Метаболический синдром у женщин в гинекологии

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Метаболический синдром — сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, вызывающих раннее развитие атеросклероза и его сердечнососудистых осложнений. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста ранее практикующие врачи знали как нейрообменноэндокринный синдром, протекающий по типу лёгкой формы болезни Кушинга, гипоталамический или диэнцефальный синдром. В данном разделе материал будет представлен с позиций гинекологаэндокринолога. У женщин репродуктивного возраста метаболический синдром — одна из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции на фоне прогрессирующего ожирения и диэнцефальной симптоматики.

КОД ПО МКБ-10 E28.8 Другие виды дисфункции яичников.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота данной патологии составляет в популяции до 15–20%, примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия; частота ранних потерь беременности возрастает до 35%.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины развития метаболического синдрома — воздействие различных факторов (психические стрессы, нейроинфекции, различные операции, травмы, роды, аборты и др.) у женщин с определённым преморбидным фоном (врождённая или приобретённая функциональная лабильность гипоталамических и экстрагипоталамических структур).

ПАТОГЕНЕЗ

Первично происходит нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамуса, поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружения, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез данной патологии. В ответ на воздействие различных этиологических факторов (стресс) в экстрагипоталамических структурах мозга происходит нарушение обмена нейромедиаторов, в частности увеличение синтеза и выделения βэндорфина и уменьшение продукции допамина.

Вследствие этого повышается секреция АКТГ, пролактина, нарушается цирхоральный ритм выделения гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Внегонадно синтезирующийся из андрогенов эстрон повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что дополнительно нарушает функцию гипоталамогипофизарнояичниковой системы с формированием вторичных поликистозных яичников.

Нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники. В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается образование всех стероидных гормонов коры: глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и половых гормонов, в основном андрогенов. Гиперкортицизм способствует специфическому, так называемому висцеральному ожирению (центральное, кушингоидное, мужское, андроидное ожирение) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерия внутренних органов.

Висцеральная жировая ткань приводит к формированию инсулинорезистентности вследствие гиперинсулинемии. Затем происходит нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующаяся повышением уровня атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности, что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии. При этом последовательность развития метаболических нарушений соответствует длительности заболевания. Поэтому артериальная гипертония, обязательный компонент метаболического синдрома, проявляется, как правило, после 35 лет.

Висцеральному ожирению также способствует булимия (повышенный аппетит и избыточное потребление пищи) вследствие нарушения нейромедиаторного контроля за функцией центров пищевого поведения, находящихся в гипоталамусе. Периферической инсулинорезистентности также способствуют надпочечниковые андрогены и тестостерон, продуцирующийся в жировой ткани. Известно, что андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину.

Таким образом, в результате активации оси «гипоталамусгипофизнадпочечники» формируются 4 основные компонента («смертельный квартет») метаболического синдрома: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и артериальная гипертония.

Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Кроме того, инсулин подавляет продукцию ГСПГ в печени, тем самым, повышая в крови уровень биологически активных свободных фракций тестостерона и эстрадиола. Гиперинсулинемия снижает продукцию в печени протеинов, связывающих инсулиноподобный фактор роста, что приводит к повышению биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который, как и инсулин, усиливает синтез андрогенов в текаклетках яичников. Все эти механизмы в конечном счёте усугубляют гиперандрогению.

Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. У женщин с метаболическим синдромом поликистозные яичники формируются не только вследствие метаболических нарушений, но и первичного нарушения нейромедиаторного контроля за функцией гонадолиберина. Механизмы формирования вторичных поликистозных яичников можно упрощённо представить следующим образом. В результате изменения секреции гонадолиберина нарушается продукция гонадотропинов в сторону повышения уровня ЛГ и относительного снижения синтеза ФСГ. В яичниках нарушается процесс овуляции, происходит сначала персистенция фолликулов, затем их атрезия. В атретичных фолликулах продуцируется избыток андрогенов и происходит дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи снижение концентрации эстрадиола стимулирует избыточную продукцию ЛГ. Яичниковые андрогены усугубляют процесс кистозной атрезии фолликулов, способствуют гиперплазии текаклеток и стромы, а также утолщению белочной оболочки яичников.

Избыток андрогенов первично из надпочечников, а затем из поликистозных яичников в жировой ткани увеличивает синтез эстрона. Большие концентрации внегонадного эстрона повышают чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что приводит к хронической гиперсекреции ЛГ и замыкает «порочный круг» в формировании вторичных поликистозных яичников.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Кардинальный признак метаболического синдрома — нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела на 10–30 кг. В основном пациентки жалуются на нарушение менструального цикла, невынашивание берменности, бесплодие, избыточное оволосение, ожирение и многообразие «диэнцефальных жалоб». Причем избыточную массу тела пациентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с алиментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита — основного фактора ожирения.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика метаболического синдрома основывается на данных клиники и фенотипических особенностей (нарушение менструального цикла, на фоне прибавки массы тела, андроидное ожирение и «диэнцефальные» жалобы).

