Моногенные модели наследования аутизма и синдрома туретта
Полигенные наследственные болезни
Хромосомные аберрации
Моногенные болезни
наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование.
Хромосомные болезни обусловлены грубым нарушением наследственного аппарата — изменением числа и структуры хромосом. Типичная причина, в частности, — алкогольная интоксикация родителей при зачатии («Алкогольный синдром плода»).
Сюда относятся синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера, Эдвардса, «кошачьего крика» и другие. (См. также Радиационная генетика)
Полигенные болезни наследуются сложно. Для них вопрос о наследовании не может быть решён на основании законов Менделя. Ранее такие наследственные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Однако сейчас о них идёт речь как о мультифакториальных заболеваниях с аддитивно-полигенным наследованием с пороговым эффектом.
Аутизм распространен в популяции с частотой 2-5 на 10 000 человек,
причем среди мужчин он встречается в 3-4 раза чаще, чем среди
женщин. Различия касаются и возрастных групп: так, среди детей 7-9
лет, аутизм встречается с частотой 12,6 на 10 000, среди взрослых 18-20
лет — с частотой 0,4 на 10 000, что, по-видимому, объясняется различными
диагностическими критериями и улучшением состояния у взрослых.
Действительно, с возрастом наблюдается сглаживание симптомов
аутизма. Так, в одном исследовании среди больных аутизмом с высоким
IQ показано, что у 80 % мужчин и 100 % женщин улучшаются
социальные и коммуникативные умения, у 50 % лиц обоего пола уменьшается
повторяемость действий. До 65 % больных аутизмом нуждаются
в постоянной помощи и поддержке. В целом в настоящее время в мире
идет тенденция к росту заболеваемости аутизмом. Возникновение аутизма, основные причины его развития обусловлены когнитивными ограничениями и аномалиями головного мозга.
В биологическом отношении предполагается, что при аутизме недоразвита
лимбическая система головного мозга, которая отвечает за
память и эмоции. У многих детей с аутизмом отмечаются судорожные
приступы. П о мнению некоторых ученых (Нарре, 1997, Leslie, 1997, Frith,
2000) у людей, страдающих аутизмом, имеются врожденные перцептивные
или когнитивные нарушения, что приводит к нарушению общения
и взаимодействия с другими. Четкого биологического объяснения пока не существует, но предполагают определенную роль генетического
фактора. У 10-12% людей, страдающих этим расстройством,
обнаруживаются хромосомные аномалии.
Исследуя генетику А, чрезвычайно важно иметь в виду, что он скорее всего является гетерогенным заболеванием. Предполагается, что А имеет множественные этиологии. В ряде исследований было указано на связь между развитием А и синдрома Туретта, А и синдрома ломкой Х-хромосомы. Есть предположения, что могут существовать и негенетические влияния, приводящие к развитию А, поскольку обнаружено, что среди аутичных близнецов в дискордантных парах частота встречаемости мозговых травм в раннем возрасте выше, чем среди аутичных близнецов в конкордатных парах, но среди всех конкордантных МЗ пар ни один из близнецов не имел ранних мозговых травм, которые могли бы объяснить развитие аутичного поведения. А может развиваться после перенесенных в раннем детстве заболеваний (краснуха, ретинобластома, болезнь щитовидной железы). На основе этих результатов и формулируется гипотеза об этиологической гетерогенности А.
Анализ заболеваемости родственников показывает, что риск аутизма
братьев и сестер больного составляет 2,5-8,6 %, что более чем в сто
раз превышает средние значения для популяции в целом. Если в семье
два аутичных ребенка, то шанс заболеть у третьего составляет 35 %. В
одной работе, выполненной в штате Юта, было показано, что в 11 семьях,
где отец страдал аутизмом, более чем у половины из 44 детей отмечен
аутизм. Обнаружено, что среди братьев и сестер больного аутизмом
значительно чаще, чем в среднем, встречаются нарушения в обучении
чтению и правописанию, депрессивные состояния. Однако характерно
то, что отсутствует связь с шизофренией. Это важно, поскольку
ряд симптомов аутизма (но далеко не все!), сходен с признаками
шизофрении, и некоторые ученые сначала рассматривали его как форму
шизофрении. Сейчас очевидно, что это разные заболевания, в частности,
детская шизофрения проявляется только после 5 лет, заболеваемость
среди лиц обоего пола одинакова, и в семьях больных аутизмом
частота заболеваемости шизофренией не превышает средней в популяции.
