больных с офтальмохламидиозом – механическое воздействие на СП фолликулов и участков гипертрофированной конъюнктивы [25]. При демодекозном блефарите клещи разрушают железистый эпителий желез Цейса и нарушают секрецию мейбомиевых желез [26]. Различают передний (чешуйчатый), задний (мейбомиевый) и смешанный блефариты. С задним блефаритом связывают развитие вторичного «сухого глаза».
    Лечение больных с ССГ, протекающим на фоне ДМЖ, должно быть комплексным, патогенетически ориентированным, предусматривающим этиотропную направленность, терапию вторичного ксероза глазной поверхности и гигиену век. В ряде случаев приемлемый терапевтический эффект может наблюдаться на фоне монотерапии препаратами «искусственной слезы», однако первостепенными являются мероприятия, направленные на лечение хронического блефарита [5].
    В лечебной тактике преобладают гигиенические процедуры на веках – так называемая терапевтическая гигиена век. Хорошо зарекомендовала себя продукция компании «Гельтек-Медика», включающая применение Блефарогелей 1 и 2, Блефаролосьона, Блефаросалфеток и Блефарошампуня, предназначенных для повседневных лечебно-гигиенических процедур на веках. Это способствует нормализации функционирования желез, восстановлению обменных процессов в коже и обеспечивает формирование полноценной СП [21]. 
    Если говорить об общих мероприятиях по профилактике и лечению ССГ, связанного с использованием медикаментозных препаратов и ДМЖ, то ими являются:
    – поиск решений по минимизации возможных побочных эффектов, связанных в т. ч. и с наличием в глазных каплях консервантов и стабилизаторов; внедрение в офтальмологическую практику препаратов, не содержащих консерванты;
     – терапевтическая гигиена век (теплые компрессы, самомассаж);
     – гигиена зрения (соблюдение зрительного режима при повышенной зрительной нагрузке, организация рабочего процесса, увеличение числа морганий и др.);
     – инстилляции слезозаменителей. 
    В настоящее время лечение и профилактика ССГ каплями, увлажняющими глазную поверхность, являются терапией выбора. 
    Глазные капли в виде водных растворов имеют серьезный недостаток, который заключается в том, что более 75% от вносимого объема раствора теряется вследствие дренажа в течение первых 2 мин после инстилляции. Поэтому в состав водных растворов глазных капель добавляют различные полимеры, повышающие вязкость, такие как производные целлюлозы, которые увеличивают время контакта в прероговичной зоне, улучшая тем самым биодоступность лекарственного средства [27].
    Гиалуроновая кислота (ГК) идеально подходит в качестве ингредиента в составе капель, предназначенных для увлажнения и смазывания глазной поверхности, благодаря выраженной способности связывать воду, вязкоэластичным свойствам и хорошей переносимости. ГК успешно применяется при лечении ССГ у пациентов, которые пользуются КЛ. Помимо повышенной вязкости глазных капель особую важность представляют другие свойства препарата, дающие возможность успешно проводить лечение пациентов с умеренными или тяжелыми симптомами. Примером таких благоприятных свойств служит хорошая биоадгезия к оболочке глаза, благодаря которой обеспечиваются восстановление функции зрения и более эффективное заживление ран.
    Пациенты с ССГ особенно ощущают преимущества ГК, которые подтверждаются молекулярной структурой и физико-химическими свойствами водных растворов ГК. Степень полимеризации, а вследствие этого и молекулярная масса ГК отличаются большим разнообразием в зависимости от источника получения сырья и способа очистки. Длина цепи молекул ГК имеет большое значение для клинического использования этого вещества, т. к. этот параметр определяет в значительной степени вязкость и текучесть водного раствора. Применительно к глазам это означает, что во время моргания веком происходит кратковременное снижение вязкости раствора, что способствует его равномерному распределению по поверхности глаза без нарушения остроты зрения.
    Кроме того, известно, что консерванты и буферные системы, входящие в состав слезозаместительных капель, оказывают токсико-аллергическое действие на глазную поверхность. Вопрос о негативном действии консервантов мы обсуждали в начале статьи.