АНАМНЕЗ

Из перенесённых заболеваний отмечается большая частота ОРВИ различной экстрагенитальной патологии. Наследственность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, инсулиннезависимым сахарным диабетом, сердечнососудистыми заболеваниями. При этом необходимо выявить факторы, способствующие прибавке массы тела, для определения длительности заболевания и вероятности формирования вторичных поликистозных яичников. Менструальная и генеративная функция: возраст менархе не отличается от такового в популяции — 12–13 лет. Отличительный признак — вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов на фоне прибавки массы тела. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла, НЛФ, а затем развивается олигоаменорея и хроническая ановуляция; частота дисфункциональных маточных кровотечений — до 20%. Поскольку у большинства пациенток в анамнезе были беременности, закончившиеся родами, абортами, нарушение генеративной функции чаще характеризуется вторичным бесплодием или невынашиванием беременности (в начале заболевания).

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

При физикальном исследовании — индекс массы тела соответствует ожирению и составляет свыше 30, а соотношение окружности талии к окружности бёдер характерно для висцерального типа ожирения (более 0,85). Важнымй клинический признак — полосы растяжения на коже живота, бёдер, от бледнорозового до багрового цвета. Часто наблюдают изменения кожи по типу «нигроидного акантоза», в виде шероховатых пигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе). Эти изменения кожи свидетельствуют об инсулинорезистентности. Степень выраженности гирсутизма, угревой сыпи выше, чем при СПКЯ, что обусловлено влиянием не только надпочечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани. При формировании вторичных поликистозных яичников усиливается рост стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бёдер, но и часто в области подбородка, бакенбард, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вирильного синдрома — андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса. Состояние молочных желёз характеризуется их гипертрофией за счёт жировой ткани и большой частотой фибрознокистозной мастопатии.

При гинекологическом исследовании необходимо обратить внимание на степень эстрогенной насыщенности по цервикальному числу, которое на первой фазе заболевания составляет 10–12 см, а при формировании вторичных поликистозных яичников — 5–6 см. Кроме того, у этих пациенток «нигроидный акантоз» наиболее часто наблюдают в паховых складках.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Трансвагинальная эхография поможет выявить вторичные поликистозные яичники. В начале заболевания определяются мультифолликулярные яичники, которые отличаются нормальным объёмом стромы с множеством фолликулов до 10– 12 мм в диаметре.

Метаболические нарушения характеризуются инсулинорезистентностью и, как следствие, гиперинсулинемией, дислипидемией (повышение липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности). Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Пик инсулинемии наблюдается через 60 мин, а через 120 мин показатели инсулина (но не глюкозы) приходят к исходным или незначительно превышающим референтные значениям. Кроме того, лабораторными критериями инсулинорезистентности является концентрация базального инсулина 12,2 мМЕ/л и более. Информативным также можно считать определение индекса HOMA, значение которого более 2,5 свидетельствует об инсулинорезистентности. Для подсчёта данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гормональные исследования характеризуются повышением в крови концентрации АКТГ, кортизола, пролактина. Уровень ЛГ и ФСГ может быть нормальным, а при формировании вторичных поликистозных яичников повышается концентрация ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2,5–3. Также повышен уровень инсулина и снижен — ГСПГ. Кроме того, характерно увеличение содержания в крови 17-ОП, тестостерона и ДГЭАС. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона по поводу надпочечниковой гиперандрогении, что при гиперкортицизме патогенетически не обосновано, поскольку у этих пациенток и так повышена концентрация кортизола.

При биопсии эндометрия отмечают большую частоту гиперпластических процессов и аденоматоза в эндометрии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при нарушениях менструального цикла, а также эхографических признаках гиперплазии эндометрия.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с болезнью Кушинга. В диагностике необходимо участие общих эндокринологов, для которых болезнь Кушинга не редкость. При этом отмечаются высокие уровни АКТГ, кортизола и пролактина и эхографические признаки гиперплазии коры надпочечников. Дифференциальную диагностику также проводят с особой патологией яичников — стромальным текаматозом.

