Метаболический синдром и гинекологические заболевания
Проблема ожирения представляет угрозу здоровью населения. Согласно данным ВОЗ 1,7 млрд человек на планете имеет избыточный вес, а к 2025 г. 40% мужчин и 50% женщин будут страдать ожирением.
Метаболический синдром (МС) у женщин репродуктивного возраста практикующие врачи знали ранее как нейро-обменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия, ранних потерь беременности. Частота данной патологии составляет примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия.
Механизмы формирования МС подробно изучены в клинических и экспериментальных исследованиях В. Н. Серова и соавт. Под воздействием различных факторов (роды, аборты, нейроинфекции, стрессы, операции, травмы и др.) нарушается нейроэндокринная регуляция функции гипоталамуса. Поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружение, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез данной патологии. В патогенез МС включаются несколько систем: гипоталамус-гипофиз-надпочечники, гипоталамус-гипофиз-яичники, аутокринная и эндокринная система висцеральной жировой ткани.
Следствием нарушения нейроэндокринного контроля функции гипоталамуса является повышение секреции и выделения адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина; также нарушается цирхоральный ритм выделения гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Внегонадно синтезирующийся из андрогенов эстрон повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что приводит к формированию вторичных поликистозных яичников (ПКЯ).
В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается продукция кортизола и андрогенов. Гиперкортизолизм способствует специфическому распределению жировой ткани с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов. Такой тип ожирения называют висцеральным (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное). Кортизол непосредственно способствует инсулинорезистентности (ИР) — снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции b-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии. Следующим этапом — как результат гиперинсулинемии — является нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующееся повышением атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)), что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии (АГ). Последовательность развития метаболических нарушений происходит соответственно длительности заболевания. Поэтому АГ, обязательный компонент МС, проявляется, как правило, после 35 лет.
Нарушение нейромедиаторного контроля за функцией центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе, приводит к повышенному потреблению пищи, в результате чего увеличивается степень ожирения.
Надпочечниковые андрогены (ДГЭА-С, тестостерон) и тестостерон, синтезирующийся в жировой ткани, также способствуют периферической ИР.
Таким образом, результатом активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники является формирование висцерального ожирения, ИР (гиперинсулинемии), дислепидемии и АГ. Следствием эндокринно-метаболических нарушений является в репродуктивном возрасте ановуляторное бесплодие, а в пременопаузе — развитие СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), аденокарциномы эндометрия.
Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона и повышению его биодоступности.
У женщин с МС поликистозные яичники (ПКЯ) формируются не только как следствие метаболических изменений, но и первичного нарушения нейромедиаторного контроля секреции гонадолиберина. Избыток андрогенов первично из надпочечников, а затем из ПКЯ поступает в жировую ткань, где повышается синтез эстрона. Внегонадно синтезируемый эстрон приводит к развитию гормональнозависимых заболеваний в репродуктивной системе.
В результате вышеописанных эндокринно-метаболических нарушений резко увеличивается продукция андрогенов. Необходимо четко представить источники андрогенов, на которые необходимо воздействовать при назначении лечения. Можно выделить следующие основные источники гиперпродукции андрогенов: надпочечники, жировая ткань, гиперинсулинемия, поликистозные яичники.
Клиническая картина всем хорошо известна. Кардинальным признаком МС является нарушение менструальной и генеративной функций на фоне прогрессирующей прибавки массы тела (МТ). Основными жалобами пациенток являются: нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, бесплодие, избыточное оволосение, ожирение и многообразие диэнцефальных жалоб. Причем избыточную массу тела (ИМТ) пациентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с алиментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита и неадекватного отношения к количеству потребляемых калорий. Это связано с нарушением функции центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе. Из перенесенных заболеваний отмечается большая частота ОРВИ различной экстрагенитальной патологии. Наследственность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), ССЗ.
Возраст менархе не отличается от такового в популяции — 12–13 лет. Отличительным признаком является вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов на фоне прибавки МТ. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а затем развиваются олигоаменорея и хроническая ановуляция. Следует отметить большую частоту дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) — до 20%.