Средние значения конкордантности по аутизму для монозиготных
близнецов составляет 73 %, для дизиготных — 7 %. Отсюда высокий
коэффициент наследуемости, который в отдельных работах оценивается
в 90 % (разброс для разных исследований от 65 до 90 % ) . Таким
образом, аутизм в очень большой степени определяется особенностями
генотипа. Анализ данных показывает, что, возможно, с аутизмом
связано от 2 до 10 локусов.
В настоящее время известно, что наследуемость аутизма вызывается
множеством генов с относительно небольшим эпистатическим
взаимодействием. В одном исследовании предложен механизм наследования
по типу генетического импринтинга со стороны матери. Имеются
публикации, в которых указана связь аутизма с геном переносчика
серотонина. При моделировании на генетически модифицированных животных, несущих человеческие гены, показано, участок 21q22.2 ответствен за обучение и память, и нарушения в нем характерны для аутизма. Однако, в целом роль данного локуса в общем
вкладе в предрасположенность к аутизму у человека пока неизвестна.
Источник
Синдром Туретта у детей (СТ) – заболевание центральной нервной системы с генетической предрасположенностью, для которого характерно появление моторных и вокальных тиков. Частота встречаемости патологии – от 3 до 8 случаев на 1000 населения, чаще болеют мальчики. Пик заболеваемости приходится на возраст 7-12 лет, после периода полового созревания выраженность симптоматики уменьшается.
Этиология и патогенез
Основная причина заболевания – мутация в генетическом аппарате, которая передается по наследству. Однако клинические симптомы при носительстве аномального гена могут не проявляться. Риск развития болезни увеличивается при наличии СТ у обоих родителей.
Вероятность возникновения патологии повышается в случае воздействия таких провоцирующих факторов:
- стрессовые ситуации (начало посещения детского сада или школы, просмотр фильмов ужасов);
- психическое переутомление, чрезмерная загруженность учебой;
- черепно-мозговые травмы;
- инфекционные заболевания (ОРВИ, скарлатина).
Патогенез синдрома Туретта недостаточно изучен. Считается, что моторные тики связаны с нарушениями обмена дофамина в подкорковых ядрах и коре головного мозга. Развитие вокальных тиков обусловлено дефицитом серотонина. Обострения СТ при стрессах объясняются теорией окислительного повреждения: избыток свободных радикалов приводит к изменениям рецепторного аппарата нейронов, нарушению связи между хвостатым ядром и прецентральной извилиной коры больших полушарий.
Как проявляется заболевание
Синдром Туретта у детей манифестирует лицевыми тиками (морганием, гримасами, подергиванием губ, раздуванием крыльев носа), насильственными движениями вверх-вниз в плечевом суставе. Затем происходит генерализация процесса с появлением патологических двигательных актов туловища, дистальных отделов конечностей. Обострение СТ характеризуется полиморфностью моторных тиков, которые имеют общую закономерность – распространение сверху вниз, преемственность движений.
Вокальные тики возникают через 1-2 года после дебюта заболевания, их подразделяют на простые и сложные. К простым относятся: покашливание, хмыканье, шмыганье носом, произношение единичных гласных звуков. Сложные вокальные тики – неконтролируемые серийные ругательства (копролалия), многократное повторение чужих (эхолалия) или собственных фраз (палилалия).
Инфантильная форма СТ
Доброкачественный вариант синдрома Туретта имеет свои клинические особенности:
- наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу;
- манифестация заболевания наблюдается в возрасте 5-6 лет;
- длительный период ремиссии;
- ребенок способен самостоятельно контролировать моторные тики.
При инфантильной форме болезни у детей не развиваются компульсивные или когнитивные нарушения. Зачастую симптомы полностью исчезают в возрасте 14-15 лет.
Способы диагностики
Основной метод постановки диагноза – длительное (в течение года) наблюдение за пациентом для регистрации моторных или вокальных нарушений. Наличие дисфункции экстрапирамидной системы определяется при помощи простой функциональной пробы с 10 морганиями. Тест считается положительным, если возникают подергивания губ или дополнительные мигания.