    Современной альтернативой фосфатным буферным системам является применение цитратного буфера в растворах ГК. Цитрат в отличие от фосфата не образует труднорастворимых соединений фосфата кальция, т. к. буферная система, содержащая ионы цитрата, также действует как хелатирующий агент, способный сохранить содержащийся в слезной жидкости кальций в растворенном виде, образуя стабильные комплексы. Кроме того, различные исследования показали, что глазные капли, содержащие цитрат, обладают ранозаживляющими свойствами, которые основаны на ингибировании инфильтрации воспаленной ткани роговицы полиморфно-ядерными лейкоцитами [28]. Поэтому для безопасности и хорошей переносимости слезозаместительной терапии пациентам с ССГ предпочтительно использовать лекарственные средства, не содержащие консерванты и фосфатные буферные системы.
    В связи с вышесказанным закономерный интерес вызывает представленная на отечественном фармацевтическом рынке серия слезозаместительных средств, не содержащих консерванты, производства компании «УРСАФАРМ» («УРСАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ», Германия). В качестве буфера в этих средствах используются лимонная кислота и натрия цитрат дигидрат.
    Благодаря внедрению передовых технологий компании «УРСАФАРМ» удалось разработать мультидозовую упаковку, являющуюся уникальной в мировой практике. Система «КОМОД®» (СOMOD® – аббревиатура от англ. Continuous Mono Dose – «непрерывная монодоза») представляет собой герметичное дозаторное устройство, позволяющее хранить без консервантов жидкие продукты, в частности, лекарственные препараты, стерильность которых обеспечивается даже при длительном использовании. Таким образом исключается возможное нежелательное воздействие консервантов на ткани глаза и обеспечивается хорошая переносимость растворов даже при их длительном применении.
    ХИЛО-КОМОД® содержит 0,1% водный стерильный раствор ГН и предназначен для ежедневного использования при проявлении ощущения сухости, инородного тела, жжении в глазах, для увлажнения передней поверхности глаза после офтальмохирургических операций, при повреждениях и травмах роговицы, длительном лечении антиглаукомными препаратами [28, 29].
    Концентрация ГН в составе препарата ХИЛОМАКС-КОМОД® увеличена в 2 раза и составляет 0,2%, что придает ему большую вязкость для оказания более пролонгированного увлажняющего действия на переднюю поверхность глаза. Это может оказаться особенно значимым для носителей КЛ. Кроме того, более вязкий раствор дольше удерживается на роговице и, следовательно, требует более редких инстилляций, что немаловажно для некоторых групп пациентов.
    ХИЛОЗАР-КОМОД® представляет собой комбинацию водного 0,1% раствора натриевой соли ГК и декспантенола (провитамин В5). Декспантенол оказывает дополнительное увлажняющее действие, способствует восстановлению естественного защитного барьера роговицы и ускорению заживления повреждений роговицы после травм, операций, перенесенных глазных заболеваний. Исследователи М. Hahne и S. Reichl в экспериментах на культуре эпителиальных клеток роговицы человека доказали стимулирующий эффект декспантенола на регенерацию роговичного эпителия в концентрациях от 0,001% до 0,01% [30]. 
    ХИЛОПАРИН-КОМОД® помимо 0,1% раствора ГН содержит гепарин. Его химическая структура схожа со структурой муцина, он обладает высокой способностью к адгезии, хорошо связывает и удерживает молекулы воды, потенцируя действие ГН. Эти свойства гепарина обусловлены в том числе и большими размерами его молекулы. По этой же причине не стоит опасаться кровотечений – макромолекула гепарина не способна проникнуть в системный кровоток через сосудистую стенку. Поэтому при топическом применении не стоит опасаться его антикоагулянтных свойств. В исследованиях гепарина и его производных показано, что он обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [31]. Помимо этого гепарин также способствует эпителизации [32]. Доказано, что он усиливает эффекты росткового фактора EGF и bFGF (эпидермальный ростковый фактор, базовый фактор роста фибробластов). Проведены клинические исследования по оценке эффективности раствора ХИЛОПАРИН-КОМОД® у больных с поражением переднего отдела глаза, испытывающих ощущение сухости и страдающих хроническим конъюнктивитом, послеоперационным раздражением глаза, кератопатиями различной этиологии, ожогами, субконъюнктивальными кровоизлияниями и гифемами [33, 34].
    Таким образом, учитывая возрастающее количество пациентов с дисфункцией СП, расширяющийся спектр медикаментозных средств и физиотерапевтических подходов к лечению, можно заключить, что профилактика и лечение болезни СП – важное направление в офтальмологии, которое интенсивно развивается и требует дальнейших научных разработок.