Наследственная тромбоцитопения синдром фанкони врожденная тромбоцитопения

При синдроме двустороннего отсутствия лучевых костей и анемии Фанкони наблюдалась тенденция к семейному характеру заболевания. Есть еще одна группа явно наследственных тромбоцитопений со сцепленным с полом рецессивным наследованием, аутосомным доминантным и редко аутосомным рецессивным наследованием. При большинстве этих заболеваний в костном мозге много мегакариоцитов. Следовательно, гематологические признаки на первый взгляд напоминают идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. При некоторых из этих расстройств основным дефектом является аномалия тромбоцитов, вследствие чего продолжительность их жизни укорочена, при других заболеваниях — «неэффективный тромбопоэз» с увеличенной массой мегакариоцитов и нормальной выживаемостью тромбоцитов.

Все эти расстройства редки по сравнению с наследственными дефектами эритроцитов. Некоторые расстройства функций тромбоцитов иногда сочетаются с тромбоцитопенией (например, синдром Бернара-Сулье).

Синдром Вискотта-Олдрича

В своей полной форме синдром Вискотта-Олдрича обычно проявляется на 1-й неделе или месяце жизни в виде тенденции к тромбоцитопеническим кровотечениям. В дальнейшем у детей рецидивируют пиогенные инфекции, включая воспаления среднего уха, пневмонию и кожные инфекции. Кроме того, снижена резистентность против ряда небактериальных инфекций, включая herpes simplex и Pneumocystis carinii. К возрасту 2- 3 месяца появляется кожное поражение, похожее на обычную детскую атипическую экзему, особенно на голове и конечностях; на туловище их нет. Вполне развившийся синдром Вискотта-Олдрича обычно ведет к смерти в первые годы жизни преимущественно от инфекций, но известны отдельные случаи, когда больные дожили до взрослого возраста. Повышена склонность к лимфоретикулярным злокачественным заболеваниям, что, вероятно, связано, с аномальным иммунным механизмом у этих детей.

К гематологическим признакам относятся число тромбоцитов около 30 000 в 1 мм3, по иногда всего лишь 5000 в 1 мм3, анемия, если ребенок потерял кровь, и нейтрофилез при наличии инфекции. Характерны также лимфопения и эозинофилия. При исследовании костного мозга можно убедиться, что число мегакариоцитов нормально или увеличено, но ядра их фрагментированы и кариоректичны. К специфическим признакам синдрома Вискотта-Олдрича и расстройств, которые ему родственны, относится малый размер тромбоцитов. В этом можно убедиться, пользуясь счетчиком Coulter модели В, однако на мазках крови размеры тромбоцитов трудно определить. Малый размер тромбоцитов представляется особенно неожиданным, так как исследования продолжительности их жизни при синдроме Вискотта-Олдрича показали, что тромбоцитопения вызвана увеличенной деструкцией, а при увеличении кругооборота тромбоцитов можно было бы, казалось, ожидать увеличения их размеров.

Мерфи и соавторы высказали следующее мнение: «при приобретенных заболеваниях увеличены размеры тромбоцитов, это позволяет предполагать, что популяция их юная, но при наследственных болезнях размеры тромбоцитов зависят скорее от характера эффекта, присущего им, чем от среднего возраста клеток«. Независимо от этого были установлены следующие признаки качественных изменений тромбоцитов: нарушенное агрегирование с АДФ и коллагеном, а также отсутствие нормального фонда депо адениннуклеотида при этой болезни. Эти авторы предположили, что ретикулоэндотелиальная система распознает дефектные тромбоциты как чужеродные частицы. Согласно данным электронной микроскопии, тромбоциты фагоцитируются макрофагами и ретикулярными клетками.

При проведении серологических исследований, как правило, наблюдаются отсутствие изогемагглютининов, снижение уровня IgM, нормальное или повышенное содержание IgG и IgA. Обнаружены также дефекты клеточного иммунитета. Большой иммунологический дефект, охватывающий как гуморальную, так и клеточную иммунную функцию, рассматривается как нарушение переработки или распознавания антигенов.

Спленэктомия противопоказана из-за большой опасности последующих массивных инфекций. Все 17 больных, описанных в литературе, умерли в среднем через 8 месяцев после спленэктомии. У 10 из них после операции число тромбоцитов увеличилось. Кортикостероиды не влияют на тромбоцитопению, но могут благоприятно повлиять на экзему и анемию. У таких больных нормальные тромбоциты имеют достаточную продолжительность жизни, поэтому при острых приступах кровотечения целесообразна трансфузия тромбоцитов. К экспериментальным направлениям в области терапии относится пересадка костного мозга, так как иммунологический дефицит больного может способствовать приживлению трансплантата и введению трансферфактора.