Согласно рекомендациям Американской психиатрической ассоциации, синдром Туретта у детей имеет четкие диагностические критерии:
- Сочетание множественных патологических моторных актов с одним или более вокальными тиками.
- Хроническое течение болезни (более 1 года), при этом длительность ремиссии не должна превышать 3 месяцев.
- Социальная дезадаптация ребенка различной степени выраженности.
- Манифестация заболевания до 18 лет.
- Отсутствие любой органической патологии мозга, которая могла быть причиной клинических симптомов.
Детский невролог обязательно проводит нейропсихическое тестирование пациента для оценки когнитивных функций. У 70-90% детей с СТ выявляются нарушения восприятия речи, снижение кратковременной памяти, затруднения при счете либо выполнении сложных целенаправленных действий. С целью дифференциальной диагностики могут назначаться инструментальные исследования нервной системы (ЭЭГ, транскраниальная магнитная стимуляция), который позволяют обнаружить снижение времени торможения импульсов в лобной доле, дельта-активность, феномен «разряд-тик».
Методы лечения
При легкой форме синдрома Туретта с единичными гиперкинезами медикаментозная терапия не назначается. Родителям рекомендуют вести учет количества и частоты моторных и вокальных тиков. Также необходимо тщательно следить за режимом труда и отдыха ребенка, ограничивать время просмотра телевизора, работы на компьютере.
Психотерапия
Для детей младшего и среднего возраста высокоэффективным методом лечения является игровая терапия. Занятия включают рисование, общение с животными, специально разработанные игры, которые направлены на улучшение адаптации ребенка в обществе и предотвращение астено-невротических реакций. Поведенческая психотерапия используется для обучения медитативным техникам и приемам, которые помогают контролировать гиперкинезы и вокальные тики.
Медикаментозное лечение
В качестве патогенетических средств используют нейролептики, антиконвульсанты в течение 6-10 месяцев. Отмену препаратов проводят постепенно, после уменьшения клинических признаков. Для улучшения когнитивных функций могут назначать ноотропы. В случае развития обсессивно-компульсивного синдрома применяют антидепрессанты, повышающие концентрацию серотонина.
Прогноз и профилактика
Прогноз заболевания благоприятный при инфантильной форме синдрома Туретта, для которой характерен полный регресс симптоматики. У 50% пациентов с классическим вариантом СТ выраженность клинических проявлений резко снижается после 16 лет. Нарушения социальной адаптации и выраженное ухудшение качества жизни наблюдается при сочетании СТ с обсессивно-компульсивными расстройствами и синдромом дефицита внимания. Поскольку заболевание имеет генетическую природу, меры первичной профилактики не разработаны.
Источник
Поиск не дал результатов
По вашему запросу ничего не найдено
Подписаться
30 октября 2017
Автор
-
Мария Комарова
-
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые нашли генетические предпосылки синдрома Туретта — преимущественно наследственного нарушения нервной системы, — которые теоретически могут пролить свет на механизмы не только этого, но и других нейропсихиатрических заболеваний. Исследование проводили на рекордно большой выборке: около 2 тыс. больных и 4 тыс. здоровых людей, поэтому результаты являются статистически достоверными (чего нельзя сказать о предыдущих исследованиях).
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»
Не проще шизофрении
Некоторые нейропсихиатрические заболевания имеют генетическую компоненту: шизофрения, биполярное расстройство, синдром Туретта. Однако что это за компонента, до сих пор до конца неизвестно. Если оценить соотношение генетического вклада и вклада окружающей среды, то из всего круга таких заболеваний синдром Туретта покажет самую высокую наследуемость, равную 0,77 (наследуемость 1 означает, что имеют место только генетические факторы) [1]. Казалось бы, синдром Туретта должен быть благодатным объектом для исследования.
Если родители ребенка больны, то риск синдрома Туретта повышается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [3]. Да и в общей популяции это заболевание встречается не так уж и редко — у 0,3–0,9% людей [4]. Синдром проявляется в детском возрасте и достигает пика в подростковом. Так как на этот период приходится пик развития мозга, то считается, что синдром Туретта как-то связан с нарушениями именно этого процесса [5]. Естественно, синдром Туретта сильно осложняет жизнь: у детей появляются трудности в обучении, в общении со сверстниками. Однако тики — это только вершина айсберга (рис. 1). У большинства пациентов (>85%) есть сопряженные болезни: обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства [6], [7]. Поэтому синдром Туретта часто называют образцовым нейропсихиатрическим заболеванием. Это значит, что если мы поймем лежащие в его основе молекулярные, клеточные и нейрофизиологические механизмы, это может пролить свет на другие психиатрические расстройства.