При объективном исследовании определяется индекс МТ, значение которого у большинства пациенток более 30, что соответствует ожирению. Тип ожирения определяется по соотношению «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ), значение которого более 0,85 характерно для висцерального распределения жировой ткани преимущественно в области плечевого пояса и живота. Важным клиническим признаком является наличие полос растяжения на коже живота, бедер от бледно-розового до багрового цвета. Часто наблюдаются изменения кожи по типу «нигроидного акантоза», проявляющегося в виде шероховатых гиперпигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе). Эти изменения кожи являются клиническим признаком ИР. При осмотре наблюдаются выраженные андрогензависимые проявления (гирсутизм, угревая сыпь), что обусловлено влиянием не только надпочечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани. При формировании вторичных ПКЯ отмечается усиление роста стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бедер, но и часто в области подбородка, бакенбард, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вирильного синдрома — андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса.
Состояние молочных желез характеризуется их гипертрофией за счет жировой ткани и большой частотой фиброзно-кистозной мастопатии.
Диагностика сложности не представляет, поскольку основывается на типичной клинической симптоматике и данных анамнеза: нарушение менструального цикла на фоне прибавки МТ, висцеральное ожирение и «диэнцефальные» жалобы. Трансвагинальная эхография в начале заболевания выявляет мультифолликулярные яичники, а примерно через 3–5 лет — ПКЯ с утолщенной гиперэхогенной капсулой, которые иногда могут быть увеличены в 2–6 раз.
Гормональные нарушения характеризуются повышением в крови концентраций АКТГ, кортизола, пролактина. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) могут быть нормальными, а при формировании вторичных ПКЯ повышаются концентрации ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2,5–3. Повышены также уровни инсулина и снижены концентрации половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ). Кроме того, характерно увеличение содержания 17-ОП, Т и ДГЭА-С в крови, 17-КС — в моче. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона (аналог кортизола), что не является патогенетически обоснованной терапией надпочечниковой гиперандрогении, поскольку у этих пациенток и без того повышены концентрации кортизола. Следует отметить, что гормональные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку очень вариабельны в связи с повышением биологически активных фракций тестостерона и эстрадиола за счет снижения продукции ПССГ, индуцированного инсулином.
При биопсии эндометрия отмечают большую частоту гиперпластических процессов и аденоматоза в эндометрии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при наличии нарушений менструального цикла, а также эхографических признаках гиперплазии эндометрия.
Метаболический гомеостаз характеризуется повышением в крови уровня инсулина, ЛПНП и ЛПОНП, триглицеридов, снижением концентраций ЛПВП. Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой (через 2 ч после приема 75 г глюкозы) концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Информативным также можно считать определение индекса HOMA (математическая модель), значения которого более 2,5 свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.
Лечение МС
Восстановления менструальной и генеративной функций можно добиться на фоне нормализации МТ. Наиболее частой ошибкой практикующих врачей является стимуляция овуляции на фоне ожирения. Важным в успехе лечения является раннее выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования ПКЯ. В этом случае снижение МТ на фоне медикаментозной терапии приводит к восстановлению генеративной функции. На первом этапе цель лечения — это нормализация МТ на фоне рационального питания и физических нагрузок. При беседе с пациенткой необходимо выяснить длительность наличия у нее избыточного веса, расспросить о попытках снижения МТ и эффективности данных мероприятий. Важно оценить заинтересованность и мотивацию пациентки, поскольку женщины, планирующие беременность, лучше соблюдают рекомендации врача. Необходимо выяснить характер питания. Можно рекомендовать ведение пищевого дневника, а затем оценить полученные данные за несколько дней (рабочие и выходные дни). В дневнике необходимо отразить время приема пищи, наименование продукта и количество съеденного, где и с кем принималась пища, каковы были причины ее приема.
При ожирении выявлено нарушение пищевого поведения:
- при экстернальном пищевом поведении наблюдается повышенная реакция на внешние стимулы: реклама, вид жующих людей, т. е. человек принимает пищу всегда, когда ее видит;
- при эмоциогенном пищевом поведении человек ест не потому что голоден, а потому как тревожен, раздражен, потерпел неудачу, ему скучно и т. д.;
- при ограничительном пищевом поведении выявляются резкие хаотичные самоограничения приема пищи. Пациентки придерживаются строгой диеты, сопровождающейся раздражительностью, утомляемостью, агрессивностью, тревожностью и др. (т. н. диетической депрессией), что ведет к отказу в дальнейшем соблюдать диетические рекомендации.
Принципы рационального питания:
- режим питания — дробный, небольшими порциями;
- 3 основных приема пищи (завтрак, обед, ужин) и 2 дополнительных — 2-й завтрак и полдник;
- последний прием пищи в 19 ч;
- расчет калорийности рациона.
