Манухин геворкян синдром поликистозных яичников

Многообразие клинических проявлений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) сопряжено с трудностями его диагностики. За последние годы предложено несколько диагностических критериев СПКЯ [1].

По данным консенсусного симпозиума Европейского общества репродукции и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) 2010 г. [2], частота СПКЯ у женщин составляет 6-10% в соответствии с диагностическими критериями Национального института здоровья США; если опираться на критерии Роттердамского симпозиума 2003 г. [3], то этот показатель составляет 15%.

Определить распространенность СПКЯ среди девушек-подростков в настоящее время затруднительно, в связи с отсутствием достоверных критериев диагностики и недостаточным вниманием к манифестации эндокринно-метаболических проявлений в пубертатном пери оде.

По данным консенсуса Европейской ассоциации эндокринологов (ESHRE) 2012 г., у 45% пациенток с СПКЯ наблюдалось бесплодие [2]. Частота СПКЯ в структуре причин эндокринного бесплодия достигает 62% [2]. Тесная ассоциация СПКЯ с дисметаболическими состояниями влечет развитие таких осложнений, как ожирение и сахарный диабет 2-го типа, развивающийся в дальнейшем у 10% женщин в репродуктивном возрасте [4-7, 28, 29]. У 2-7% пациенток с СПКЯ вероятно развитие гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез [2, 28, 29].

Ключевым моментом в формировании поликистоза яичников является длительная (хроническая) ановуляция различного генеза, проявляющаяся характерными морфологическими изменениями в яичниках и сопутствующими гормональными, дисметаболическими нарушениями, которые являются звеньями единого многофакторного патогенетического механизма.

Этиологическими и патогенетическими звеньями этого процесса могут быть: нарушение ритма секреции гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов, главным образом лютеинизирующего гормона (ЛГ); гиперандрогения (ГА), инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушения липидного обмена, гиперпролактинемия. Установить, какой из компонентов этого сложного процесса является первичным, не всегда представляется возможным [4, 6, 8, 9]. Среди вероятных причин также рассматриваются изменения в обмене нейромедиаторов и опиоидов и, как следствие, снижение их ингибирующего действия на секрецию ГнРГ [6].

Периферическая конверсия андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани. Ожирение, в особенности висцеральное, в период адренархе считается одним из ведущих факторов риска развития СПКЯ, а также состоянием, сильно осложняющим течение синдрома. Висцеральный жир метаболически активен, и в результате липолиза происходит высвобождение жирных кислот и продукция ряда цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, лептина, резистина), которые способствуют развитию инсулинорезистентности [7, 10, 11]. Повышенная концентрация жирных кислот посредством фактора некроза опухоли вызывает фосфорилирование серина в инсулиновом рецепторе и, как следствие, нарушение нормального механизма его активации и формирование инсулинорезистентности. Избыток свободноциркулирующих жирных кислот способен приводить к повышению уровня андрогенов за счет фосфорилирования цитохрома Р-450с17, в результате чего активируется 17,20-лиаза, и синтез андрогенов идет по пути повышенной выработки андростендиона, дегидроэпиандростендиона (ДГЭА) и тестостерона (это важно учитывать при лабораторной диагностике СПКЯ) [6].

Немаловажную роль в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность, развивающаяся на фоне гиперинсулинемии. ГА при гиперинсулинемии формируется за счет как усиления овариальной продукции андрогенов, так и подавления секреции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ), снижающего содержание биологически активных андрогенов в крови. ЛГ и инсулин являются синергистами — инсулин потенцирует действие ЛГ. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия находятся в прямой зависимости друг от друга [12]. Инсулин может играть роль агониста рецепторов к инсулиноподобному фактору роста и, таким образом, клетки теки яичника становятся более чувствительными к воздействию инсулина. В основе инсулинорезистентности может лежать дефект активации сигнальных путей инсулина (вместо фосфорилирования тирозина происходит фосфорилирование серина), опосредованный избытком свободноциркулирующих жирных кислот. Таким образом, избыток массы тела усугубляет уже имеющуюся инсулинорезистентность [13].

Повышенный уровень пролактина также может способствовать развитию патологических состояний — от уменьшения длительности лютеиновой фазы менструального цикла до хронической ановуляции [14]. Механизм патологического воздействия избытка пролактина на нормальный менструальный цикл состоит примерно в следующем: в ответ на повышение содержания пролактина с целью привести его уровень к нормальным значениям активируется тесно ассоциированная с ним дофаминергическая система, параллельно снижается уровень ГнРГ путем ингибирования его секреции. Выявление клинического (галакторея) и лабораторного повышения уровня пролактина очень важно в определении генеза ановуляции [14].

Одной из причин развития хронической ановуляции является нарушение синтеза тиреоидных гормонов. В том числе и потому, что гипотиреоз тесно ассоциирован с гиперпролактинемией [15].

В периоде полового созревания, при переходе к зрелому типу функционирования репродуктивной системы, даже при установившемся менструальном цикле и гормональном статусе, приближающемся к таковому фертильного периода, репродуктивная система значительно лабильна и высокочувствительна к воздействию любых неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Характерная для периода полового созревания неустойчивость цирхорального (суточного) ритма гонадотропинов, усиление активности коры надпочечников и метаболизма инсулина: физиологическое повышение уровня андрогенов (дегидроэпиандростерона сульфата -ДГЭА-С) и инсулина в крови, — являются дополнительными факторами, способствующими формированию СПКЯ.

В периоде раннего пубертата отмечается физиологический скачок роста, обусловленный активацией функции коры надпочечников, а также повышение секреции андрогенов. Действие любого неспе­цифического фактора может перевести физиологическую андрогению в патологическую ГА и в итоге привести к формированию поликистоза яичников [9, 16].