Рисунок 1. Синдром Туретта. «Тики — это только верхушка айсберга».
В случае таких заболеваний, как синдром Туретта или шизофрения, нельзя указать на определенную вредную мутацию. Несколько генов вносят свой вклад, болезнь «строится» на комбинации разных нарушений — в таком случае говорят о генетической архитектуре заболевания. Хотя синдром Туретта является самым наследуемым расстройством своего круга, «кирпичики» его генетической архитектуры до сих пор не выявлены. Разные исследования давали наводки на разные участки генома, и между ними очень мало пересечений, а статистическая значимость этих работ сомнительна [5].
Копии, копии
В поисках генетических причин синдрома Туретта группа ученых сфокусировала свое внимание на крупных перестановках генома — так называемых вариантах числа копий (ВЧК) [8]. Их эффект проще интерпретировать, чем эффект от точечных мутаций: больше копий — больше белка, меньше копий — меньше белка. Конечно, ученые обратились к ВЧК не за простотой — уже в нескольких работах была показана связь нейропсихиатрических расстройств с перестановками в геноме [9], [10]. Более того, для достоверности нужны данные множества людей, а их собрать не так-то просто, особенно в психиатрии, где на постановку диагноза сильно влияет субъективный фактор. Тем не менее исследование было запущено: ученые взяли 2434 случая синдрома Туретта и 4093 случая контролей, то есть здоровых людей из той же популяции, и проанализировали их на наличие ВЧК. Внимание уделяли не всем вариантам числа копий. Во-первых, рассматривали только редкие ВЧК, которые встречаются не более чем у 1% от общей популяции. Ведь если какая-то перестройка встречается чаще, значит, естественный отбор на нее не действует и, следовательно, она не опасна.
Рисунок 2. …a copy of a copy of a copy. ©Fight Club.
Во-вторых, ВЧК можно охарактеризовать по длине и по перекрытию с генами, ведь не все перестройки обязательно задевают гены. Ученые отобрали длинные ВЧК, которые перекрываются как минимум с одним экзоном (кодирующим участком гена). Оказалось, что таких ВЧК у людей с синдромом Туретта в среднем больше, чем у контролей. Причем если сравнить количество коротких и не зацепляющих гены перестановок, то разницы практически не будет. Отсюда ученые сделали вывод, что длинные перестройки, которые зацепляют гены, действительно играют значимую роль в предрасположенности к болезни.
Раздвоение и отсутствие
Далее ученые задались вопросом, какие гены страдают в первую очередь. Стали искать и нашли два значимых участка. Оказалось, что с синдромом Туретта сильно ассоциированы делеции в гене NRXN1 и дупликации в гене CNTN6. В этих генах закодированы белки нейрексин-1 и контактин-6 соответственно. Это мембранные белки, которые участвуют в образовании синапсов — связей между нейронами. В более ранних работах уже показали связь делеции в NRXN1 с синдромом Туретта, но сделали это на маленькой выборке [11], [12]. Другие рискованные участки, упомянутые ранее, не подтвердились в исследовании с большой выборкой. Зато есть надежные данные, свидетельствующие о том, что делеции в NRXN1 ассоциированы с другими нейропсихиатрическими заболеваниями, включая шизофрению [13].
Дупликации в CNTN6 впервые связали с синдромом Туретта, хотя варианты числа копий, затрагивающие CNTN6, уже наблюдали в разных неврологических исследованиях [14], [15]. Полученные данные о ВЧК в генах NRXN1 и CNTN6 являются результатом самой масштабной работы, нацеленной на поиск генетических основ синдрома Туретта. Однако ученые считают, что нужно продолжать работать с еще бóльшими группами людей, а также прицельно изучать гены NRXN1 и CNTN6 с их делециями и дупликациями.