Клиническая картина этой патологии характеризуется ожирением, выраженным вирильным синдромом с «нигроидным акантозом» и инсулинорезистентностью. В крови значительно повышен уровень андрогенов при нормальном содержании ЛГ и ФСГ, размеры яичников могут быть нормальными. Характерный признак — рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, не поддающиеся гормонотерапии. Наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику с СПКЯ и ожирением. При этом основная роль отводится данным анамнеза (вторичности нарушений менструальной и генеративной функции на фоне метаболического синдрома), поскольку при формировании вторичных поликистозных яичников эхографические, эндокринологические и метаболические характеристики не отличаются от таковых при СПКЯ с ожирением.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение представляет определённые трудности, поскольку восстановления менструальной и генеративной функции можно добиться только на фоне нормализации массы тела. Наиболее частая ошибка практикующих врачей — стимуляция овуляции на фоне ожирения. Важно раннее выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования поликистозных яичников. В этом случае метаболическая терапия приводит к восстановлению овуляторных менструальных циклов и фертильности.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Основная цель лечения — нормализация массы тела, восстановление метаболического и гормонального гомеостаза, что способствует не только реализации генеративной функции, но и снижению риска для здоровья, выработке долговременных навыков здорового образа жизни. Рациональное питание подразумевает снижение энергетической ценности за счёт жиров и углеводов и лежит в основе метаболической терапии.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит, стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии. Назначается по 10– 15 мг в сутки.

К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относится орлистат. Орлистат — ингибитор желудочнокишечных липаз, препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению массы тела. Оптимальная доза — 360 мг в день. Принимают по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение 1 ч после еды. Побочные эффекты связаны с механизмом действия препарата: жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, метеоризм. При содержании жира в рационе 30% от суточной энергетической ценности эти явления минимальны. Механизм действия бодимарина основан на расщеплении и выведении жиров, поэтому диарея и жирный стул не наблюдается. Для снижения массы тела принимают по 2 таблетки 2 раза в день за 30–45 мин до основного приёма пищи (обед, ужин), запивая каждую таблетку 1 стаканом воды.

Кроме этого, рекомендуют умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению массы тела, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину. Поскольку у всех пациенток отмечается висцеральное ожирение, которое всегда характеризуется инсулинорезистентностью, то большинству больных рекомендуют метформин по 1500 мг в сутки.

Длительность метаболической терапии — 6 и более месяцев в зависимости от исходной массы тела и темпов её снижения.

У пациенток с олигоаменореей на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуют гестагены (дидрогестерон 20 мг в сутки или прогестерон 200 мг в сутки) с 16го по 25й день цикла.

После снижения массы тела у части женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и фертильность, так как ещё не сформировались вторичные поликистозные яичники. На период нормализации массы тела рекомендуется предохранение от беременности, которая может осложниться тяжёлым гестозом или прерваться на ранних сроках. Ановуляция после нормализации массы тела и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных поликистозных яичников. В этом случае рекомендуют стимуляцию овуляции консервативным или хирургическим путём. Поскольку бесплодие чаще вторичное, перед проведением стимуляции овуляции обязательно исключение трубного фактора.

В лечении гиперпластических процессов эндометрия рекомендуются антагонисты ГнРГ — 6 инъекций, для профилактики рецидива — введение внутриматочной гормональной рилизинговой системы мирена© и обязательное проведение метаболической терапии.

Для лечения гирсутизма назначают КОК, не оказывающие метаболических эффектов, в частности жанин© или ярина©, в состав которого входит новый прогестаген дроспиренон, по свойствам максимально приближенный к эндогенному прогестерону. Являясь аналогом спиролактона, дроспиренон обладает антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. На фоне рационального питания при уменьшении массы жировой ткани снижается синтез андрогенов, что уже даёт положительные результаты.

Многофакторый патогенез метаболического синдрома с вовлечением многих систем в организме обусловливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должна быть регуляция нейромедиаторного обмена ЦНС на фоне нормализации массы тела, особенно при формировании вторичных поликистозных яичников. Своевременная коррекция метаболических нарушений на первой (функциональной) стадии заболевания более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья и профилактике развития сердечнососудистых заболеваний, инсулинонезависимого сахарного диабета — последствий метаболического синдрома, ухудшающих качество жизни женщин в пре и постменопаузе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. — М.: Бином, 2004.
Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. — М.:Медпрактика, 2002. — С. 23–25.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. — М.: МИА, 2004. — С. 43–55.
Манухин И.Б., Тумилович Л.Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М., 2006.
Мельниченко Г.Г., Романцова Е.И. Ожирение. — М., 2004. — С. 67–71.
Серов В.Н., Прилепская В.Н, Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. — М.,1995. — С. 95–101.
Cox D.J., GodnerFrederik L. et al. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24. — P. 637–642.
Haffner S.M. // Diadet Med. — 1997. — Vol. 14 (Suppl. 13). — P. 12–18.
Linne Y. // Obes Rew — 2004. — Vol. 5. — P. 137–143.
Wong J.X., Davies M.J., Norman R.J. // Obes Res. — 2002. — Vol. 10. — P. 551–554.

Источник: Гинекология — национальное руководство под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г.