Рекомендуется тактика умеренного постепенного снижения МТ, что позволяет уменьшить частоту рецидивов заболевания. Оптимально снижение МТ на 0,5–1 кг в неделю. Снижение МТ менее 5% от исходной представляет собой недостаточный эффект, 5–10% — удовлетворительный, более 10% — хороший.
Расчет калорийности суточного рациона, предложенный ВОЗ:
- 18–30 лет: (0,0621 в вес в кг + 2,0357) в 240 в коэфф. физической активности;
- 31–60 лет: (0,0342 в вес в кг + 3,5377) в 240 в коэфф. физической активности;
- старше 60 лет: (0,0377 в вес в кг + 2,7545) в 240 в коэфф. физической активности.
При низкой физической активности (умственная, сидячая, домашняя нетяжелая работа) коэфф. = 1.
При умеренной физической активности (работа, связанная с ходьбой, занятия физкультурой не менее 3 раз в нед) коэфф. = 1,3.
При высокой физической активности (тяжелая физическая работа, занятия спортом) коэфф. = 1,5.
Для снижения МТ полученную величину калорийности суточного рациона уменьшают на 20% (500–600 ккал/д).
Упрощенная методика: пациентке с ИМТ или ожирением для поддержания веса необходимо 22 ккал на 1 кг веса. Для снижения МТ полученную суточную калорийность уменьшают на 700 ккал.
Во избежание появления чувства голода и ухудшения психического состояния первоначальное уменьшение калорийности не должно превышать 500–600 ккал. Нижний порог ограничения калорийности у женщин составляет 1200 ккал.
Медикаментозная терапия. Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин (Меридиа) — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Препарат усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит, стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии.
К нейротропным препаратам относится также Парлодел (по 2,5–5 мг/сут), который воздействует на допаминергический обмен, нормализуя синтез и выделение не только пролактина (ПРЛ), но и АКТГ, ЛГ, ФСГ.
К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относятся орлистат и Бодимарин. Орлистат (Ксеникал) — ингибитор желудочно-кишечных липаз, не имеет системного действия; он препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению МТ. Механизм действия Бодимарина основан на расщеплении и выведении жиров, поэтому диареи и жирного стула не наблюдается.
Также рекомендуются умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению МТ, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину.
Поскольку у всех пациенток отмечается висцеральное ожирение, которое всегда характеризуется инсулинорезистентностью, то рекомендуется метформин (Глюкофаж или Сиофор) по 1500 мг/сут.
Эффективно также назначение Верошпирона по 75–100 мг/сут. Препарат оказывает гипотензивное и антиандрогенное действие.
Пациенткам с олигоаменореей на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуется пользоваться контрацептивом НоваРинг.
После снижения МТ на фоне диеты и/или медикаментозной терапии у части женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и наступает беременность.
Ановуляция после нормализации МТ и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативным или хирургическим путем.
Многофакторый патогенез МС с вовлечением многих систем организма обусловливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должна быть регуляция нейромедиаторного обмена ЦНС на фоне нормализации МТ. Своевременная коррекция метаболических нарушений на функциональной стадии заболевания (до формирования ПКЯ) более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья.
М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва
Источник
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Метаболический синдром — сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, вызывающих раннее развитие атеросклероза и его сердечнососудистых осложнений. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста ранее практикующие врачи знали как нейрообменноэндокринный синдром, протекающий по типу лёгкой формы болезни Кушинга, гипоталамический или диэнцефальный синдром. В данном разделе материал будет представлен с позиций гинекологаэндокринолога. У женщин репродуктивного возраста метаболический синдром — одна из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции на фоне прогрессирующего ожирения и диэнцефальной симптоматики.
КОД ПО МКБ-10 E28.8 Другие виды дисфункции яичников.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота данной патологии составляет в популяции до 15–20%, примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия; частота ранних потерь беременности возрастает до 35%.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины развития метаболического синдрома — воздействие различных факторов (психические стрессы, нейроинфекции, различные операции, травмы, роды, аборты и др.) у женщин с определённым преморбидным фоном (врождённая или приобретённая функциональная лабильность гипоталамических и экстрагипоталамических структур).