Биоинформатик Василий Раменский, сотрудник лаборатории геномной инженерии Центра живых систем МФТИ, участвовавший в вышеописанном исследовании, обобщает: «Если в среднем по популяции риск заболеть составляет около 0,8%, то у человека с найденными вариантами риск будет составлять, скажем, 1,6%. То есть с одной стороны, риск повышается в два раза, но с другой, он все равно очень мал. Это такой статистический парадокс, его важно всегда иметь в виду, когда речь идет об интерпретации таких исследований».
Литература
- David Mataix-Cols, Kayoko Isomura, Ana Pérez-Vigil, Zheng Chang, Christian Rück, et. al.. (2015). Familial Risks of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorders. JAMA Psychiatry. 72, 787;
- Harvey S Singer. (2005). Tourette’s syndrome: from behaviour to biology. The Lancet Neurology. 4, 149-159;
- Heidi A. Browne, Stefan N. Hansen, Joseph D. Buxbaum, Shannon L. Gair, Judith B. Nissen, et. al.. (2015). Familial Clustering of Tic Disorders and Obsessive-Compulsive Disorder. JAMA Psychiatry. 72, 359;
- Jeremiah M. Scharf, Laura L. Miller, Caitlin A. Gauvin, Janelle Alabiso, Carol A. Mathews, Yoav Ben-Shlomo. (2015). Population prevalence of Tourette syndrome: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord.. 30, 221-228;
- Mary M. Robertson, Valsamma Eapen, Harvey S. Singer, Davide Martino, Jeremiah M. Scharf, et. al.. (2017). Gilles de la Tourette syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 3, 16097;
- D J Greene, A C Williams III, J M Koller, B L Schlaggar, K J Black. (2017). Brain structure in pediatric Tourette syndrome. Mol Psychiatry. 22, 972-980;
- Larry Burd, Qing Li, Jacob Kerbeshian, Marilyn G. Klug, Roger D. Freeman. (2009). Tourette Syndrome and Comorbid Pervasive Developmental Disorders. J Child Neurol. 24, 170-175;
- Alden Y. Huang, Dongmei Yu, Lea K. Davis, Jae Hoon Sul, Fotis Tsetsos, et. al.. (2017). Rare Copy Number Variants in NRXN1 and CNTN6 Increase Risk for Tourette Syndrome. Neuron. 94, 1101-1111.e7;
- Dheeraj Malhotra, Jonathan Sebat. (2012). CNVs: Harbingers of a Rare Variant Revolution in Psychiatric Genetics. Cell. 148, 1223-1241;
- Lauren M. McGrath, Dongmei Yu, Christian Marshall, Lea K. Davis, Bhooma Thiruvahindrapuram, et. al.. (2014). Copy Number Variation in Obsessive-Compulsive Disorder and Tourette Syndrome: A Cross-Disorder Study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 53, 910-919;
- Thomas V. Fernandez, Stephan J. Sanders, Ilana R. Yurkiewicz, A. Gulhan Ercan-Sencicek, Young-Shin Kim, et. al.. (2012). Rare Copy Number Variants in Tourette Syndrome Disrupt Genes in Histaminergic Pathways and Overlap with Autism. Biological Psychiatry. 71, 392-402;
- Nag A., Bochukova E.G., Kremeyer B., Campbell D.D., Muller H., Valencia-Duarte A.V. et al. (2013). CNV analysis in Tourette syndrome implicates large genomic rearrangements in COL8A1 and NRXN1. PLoS One. 8, e59061;
- Mindy Preston Dabell, Jill A. Rosenfeld, Patricia Bader, Luis F. Escobar, Dima El-Khechen, et. al.. (2013). Investigation ofNRXN1deletions: Clinical and molecular characterization. Am. J. Med. Genet.. 161, 717-731;
- O Mercati, G Huguet, A Danckaert, G André-Leroux, A Maruani, et. al.. (2017). CNTN6 mutations are risk factors for abnormal auditory sensory perception in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry. 22, 625-633;
- Jie Hu, Jun Liao, Malini Sathanoori, Sally Kochmar, Jessica Sebastian, et. al.. (2015).
CNTN6 copy number variations in 14 patients: a possible candidate gene for neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. J Neurodevelop Disord. 7.
Комментарии
Публикация отправлена в дорогую редакцию
Что-то пошло не так. Проверьте ваше интернет-соединение
Источник