Мутация в гене при синдром
Мутация CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5) — редкое генетическое заболевание, обнаруженное на X-хромосоме. Впервые было выявлено в 2004 году.[1].
Ген CDKL5 принимает непосредственное участие в создании белка, который необходим для развития нейронных связей. Белок CDKL5 представляет собой фермент, который изменяет активность других белков путем добавления к ним атомов кислорода и фосфата (фосфатной группы) в определенных положениях.[2].
Причина мутации CDKL5 и частота расстройства CDKL5 в настоящее время неизвестны. Сейчас в мире насчитывается более миллиона людей с мутацией в гене CDKL5. В России выявленных случаев около тысячи.
Схожесть с синдромом Ретта[править | править код]
CDKL5 может играть определенную роль в регуляции активности других генов, включая и МЕСР2. Этот ген кодирует метил-СрG-связывающий белок 2(МеСР2), а его мутация является причиной появления синдрома Ретта[3][4].
Схожесть симптомов и клинических проявлений стали причиной того, что диагноз «разновидность синдрома Ретта» (известный как атипичный Ретт), неоднократно ставился детям с мутацией CDKL5.
Лишь в 2012 году «расстройство CDKL5» было признано отдельным заболеванием, не связанным с синдромом Ретта.
Симптомы мутации CDKL5[править | править код]
Одним из главных симптомов мутации CDKL5 являются эпилептические судороги. Приступы, согласно исследованиям, могут начаться в первые часы после рождения или в возрасте от 2 месяцев до 2 лет. Также было выявлено несколько случаев, когда судороги случались в дородовом периоде.
Приступы при расстройстве CDKL5 могут быть тоническими или клоническими, с миоклоническими кластерами. Чаще судороги происходят незадолго до, после или во время сна. С возрастом могут проявляться и в часы бодрствования.
Исследования показали, что дети с расстройством CDKL5 проявляют 3 стадии эпилепсии.
I стадия — ранняя эпилепсия, проявляется в 1-10 недель, II стадия включает развитие эпилептической энцефалопатии с инфантильными спазмами и гипсаритмией примерно в 50 % случаев. И, наконец, III стадия проявляется как поздняя, мулитфокальная и миоклоническая эпилепсия.
Также к симптомам мутации CDKL5 относят низкий мышечный тонус, задержку психического развития, корковую слепоту, сколиоз, задержку речи, ограниченные навыки рук, детский церебральный паралич, холодные ступни, аутизм, трудности в период грудного кормления и прочее.
Клинические проявления мутации CDKL5[править | править код]
Одним из ярких клинических проявлений мутации CDKL5 является апраксия, которая включает в себя несколько разновидностей:
- конечностно-кинетическую апраксию (неспособность делать точные движения рукой или ногой);
- идеомоторную апраксию (неспособность делать правильные движения в ответ на вербальную команду);
- идеационную апраксию (неспособность координировать действия с несколькими последовательными движениями, такими как одевание, еда и купание);
- вербальную апраксию (трудность координации движений рта и речи);
- конструктивную апраксию (неспособность копировать, рисовать или строить простые фигуры);
- окуломоторную апраксию (трудности движения глазами по команде).
Плохая координация и низкий тонус мышц, которые участвуют в глотании, также являются клиническими симптомами мутации CDKL5. Как правило, данные симптомы со временем развиваются в аспирационную пневмонию. Схожий клинический симптом — глотание воздуха, которое препятствует приему пищу и полному дыханию. Зачастую проявляется совместно с аспирационной пневмонией.
При мутации гена CDKL5 может проявляться аутостимуляция. В данном контексте термин означает повторяющееся и ограниченное поведение — покачивание головой, хлопанье руками, раскачивание тела из стороны в сторону и прочее.
Согласно проведенным исследованиям, для детей с мутацией CDKL5 характерны желудочно-кишечные проблемы: запор, диарея, кишечные газы и желудочный рефлюкс.
Мутация CDKL5 может проявляться серьезными кардиологическими проблемами. Так, для мутации характерен синдром удлиненного интервала QT, который часто диагностируют детям с синдромом Ретта. Среди проблем также можно выделить нарушения сердечного ритма (тахикардию и брадикардию) и неспецифические изменения, связанные с т-волнами.
Варианты лечения CDKL5[править | править код]
Электростимуляция блуждающего нерва (VNS)[править | править код]
Электростимуляция блуждающего нерва (VNS) — это имплантируемое устройство, которое производит электрический ток, который переносится в мозг блуждающим нервом. Это устройство позволяет настраивать длительность и частоту стимуляции. Оптимальная настройка может варьироваться в зависимости от конкретного случая, причем некоторые видят улучшения на более низкой настройке, а другие — на более быстрой настройке. VNS особенно эффективен при лечении судорог и может применяться в сочетании с дополнительными противоэпилептическими препаратами.