ПАТОГЕНЕЗ
Первично происходит нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамуса, поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружения, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез данной патологии. В ответ на воздействие различных этиологических факторов (стресс) в экстрагипоталамических структурах мозга происходит нарушение обмена нейромедиаторов, в частности увеличение синтеза и выделения βэндорфина и уменьшение продукции допамина.
Вследствие этого повышается секреция АКТГ, пролактина, нарушается цирхоральный ритм выделения гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Внегонадно синтезирующийся из андрогенов эстрон повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что дополнительно нарушает функцию гипоталамогипофизарнояичниковой системы с формированием вторичных поликистозных яичников.
Нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники. В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается образование всех стероидных гормонов коры: глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и половых гормонов, в основном андрогенов. Гиперкортицизм способствует специфическому, так называемому висцеральному ожирению (центральное, кушингоидное, мужское, андроидное ожирение) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерия внутренних органов.
Висцеральная жировая ткань приводит к формированию инсулинорезистентности вследствие гиперинсулинемии. Затем происходит нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующаяся повышением уровня атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности, что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии. При этом последовательность развития метаболических нарушений соответствует длительности заболевания. Поэтому артериальная гипертония, обязательный компонент метаболического синдрома, проявляется, как правило, после 35 лет.
Висцеральному ожирению также способствует булимия (повышенный аппетит и избыточное потребление пищи) вследствие нарушения нейромедиаторного контроля за функцией центров пищевого поведения, находящихся в гипоталамусе. Периферической инсулинорезистентности также способствуют надпочечниковые андрогены и тестостерон, продуцирующийся в жировой ткани. Известно, что андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину.
Таким образом, в результате активации оси «гипоталамусгипофизнадпочечники» формируются 4 основные компонента («смертельный квартет») метаболического синдрома: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и артериальная гипертония.
Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Кроме того, инсулин подавляет продукцию ГСПГ в печени, тем самым, повышая в крови уровень биологически активных свободных фракций тестостерона и эстрадиола. Гиперинсулинемия снижает продукцию в печени протеинов, связывающих инсулиноподобный фактор роста, что приводит к повышению биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который, как и инсулин, усиливает синтез андрогенов в текаклетках яичников. Все эти механизмы в конечном счёте усугубляют гиперандрогению.
Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. У женщин с метаболическим синдромом поликистозные яичники формируются не только вследствие метаболических нарушений, но и первичного нарушения нейромедиаторного контроля за функцией гонадолиберина. Механизмы формирования вторичных поликистозных яичников можно упрощённо представить следующим образом. В результате изменения секреции гонадолиберина нарушается продукция гонадотропинов в сторону повышения уровня ЛГ и относительного снижения синтеза ФСГ. В яичниках нарушается процесс овуляции, происходит сначала персистенция фолликулов, затем их атрезия. В атретичных фолликулах продуцируется избыток андрогенов и происходит дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи снижение концентрации эстрадиола стимулирует избыточную продукцию ЛГ. Яичниковые андрогены усугубляют процесс кистозной атрезии фолликулов, способствуют гиперплазии текаклеток и стромы, а также утолщению белочной оболочки яичников.
Избыток андрогенов первично из надпочечников, а затем из поликистозных яичников в жировой ткани увеличивает синтез эстрона. Большие концентрации внегонадного эстрона повышают чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что приводит к хронической гиперсекреции ЛГ и замыкает «порочный круг» в формировании вторичных поликистозных яичников.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Кардинальный признак метаболического синдрома — нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела на 10–30 кг. В основном пациентки жалуются на нарушение менструального цикла, невынашивание берменности, бесплодие, избыточное оволосение, ожирение и многообразие «диэнцефальных жалоб». Причем избыточную массу тела пациентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с алиментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита — основного фактора ожирения.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика метаболического синдрома основывается на данных клиники и фенотипических особенностей (нарушение менструального цикла, на фоне прибавки массы тела, андроидное ожирение и «диэнцефальные» жалобы).
АНАМНЕЗ
Из перенесённых заболеваний отмечается большая частота ОРВИ различной экстрагенитальной патологии. Наследственность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, инсулиннезависимым сахарным диабетом, сердечнососудистыми заболеваниями. При этом необходимо выявить факторы, способствующие прибавке массы тела, для определения длительности заболевания и вероятности формирования вторичных поликистозных яичников. Менструальная и генеративная функция: возраст менархе не отличается от такового в популяции — 12–13 лет. Отличительный признак — вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов на фоне прибавки массы тела. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла, НЛФ, а затем развивается олигоаменорея и хроническая ановуляция; частота дисфункциональных маточных кровотечений — до 20%. Поскольку у большинства пациенток в анамнезе были беременности, закончившиеся родами, абортами, нарушение генеративной функции чаще характеризуется вторичным бесплодием или невынашиванием беременности (в начале заболевания).
