Наследственная гипербилирубинемия синдром жильбера это

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 27 февраля 2020;
проверки требует 1 правка.

Синдром Жильбера (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) — пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания свободного билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-рецессивным[1] типом наследования.
Эта доброкачественная, хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. Нарушаются синтез белков: лигандин и протеин z

Эпидемиология[править | править код]

Самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 1-5 % населения. Синдром распространён среди европейцев (2-5 %), азиатов (3 %) и африканцев (36 %).
Заболевание впервые проявляется в юношеском и молодом возрасте, в 8-10 раз чаще у мужчин.

Патогенез[править | править код]

В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность.
Существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствии гемолиза, вторая на фоне гемолиза (часто скрытого).

Морфология[править | править код]

Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу жёлчных капилляров.

Лечение[править | править код]

Индукторы ферментов монооксидазной системы гепатоцитов: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) в дозах от 0,05 до 0,2 г в сутки в течение 2 – 4 нед. Под их влиянием снижается уровень билирубина в крови и исчезают диспептические явления. В процессе лечения фенобарбиталом иногда возникают вялость, сонливость, атаксия. В этих случаях назначаются минимальные количества препарата (0,05 г) перед сном, что позволяет принимать его длительное время. При приёме зиксорина отмечаются хорошая переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных действий. По поводу Зиксорина есть сомнения: с 1998 г. его распространение в России запрещено, а компания производитель (Гедеон Рихтер) его больше не производит. Можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в день в течение недели. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и жёлчнокаменной болезни, рекомендуются приём настоев из желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и соли «Барбара». Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала коротким курсом (30-200 мг/сут. в течение 2-4 недель). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как барбовал, корвалол и валокордин, поэтому некоторые предпочитают применять эти капли (20-25 капель 3 раза в день), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов.
Выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
Связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
Разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребёнка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом. Глаза необходимо защитить.
Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
Противопоказана инсоляция
Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты.
Витаминотерапия — особенно витамины группы В.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
В критических случаях — обменное переливание крови.
Возможен курсовой приём гепатопротекторов: Бонджигар, карсил, легалон, хофитол, ЛИВ-52.
Желчегонные средства в период обострений
Для снижения уровня свободного билирубина целесообразно применять препараты урсодезоксихолиевой кислоты[2][3]

Диагностика[править | править код]

Клинически проявляется не ранее, чем в возрасте 20 лет. Часто больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока она не обнаружится при клиническом осмотре или при проведении лабораторных исследований.

Физикальные методы обследования[править | править код]

опрос — указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа, после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, однако у больных с гемолизом уровень билирубина при голодании не повышается;
осмотр — субиктеричность (лёгкая желтизна) слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования[править | править код]

Обязательные:

общий анализ крови;
общий анализ мочи;
уровень билирубина в крови — повышение уровня общего билирубина за счёт непрямой фракции;
проба с голоданием — повышение уровня билирубина на фоне голодания — В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъёме его на 50 — 100 % проба считается положительной.
проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала за счёт индуцирования конъюгирующих ферментов печени;
проба с никотиновой кислотой — в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счёт уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;
анализ кала на стеркобилин — отрицательный;
молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в двух аллелях обнаруживается мутация — увеличение количества ТА повторов больше 6ТА/6ТА);
ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ — как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены.

При наличии показаний:

белки сыворотки крови и их фракции — может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия;
протромбиновое время — в пределах нормы;
маркеры вирусов гепатита B, С, D — отсутствие маркеров;
бромсульфалеиновая проба — снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики[править | править код]

Обязательные:

УЗИ органов брюшной полости — определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и жёлчных протоках.

При наличии показаний:

чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата — для исключения хронического гепатита, цирроза печени.

Консультации специалистов
Обязательные:

терапевт.

При наличии показаний:

клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

(синдром Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора), вирусным гепатитом, механической и гемолитической желтухой. Отличительным признаком синдрома Жильбера является семейная, неконъюгированная, негемолитическая гипербилирубинемия. Дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим исключить вирусный гепатит, служит отсутствие в сыворотке крови маркеров репликативной и интегративной стадии развития вирусов гепатитов B, С и дельта. В некоторых случаях для разграничения синдрома Жильбера и хронического гепатита с мало выраженной клинической активностью необходима пункционная биопсия печени. В пользу механической желтухи свидетельствуют конъюгированная гипербилирубинемия, наличие опухоли, калькулеза, стриктур желчевыделительной системы и ПЖ, которые подтверждаются путём проведения УЗИ, ЭГДС, КТ и т. д.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора:

Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие.
Зуд кожи — отсутствует.
Увеличение печени — типично, обычно незначительно.
Увеличение селезёнки — нет.
Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой(несвязанный)
Билирубинурия — отсутствует.
Повышение копропорфиринов в моче — нет.
Активность глюкуронилтрансферазы — снижение.
Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса.
Холецистография — нормальная.
Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.

Профилактика[править | править код]

Соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. В рационе больным, особенно в период обострений, рекомендуется ограничение жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, пряностей, консервированных продуктов.

Прогноз[править | править код]

Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, жёлчнокаменной болезни, психосоматических расстройств.
Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

Лечение заболеваний, связанных с геномом развития поджелудочной железы Федеральный институт промышленной собственности, отделение ВПТБ
Синдром Жильбера // Еселев М.М., Сцепуро П.Г. Изд-во Сарат. ун-та, ISBN 5-292-00867-2
Синдром Жильбера и как с этим жить? // termatour.com
Диссертация на тему «Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)» // Кандидат медицинских наук Шулятьев, Илья Сергеевич

Источник

[42-024]
Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера

2990 руб.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

тяжелые физические нагрузки,
погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
голодание,
алкоголь,
стрессовые ситуации, переутомление,
инсоляция,
вирусные инфекции,
лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

При подозрении на синдром Жильбера.
При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Что означают результаты?

UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – генотип, не связанный с развитием синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.
UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.

Генетические маркеры

УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

Билирубин общий
Билирубин прямой
Билирубин и его фракции (общий, прямой и непрямой)

Важные замечания

Анализ гена UGTA1 также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.

Литература

Borlak J, Thum T. et al., Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) in healthy subjects, Hepatology, 2000 Oct;32(4 Pt 1):792-5.
Burchell B. et a., Molecular genetic basis of Gilbert’s syndrome, J Gastroenterol Hepatol. 1999.

Источник

Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера

Подробнее об исследовании

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

тяжелые физические нагрузки,
погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
голодание,
алкоголь,
стрессовые ситуации, переутомление,
инсоляция,
вирусные инфекции,
лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

При подозрении на синдром Жильбера.
При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Источник