Лечение стероидами[править | править код]
Лечение стероидами под непосредственным наблюдением невролога / эпилептолога показали некоторую эффективность у тех, у кого присутствуют младенческие судороги как часть судорожного расстройства. Имеются данные о том, что некоторые пациенты с модифицированной гипсаритмией или неконвульсивным эпилептическим статусом могут реагировать на лечение стероидами.
Генотерапия[править | править код]
На данный момент есть две программы генотерапии для мутации CDKL5, одна от компании Amicus Therapeutics и одна от Ultragenyx. Планируется использовать прямую доставку вектора AAV в мозг, либо через заполненную CSF полость, называемую cisterna magna у основания черепа, либо непосредственно в CSF посредством инъекции в позвоночник. Исследования на человеке планируют начать через 1-2 года.
В России[править | править код]
В 2019 году в России была создана Ассоциация CDKL5 Russia, она входит в состав международной организации «CDKL5 Alliance». Возглавила российское представительство альянса журналист, продюсер, известный общественный деятель Мария Иванова (Зейд).
25 января 2020 года Ассоциация CDKL5 Russia организовала и провела в Москве первую встречу родителей и детей, у которых диагностирована мутация CDKL5. Встреча состоялась в отеле Holiday Inn Moscow Tagansky при поддержке журнала «Жизнь с ДЦП», организации «LouLou Foundation» и группы волонтеров.
На встречу приехали десятки семей из разных городов России. Они обменялись личным опытом, получили уникальную возможность задать интересующие вопросы компетентным врачам и реабилитологам, изучающим мутацию CDKL5.
Согласно планам Ассоциация CDKL5 Russia, озвученным Марией Ивановой, встречи родителей могут проводится 1-2 раза в год.
Примечания[править | править код]
- ↑ What We Know and Would Like to Know about CDKL5 and Its Involvement in Epileptic Encephalopathy. European Journal of Human Genetics. [1] (англ.))
- ↑ The CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy. European Journal of Human Genetics.
[2] (англ.)) - ↑ CDKL5 gene. Genetics Home Reference. [3] (англ.))
- ↑ Синдром Ретта: трудности диагностики (клинико-психопатологические аспекты). Русский журнал детской неврологии.
Ссылки[править | править код]
- / CDKL5 Alliance (англ.)
- / CDKL5
- / Научная электронная библиотека. Молекулярно-генетические исследования синдрома Ретта
- cdkl-5 (англ.)
- cdkl5.com (англ.)
Источник
Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы — Наследственные заболевания (см.)
Причины генных заболеваний[править | править код]
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
- синтез аномального белка;
- выработка избыточного количества генного продукта;
- отсутствие выработки первичного продукта;
- выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 1000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Классификация[править | править код]
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.
Болезни аминокислотного обмена[править | править код]
Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:
- фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
- алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
- глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.
Нарушения обмена углеводов[править | править код]
- галактоземия — отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;
- гликогеновая болезнь — нарушение синтеза и распада гликогена.
Болезни, связанные с нарушением липидного обмена[править | править код]
- болезнь Ниманна-Пика — снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;
- болезнь Гоше — накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.
Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена[править | править код]
- подагра;
- Синдром Леша-Найхана.
Болезни нарушения обмена соединительной ткани[править | править код]
- синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) — поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;
- мукополисахаридозы — группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов.
- Фибродисплазия — заболевание соединительной ткани, связанное с её прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1
Наследственные нарушения циркулирующих белков[править | править код]
- гемоглобинопатии — наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).
Наследственные болезни обмена металлов[править | править код]
- болезнь Коновалова-Вильсона и др.
Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте[править | править код]
- муковисцидоз;
- непереносимость лактозы и др.
См. также[править | править код]
- Наследственные болезни
- Наследственные болезни обмена веществ
- Хромосомные болезни
- Полигенные болезни
Литература[править | править код]
- Бочков Н. П. Клиническая генетика. — М.: Медицина, 1997.
- Тоцкий В. М. Генетика. — Одесса: Астропринт, 2002.
Источник
Синдром назван именем архивариуса института психиатрии в Лондоне Denis Leigh, который в 1951 г. описал и назвал данное заболевание инфантильной подострой некротической энцефалопатией. Синдром Ли включает прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с ранним началом с характерными проявлениями очаговых двусторонних поражений одной или более областей центральной нервной системы (ствола мозга, зрительного бугра, подкорковых узлов, мозжечка, спинного мозга). Клинические проявления зависят от того, какая область мозга повреждена. Пораженными областями могут быть зоны миелинизации, глиоза, некроза, спонгиоза мозга; чаще всего повреждение обусловлено нарушением процесса окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.