Сцепленная с полом рецессивная тромбоцитопения

По-видимому, тромбоцитопения с этой формой наследования либо может быть «чистой», либо развиться в рамках синдрома Вискотта-Олдрича. Этот синдром характеризуется’ пурпурой, рецидивирующими инфекциями и экземой. Однако существуют промежуточные формы, и возможно, что большинство случаев сцепленной с полом тромбоцитопении можно отнести к широкому спектру синдрома Вискотта-Олдрича с самыми различивши степенями тяжести.

Чистую тромбоцитопению с наследованием, которую можно было бы расценить как сцепленную с полом, впервые описал Шаар. У 4 из 7 сыновей в данной семье в возрасте 3 месяца или даже раньше началась, по-видимому, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Две сестры и оба родителя были здоровы. У пораженных мальчиков уровень тромбоцитов падал до 18 000 в 1 мм3. К геморрагическим проявлениям болезни относились: пурпура при рождении или в возрасте нескольких месяцев, экхимозы и гематомы волосистых покровов головы. Кортикостероиды были неэффективны. Однако после спленэктомии тромбоцитопения у всех 4 больных полностью прошла. Нельзя было обнаружить каких-либо иммунологических, токсических или инфекционных причин болезни, и возникло предположение о наследственной этиологии.

Ата и соавторы описали сходную семью, в которой тромбоцитопенией страдало 8 человек. Авторы предполагали доминантное наследование с неполной пенетрантностью у лиц женского пола, но возможно, что наследование было сцепленным с полом. Все больные были мальчиками; единственная больная девочка выздоровела спонтанно. Больные плохо реагировали на стероиды, однако у 3 спленэктомия дала полный эффект.

В семье с тромбоцитопеническим кровотечением и кровоподтеками, описанной Вестмарком, наследование было явно сцепленным с полом. Из 5 больных мальчиков у одного симптомы спонтанно прошли в пубертатном периоде, а другому помогла спленэктомия. У 3 остальных, кроме геморрагических симптомов, была небольшая склонность к инфекциям и экземе, что указывает на связь с синдромом Вискотта-Олдрича.

Каналес и Мауэр также описали семью со сцепленной с полом тромбоцитопенией, но отметили, что у 3 из 7 больных мальчиков отсутствовали изоагглютинины или уровень их был низкий и также у 3 детей было изолированное повышение IgA. На основании этих данных авторы предположили, что это семейное заболевание было вариантом синдрома Вискотта-Олдрича.

В работе Мерфи и соавторов упоминается другая семья со сцепленной с полом тромбоцитопенией и легкой экземой, но без иммунологических аномалий. В этой семье была укорочена продолжительность жизни тромбоцитов и уменьшены их размеры, т. е. эти признаки были такими же, как при синдроме Вискотта-Олдрича и характерными для него. Именно на основании таких семей, в которых проявления болезни занимают промежуточное место между «чистой» тромбоцитопенией и синдромом Вискотта — Олдрича, возникло предположение, что все сцепленные с полом рецессивные формы тромбоцитопении входят в один и тот же синдром. Как указывал Мерфи, эти соображения представляют не только теоретический интерес. В работах Шаара и Ата следует особенно отметить хорошую реакцию тромбоцитов на спленэктомию. Спленэктомия была произведена у 12 больных, описанных Мерфи, с наследственной тромбоцитопенией различных типов, но только у 2 число тромбоцитов нормализовалось. Оба этих больных, излеченных спленэктомией, были членами семей со сцепленным с полом рецессивным наследованием. Известно, что спленэктомия противопоказана больным с вполне выраженным иммунологическим дефектом синдрома Вискотта-Олдрича из-за большого риска последующих массивных инфекций, поэтому сейчас особенно важно установить, целесообразна ли при промежуточных формах спленэктомия с минимальным иммунологическим дефектом или вообще без этого дефекта.

Гутенбергер и соавторы описали сцепленную с полом тромбоцитопению с повышенным уровнем IgA и гломерулонефритом, которая, возможно, связана с синдромом Вискотта-Олдрича, но может быть и не связана с ним. Опубликовано также описание синдрома, включающего наследственную тромбоцитопению, нефрит и глухоту.

Аутосомные тромбоцитопении

Эта разнородная группа редких заболеваний, включая аномалию Мея-Хегглина, передающуюся как доминантный признак, доминантную и рецессивную формы чистой тромбоцитопении.

Аномалия Мея-Хегглина представляет собой редкую семейную форму заболевания с доминантным наследованием, характеризующуюся гигантскими тромбоцитами и включениями в нейтрофилах, эозинофилах и моноцитах, но не в лимфоцитах. На мазке, окрашенном по Романовскому, эти включения кажутся синеватыми, и их часто неправильно называют тельцами Доули. Истинные тельца Доули представляют собой малые базофильные участки цитоплазмы, чаще наблюдаемые у больных с тяжелым сепсисом и ожогами; в основном они состоят из РНК. Кавли и Хейхоэ доказали, что включения при аномалии Мея-Хегглина при электронной микроскопии имеют характерные признаки, а именно: электронно-плотные палочки плюс мелкие частицы, вероятно, рибосомы. Напротив, истинные тельца Доули меньше и имеют менее обособленные контуры при световой микроскопии, содержатся только в нейтрофилах, а под электронным микроскопом можно видеть, что они состоят из шероховатого эндоплазматического ретикулума, как в миелоцитах. Возможно, что тельца Доули указывают на увеличенный кругооборот нейтрофилов, который быстро проходит через стадию миелоцитов.