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
При физикальном исследовании — индекс массы тела соответствует ожирению и составляет свыше 30, а соотношение окружности талии к окружности бёдер характерно для висцерального типа ожирения (более 0,85). Важнымй клинический признак — полосы растяжения на коже живота, бёдер, от бледнорозового до багрового цвета. Часто наблюдают изменения кожи по типу «нигроидного акантоза», в виде шероховатых пигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе). Эти изменения кожи свидетельствуют об инсулинорезистентности. Степень выраженности гирсутизма, угревой сыпи выше, чем при СПКЯ, что обусловлено влиянием не только надпочечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани. При формировании вторичных поликистозных яичников усиливается рост стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бёдер, но и часто в области подбородка, бакенбард, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вирильного синдрома — андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса. Состояние молочных желёз характеризуется их гипертрофией за счёт жировой ткани и большой частотой фибрознокистозной мастопатии.
При гинекологическом исследовании необходимо обратить внимание на степень эстрогенной насыщенности по цервикальному числу, которое на первой фазе заболевания составляет 10–12 см, а при формировании вторичных поликистозных яичников — 5–6 см. Кроме того, у этих пациенток «нигроидный акантоз» наиболее часто наблюдают в паховых складках.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Трансвагинальная эхография поможет выявить вторичные поликистозные яичники. В начале заболевания определяются мультифолликулярные яичники, которые отличаются нормальным объёмом стромы с множеством фолликулов до 10– 12 мм в диаметре.
Метаболические нарушения характеризуются инсулинорезистентностью и, как следствие, гиперинсулинемией, дислипидемией (повышение липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности). Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Пик инсулинемии наблюдается через 60 мин, а через 120 мин показатели инсулина (но не глюкозы) приходят к исходным или незначительно превышающим референтные значениям. Кроме того, лабораторными критериями инсулинорезистентности является концентрация базального инсулина 12,2 мМЕ/л и более. Информативным также можно считать определение индекса HOMA, значение которого более 2,5 свидетельствует об инсулинорезистентности. Для подсчёта данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Гормональные исследования характеризуются повышением в крови концентрации АКТГ, кортизола, пролактина. Уровень ЛГ и ФСГ может быть нормальным, а при формировании вторичных поликистозных яичников повышается концентрация ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2,5–3. Также повышен уровень инсулина и снижен — ГСПГ. Кроме того, характерно увеличение содержания в крови 17-ОП, тестостерона и ДГЭАС. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона по поводу надпочечниковой гиперандрогении, что при гиперкортицизме патогенетически не обосновано, поскольку у этих пациенток и так повышена концентрация кортизола.
При биопсии эндометрия отмечают большую частоту гиперпластических процессов и аденоматоза в эндометрии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при нарушениях менструального цикла, а также эхографических признаках гиперплазии эндометрия.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с болезнью Кушинга. В диагностике необходимо участие общих эндокринологов, для которых болезнь Кушинга не редкость. При этом отмечаются высокие уровни АКТГ, кортизола и пролактина и эхографические признаки гиперплазии коры надпочечников. Дифференциальную диагностику также проводят с особой патологией яичников — стромальным текаматозом.
Клиническая картина этой патологии характеризуется ожирением, выраженным вирильным синдромом с «нигроидным акантозом» и инсулинорезистентностью. В крови значительно повышен уровень андрогенов при нормальном содержании ЛГ и ФСГ, размеры яичников могут быть нормальными. Характерный признак — рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, не поддающиеся гормонотерапии. Наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику с СПКЯ и ожирением. При этом основная роль отводится данным анамнеза (вторичности нарушений менструальной и генеративной функции на фоне метаболического синдрома), поскольку при формировании вторичных поликистозных яичников эхографические, эндокринологические и метаболические характеристики не отличаются от таковых при СПКЯ с ожирением.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение представляет определённые трудности, поскольку восстановления менструальной и генеративной функции можно добиться только на фоне нормализации массы тела. Наиболее частая ошибка практикующих врачей — стимуляция овуляции на фоне ожирения. Важно раннее выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования поликистозных яичников. В этом случае метаболическая терапия приводит к восстановлению овуляторных менструальных циклов и фертильности.