Синдром Ли является генетически гетерогенным заболеванием: к его возникновению приводят мутации в генах, кодирующих белки энергетического обмена, в том числе белки комплексов I, II, III, IV, и V дыхательной цепи митохондрий, которые участвуют в окислительном фосфорилировании и генерации АТФ, а также компонентов комплекса пируватдегидрогеназы. Синдром Ли может наследоваться по аутосомно-рецессивному, митохондриальному и Х-сцепленному рецессивному типу. Основные варианты синдрома Ли представлены в таблице 1.
Таблица 1. Генетические варианты синдрома Ли.
| Фенотип | Ген | Локализация | OMIM |
| Синдром Ли | BCS1L | 2q35 | 256000 |
| Синдром Ли | NDUFA10 | 2q37.3 | 256000 |
| Синдром Ли | SDHA | 5p15.33 | 256000 |
| Синдром Ли | NDUFS4 | 5q11.2 | 256000 |
| Синдром Ли | NDUFAF2 | 5q12.1 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFA2 | 5q31.3 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFAF6 | 8q22.1 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью COX | SURF1 | 9q34.2 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью цитохром оксидазы | COX15 | 10q24.2 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFS3 | 11p11.2 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFS8 | 11q13.2 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | FOXRED1 | 11q24.2 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFA9 | 12p13.32 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий | NDUFA12 | 12q22 | 256000 |
| Синдром Ли, обусловленный недостаточностью COX4 | COX10 | 17p12 | 256000 |
| Синдром Ли | NDUFS7 | 19p13.3 | 256000 |
| Синдром Ли, Х-сцепленный | PDHA1 | Xp22.12 | 312170 |
Синим цветом выделены формы, для которых проводится ДНК-диагностика в Центре Молекулярной Генетики.
Синдром Лея, обусловленный недостаточностью комплекса III дыхательной цепи митохондрий, был описан у двух пациентов из родственных семей в 2001 г. У обоих больных был метаболический ацидоз, поражение печени, неврологические признаки повреждения ствола мозга и подкорковых узлов. У одного пациента наблюдалось изменение дыхательного паттерна и проксимальная тубулопатия почек. Больные умерли в возрасте до 2-х лет.
У обоих пациентов была обнаружена мутация Pro99Leu в гомозиготном сотоянии в гене BCS1L, расположенном на хромосоме 2q33. Мутации в гене BCS1L также обуславливают развитие недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий (OMIM 124000), синдрома GRACILE (OMIM 603358) и синдрома Бьёрнстада (OMIM 262000). Продукт гена BCS1L экспрессируется во всех тканях человека, является гомологом белка bcs1 дрожжей, который принадлежит семейству AAA АТФаз и участвует в сборке комплекса III дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий. Дефекты в данном белке приводят к уменьшению активности митохондриальной электрон-транспортной цепи и накоплению активных форм кислорода. Мутации при синдроме Лея и при недостаточности комплекса III митохондрий блокируют связывание АТФ и провоцируют компенсаторное увеличение количества митохондрий, усугубляющее накопление активных форм кислорода, что приводит к поражению многих органов.
В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики синдрома Ли и недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий возможен анализ мутаций методом прямого секвенирования кодирующей последовательности гена BCS1L.
Х-сцепленный синдром Ли вызывается мутациями в гене PDHA1, кодирующем E1-альфа-субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса. Ген PDHA1 картирован на хромосоме Xp22.12. Мутации в данном гене ответственны также за дефицит пируватдегидрогеназы.
Дебют заболевание приходится на первые полгода жизни. Наблюдается задержка умственного развития, повышение концентрации лактата и пирувата в крови, двустороннее поражение в одной или нескольких областях центральной нервной системы на МРТ. Больные мальчики умирают в возрасте от 6 месяцев до 6 лет от дыхательный недостаточности.
В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики Х-сцепленного синдрома Ли проводится поиск мутаций в гене PDHA1 методом прямого автоматического секвенирования.
При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.
Ли синдром
Источник
Синдро́м де ля Шапе́ля (de la Chapelle syndrome, синдром XX у мужчин, XX-извращённый пол) — назван в честь исследователя, впервые охарактеризовавшего его в 1972 году[1]. Синдром относится к редкой хромосомной патологии, возникающей в результате кроссинговера между X- и Y-хромосомами в процессе мейоза, в результате чего одна или обе X-хромосомы содержат нормальный мужской ген SRY. Распространённость данного синдрома составляет 4—5 на 100 000, что меньше встречаемости синдрома Клайнфельтера[2][3].
Этиология и патогенез[править | править код]
Этиология неизвестна. Заболевание редкое. Патология обусловлена аномалией половых хромосом, вызываемой транслокацией генов, ответственных за закладку и формирование в раннем эмбриональном периоде мужских половых органов, с Y-хромосомы на X-хромосому[4].