У большинства больных с аномалией Мея-Хегглина симптомов нет, и лишь у небольшого числа имеются геморрагические проявления, но только не в неонатальном периоде. Кровотечение обусловлено тромбоцитопенией, которая встречается более чем у 1/3 таких больных. В костном мозге число мегакариоцитов нормально. Эти авторы отметили также, что продолжительность жизни тромбоцитов укорочена, однако в более новом исследовании Гудвина и Гинсберга установили, что она нормальна. Можно предположить, что тромбоцитопения при этом расстройстве обусловлена дефектной фрагментацией мегакариоцитов.

Аутосомно-доминантная тромбоцитопения. В 1956 г. Вулей вкратце описал случай, который выглядел как семейная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 5-летнего мальчика число тромбоцитов составляло 5000 в 1 мм3 и была пурпура. Число мегакариоцитов в костном мозге было увеличено. Спленэктомия дала прекрасный эффект. У отца с детства имелась тенденция к кровотечению с числом тромбоцитов 74 000 в 1 мм3, и легкая форма заболевания наблюдалась у сестры мальчика.

Сейп в 1963 г. в более обширном исследовании изучил мать и 2 сыновей с умеренной тромбоцитопенией, т. е. число мегакариоцитов было нормальное или увеличенное и продолжительность, жизни тромбоцитов нормальная,

Бителл и соавторы, детально обследовавшие одну семью,, обнаружили легкую тромбоцитопению у 11 ее членов на протяжении 3 поколений. По-видимому, она наследовалась как аутосомно-доминантный признак. Сходную семью исследовали Мерфи и соавторы. Клиническая и гематологическая картина была подобна идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Длительность жизни тромбоцитов у этих пациентов была укорочена как в организме самих больных, так и у здоровых добровольцев. Тромбоциты от здоровых при переливании больным имели нормальную продолжительность жизни, что отличается от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Мерфи и соавторы полагали, что эти данные указывают на ускоренную деструкцию тромбоцитов, вызванную дефектом, который присущ этим клеткам, а не влиянием какого-то фактора, действующего извне. После спленэктомии у 2 больных число тромбоцитов увеличилось, однако продолжительность их жизни осталась короткой. Ставем и соавторы в семье с аналогичной формой наследования получили противоположные данные относительно продолжительности жизни эритроцитов. Тромбоциты больного погибали быстрее в их собственной кровеносной системе, но имели нормальную продолжительность жизни в крови здоровых реципиентов. Очевидно, существовал какой-то фактор или механизм, действующий в крови или сосудистой системе больного, который уменьшал продолжительность жизни аутологических или перелитых тромбоцитов, и, таким образом, это заболевание можно было расценивать как уникальное. Другим необычным признаком было несоответственно удлиненное время кровотечения по Айви (например, более 30 мин при числе тромбоцитов 98 000 в 1 мм3). Однако авторы указывают, что этот признак был отмечен в ряде других сообщений. Безусловно, его можно ожидать у больных с сочетанием качественных и количественных дефектов тромбоцитов, например при синдроме Бернара-Сулье.

В литературе мало описаний аутосомно-рецессивной тромбоцитопении. Робертс и Смит описали семью, в которой 4 детей (один мальчик и 3 девочки) погибли от геморрагического диатеза в возрасте от 3 до 9 лет. У 3 детей число тромбоцитов оказалось низким (15 000-30 000 в 1 мм3). При гистологическом посмертном исследовании число мегакариоцитов было нормальным. У одного ребенка была удалена селезенка, но без эффекта. Оба родителя и все 4 лиц предшествующего поколения (2 бабушки и 2 дедушек), а также 6 других детей в семье были здоровыми. Таким образом, можно было предположить аутосомно-рецессивное наследование. Описана еще одна семья с наследованием этого рода.

Мерфи и сотрудники предложили более детальную классификацию наследственных тромбоцитопений, основанную на: а) размерах тромбоцитов; б) продолжительности их жизни; в) типе наследования. Харкер исследовал три семьи с нормальной продолжительностью жизни тромбоцитов и установил, что масса мегакариоцитов увеличена в 3 раза. Он полагал, что это указывает на неэффективный тромбопоэз как основную причину тромбоцитопении у больных данного рода.

Женский журнал www.BlackPantera.ru: 
Митчел Уиллоуби