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Основная цель лечения — нормализация массы тела, восстановление метаболического и гормонального гомеостаза, что способствует не только реализации генеративной функции, но и снижению риска для здоровья, выработке долговременных навыков здорового образа жизни. Рациональное питание подразумевает снижение энергетической ценности за счёт жиров и углеводов и лежит в основе метаболической терапии.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит, стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии. Назначается по 10– 15 мг в сутки.
К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относится орлистат. Орлистат — ингибитор желудочнокишечных липаз, препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению массы тела. Оптимальная доза — 360 мг в день. Принимают по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение 1 ч после еды. Побочные эффекты связаны с механизмом действия препарата: жирный стул, учащение дефекации, позывы на дефекацию, метеоризм. При содержании жира в рационе 30% от суточной энергетической ценности эти явления минимальны. Механизм действия бодимарина основан на расщеплении и выведении жиров, поэтому диарея и жирный стул не наблюдается. Для снижения массы тела принимают по 2 таблетки 2 раза в день за 30–45 мин до основного приёма пищи (обед, ужин), запивая каждую таблетку 1 стаканом воды.
Кроме этого, рекомендуют умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению массы тела, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину. Поскольку у всех пациенток отмечается висцеральное ожирение, которое всегда характеризуется инсулинорезистентностью, то большинству больных рекомендуют метформин по 1500 мг в сутки.
Длительность метаболической терапии — 6 и более месяцев в зависимости от исходной массы тела и темпов её снижения.
У пациенток с олигоаменореей на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуют гестагены (дидрогестерон 20 мг в сутки или прогестерон 200 мг в сутки) с 16го по 25й день цикла.
После снижения массы тела у части женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и фертильность, так как ещё не сформировались вторичные поликистозные яичники. На период нормализации массы тела рекомендуется предохранение от беременности, которая может осложниться тяжёлым гестозом или прерваться на ранних сроках. Ановуляция после нормализации массы тела и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных поликистозных яичников. В этом случае рекомендуют стимуляцию овуляции консервативным или хирургическим путём. Поскольку бесплодие чаще вторичное, перед проведением стимуляции овуляции обязательно исключение трубного фактора.
В лечении гиперпластических процессов эндометрия рекомендуются антагонисты ГнРГ — 6 инъекций, для профилактики рецидива — введение внутриматочной гормональной рилизинговой системы мирена© и обязательное проведение метаболической терапии.
Для лечения гирсутизма назначают КОК, не оказывающие метаболических эффектов, в частности жанин© или ярина©, в состав которого входит новый прогестаген дроспиренон, по свойствам максимально приближенный к эндогенному прогестерону. Являясь аналогом спиролактона, дроспиренон обладает антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. На фоне рационального питания при уменьшении массы жировой ткани снижается синтез андрогенов, что уже даёт положительные результаты.
Многофакторый патогенез метаболического синдрома с вовлечением многих систем в организме обусловливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должна быть регуляция нейромедиаторного обмена ЦНС на фоне нормализации массы тела, особенно при формировании вторичных поликистозных яичников. Своевременная коррекция метаболических нарушений на первой (функциональной) стадии заболевания более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья и профилактике развития сердечнососудистых заболеваний, инсулинонезависимого сахарного диабета — последствий метаболического синдрома, ухудшающих качество жизни женщин в пре и постменопаузе.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. — М.: Бином, 2004.
Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. — М.:Медпрактика, 2002. — С. 23–25.
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. — М.: МИА, 2004. — С. 43–55.
Манухин И.Б., Тумилович Л.Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М., 2006.
Мельниченко Г.Г., Романцова Е.И. Ожирение. — М., 2004. — С. 67–71.
Серов В.Н., Прилепская В.Н, Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. — М.,1995. — С. 95–101.
Cox D.J., GodnerFrederik L. et al. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24. — P. 637–642.
Haffner S.M. // Diadet Med. — 1997. — Vol. 14 (Suppl. 13). — P. 12–18.
Linne Y. // Obes Rew — 2004. — Vol. 5. — P. 137–143.
Wong J.X., Davies M.J., Norman R.J. // Obes Res. — 2002. — Vol. 10. — P. 551–554.
Источник: Гинекология — национальное руководство под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г.
Источник