Клиническая картина[править | править код]
Большинство пациентов фенотипически мужчины или мальчики. По данным некоторых авторов, рост волос на лице, как правило, скудный и либидо, за редким исключением, снижено, выявляется гинекомастия различной степени выраженности[5].
Клиническая картина синдрома де Ля Шапеля напоминает синдром Клайнфельтера, но в отличие от последнего пациенты невысокого роста и не имеют евнухоидных пропорций тела. Основной жалобой является бесплодие. Соматической патологии обычно не выявляется. Интеллект пациентов не нарушен[4].
Диагностика[править | править код]
Основывается на выявлении у мужчин положительного полового хроматина, при кариотипировании — наличие кариотипа 46, XX. Патогистологическое исследование биоптата яичка обнаруживает гиалиноз семенных канальцев, отсутствие полового эпителия и клеток Сертоли, пролиферацию клеток Лейдига, исследование семенной жидкости — азооспермию. Гормональное исследование обнаруживает колебания уровня тестостерона от недостаточного до нормального, секреция гонадотропинов повышена (гипергонадотропный гипогонадизм)[4].
Лечение[править | править код]
Терапию препаратами мужских половых гормонов проводят на фоне явлений недостаточной андрогенизации. Лечение бесплодия при данном синдроме бесперспективно[4].
Генетика[править | править код]
Мужчины обычно имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому в каждой диплоидной клетке своего тела. Женщины, как правило, имеют две Х-хромосомы. ХХ-мужчины, которые являются SRY-положительными, имеют две Х-хромосомы, одна из которых содержит генетический материал из Y-хромосомы, что делает их фенотипически мужскими, но генетически женскими.
- SRY-положительность
Пример транслокации между двумя хромосомами: ген SRY играет важную роль в определении пола, инициируя развитие яичка. У большинства мужчин ген SRY присутствует. Кончик Y-хромосомы содержит ген SRY, и во время рекомбинации происходит транслокация, при которой ген SRY на Y-хромосоме перемещается, чтобы стать частью Х-хромосомы. Присутствие транслоцированного гена SRY приводит к появлению у мужских особей XX эмбриона.
- SRY-отрицательность
В 10% случаев у мужчины нет гена SRY, что вызывает различия в их уровнях мужественности. Точная причина этого состояния неизвестна, но было высказано предположение, что мутации в гене SOX9 могут способствовать этому синдрому, поскольку SOX9 играет роль в дифференцировке яичек во время развития. Другой предполагаемой причиной являются мутации в гене DAX1, который кодирует рецептор ядерного гормона. DAX1 репрессирует маскулинизирующие гены, поэтому, если происходит потеря функции DAX1, то у индивидуума XX могут развиться яички. Мутации в генах SF1 и WNT4 также изучаются в связи с SRY-негативным XX мужским синдромом.
- Ген Xg
Гипотеза о том, что XX возникает у мужчин из-за взаимодействия определяющей семенники части Y-хромосомы и части X-хромосомы, называемой геном Xg, обычно подтверждается различными данными. Частота фенотипа Xg у мужчин XX ближе к частоте у нормальных мужчин, чем у нормальных женщин. Было по крайней мере четыре случая, когда XX мужчин унаследовали аллель Xg от своего отца, и по крайней мере в девяти случаях, когда XX мужчины не присущи аллель от своего отца.
См. также[править | править код]
- Синдром Клайнфельтера
- Синдром нечувствительности к андрогенам
- Гипогонадизм
- Синдром Суайра
- Синдром SERKAL
Примечания[править | править код]
- ↑ de la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes (англ.) // American Journal of Human Genetics (англ.)русск. : journal. — 1972. — Vol. 24, no. 1. — P. 71—105. — PMID 4622299.
- ↑ Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J., Schüring A.N., Nieschlag E. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (англ.)русск. : journal. — 2007. — September (vol. 92, no. 9). — P. 3458—3465. — doi:10.1210/jc.2007-0447. — PMID 17579198.
- ↑ Архивированная копия (недоступная ссылка). Дата обращения 21 апреля 2015. Архивировано 12 октября 2009 года. Healthline.com: XX Male Syndrome
- ↑ 1 2 3 4 Малая энциклопедия врача-эндокринолога / Под ред. А. С. Ефимова. — 1-е изд. — К.: Медкнига, ДСГ Лтд, Киев, 2007. — С. 312. — 360 с. — («Библиотечка практикующего врача»). — 5000 экз. — ISBN 966-7013-23-5.
- ↑ Lisker R., Flores F., Cobo A., Rojas F.G. A case of XX male syndrome (англ.) // Journal of Medical Genetics (англ.)русск.. — 1970. — December (vol. 7, no. 4). — P. 394—398. — doi:10.1136/jmg.7.4.394. — PMID 5501706.
Ссылки[править | править код]
Источник