В период до 18-20 лет даже малые стрессорные воздействия: гиперинсоляция, чрезмерные физические перегрузки, психоэмоциональное напряжение, перенесенные ОРВИ и другие неблагоприятные факторы, — могут оказывать выраженное негативное влияние на физиологию репродуктивной системы, постепенно приводя гипоталамо-гипофизарную систему к декомпенсации [8, 17, 18].

Формирование СПКЯ и манифестация его клинических проявлений часто начинаются именно в подростковом возрасте [19, 20].

Для исключения гипердиагностики и неоправданного лечения некоторые эндокринологи [8, 20] склоняются к тому, что определить диагноз СПКЯ возможно только после 18 лет, а до этого целесо­образно использовать термин «формирующийся СПКЯ». Однако, по данным последнего консенсусного симпозиума ESHRE/ASRM (2010), у юных пациенток целесообразно ставить диагноз СПКЯ при подтверждении всех трех диагностических критериев [3]: олигоменореи и/или аменореи; гиперандрогенизма (гирсутизм, acne vulgaris, алопеция) или ГА (повышенный уровень общего или свободного тестостерона); поликистозных яичников при ультрасонографии [21].

Одним из патогномоничных клинических симптомов СПКЯ является нарушение менструального цикла по типу олигоменореи или аменореи. Однако в первые годы после менархе ановуляцию можно выявить почти у 40-50% девушек [8, 20]. В норме, при становлении менструальной функции девушки, число овуляторных циклов постепенно растет от 20-25% в первый год после менархе, до 60-65% к пятому году. В то же время число овуляторных циклов у женщин с диагностированным СПКЯ не превышает 30-32% [4].

При отсутствии тенденции к формированию устойчивого регулярного менструального цикла в течение более 1 года после менархе необходимо клинико-лабораторное обследование юных пациенток.

Основные клинические ГА при СПКЯ — различные варианты андрогензависимой дермопатии: гирсутизм, акне (acne vulgaris) и андрогенная алопеция. Распространенность акне среди подростков достаточно велика (среди европейцев — до 80% [22]) и зачастую считается транзиторным явлением. Гораздо более значимым признаком ГА является гирсутизм, оцененный по шкале Ферримана [2, 6, 8]. Лабораторная диагностика ГА часто затруднена: определение лишь уровня общего тестостерона в отсутствие данных о концентрации ПССГ и свободного тестостерона малоинформативно вследствие того, что избыток тестостерона конвертируется в более биологически активный дегидротестостерон [6]. Также при проведении мультистероидного анализа у 20% девушек с формирующимся СПКЯ было выявлено повышение уровня андростендиона [16]. Возможно, одним из звеньев этого механизма является избыточная масса тела и увеличение уровня свободных жирных кислот, способных приводить к активации 17,20-лиазы и, как следствие, синтеза андрогенов по пути выработки андростендиона, ДГЭА и тестостерона.

Традиционно одним из важнейших критериев диагностики СПКЯ признается изменение величины отношения ЛГ/ФСГ≥1,5 [4], тогда как данные Роттердамского консенсуса и Национального института здравоохранения США его не включают. Этот критерий считается малоинформативным, поскольку существует несколько изоформ ЛГ, различающихся строением боковых олигосахаридных цепей и, как следствие, уровнем биологической активности. По-настоящему информативным маркером СПКЯ может являться именно уровень биоактивных форм ЛГ (который не выделяется при рутинной лабораторной диагностике), а не соотношение концентрации всех изоформ к ФСГ [2, 6].

В диагностике поликистоза яичников значимую роль играет ультразвуковое исследование. Основными ультразвуковыми критерими для верификации СПКЯ являются: объем яичника более 10 см3 и количество — наличие множества, более 12 равновеликих (или кистозно-атрезирующихся) фолликулов диаметром до 10 мм (расположенных по периферии) [20, 23].

Ультразвуковую картину поликистоза яичников важно дифференцировать: от мультифолликулярных яичников, характерных для раннего пубертата; от гипогонадотропной аменореи и картины, характерной для длительного приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Мультифолликулярные яичники характеризуются небольшим числом фолликулов (до 8-10 в каждом яичнике) диаметром 4-10 мм, расположенных по всему яичнику, и нормальным объемом яичника [4, 23]. Особенностью пубертатного периода является установление овуляторных менструальных циклов на фоне мультифолликулярных яичников. Учитывая, что мультифолликулярные яичники являются вариантом нормы для девушек в пубертатном периоде до установления регулярного овуляторного цикла, то этот критерий не может быть основным признаком СПКЯ. Однако важна интерпретация ультразвуковых критериев в совокупности с сопутствующими гормональными и дисметаболическими нарушениями, которые могут трактоваться в контексте как признаки формирующегося поликистоза яичников у юных пациенток.

Пациентки, демонстрирующие те или иные проявления метаболического синдрома, могут представлять собой группу риска по формированию СПКЯ [4, 10, 11]. Традиционные физикальные методы: определение индекса массы тела, оценка соотношения объема талии и бедер, измерение толщины кожной складки — позволяют выявить первые признаки метаболических нарушений. Установлена прямая связь между степенью нарушения менструального цикла и индексом массы тела пациенток с СПКЯ, а также между инсулинорезистентностью и ГА. Маркерами дисметаболических состояний при СПКЯ служат следующие показатели: индекс F. Caro менее 0,33; HOMA-IR (индекс инсулинорезистентности — Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) более 2,86 балла; гиперинсулинемия более 12,8 мкЕД/мл и нарушения липидного обмена (повышение уровня холестерина и триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности) [3, 6, 24].

Актуальным вопросом является выбор эффективных и безопасных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию СПКЯ у девушек-подростков.

У пациенток репродуктивного возраста ведущей причиной для обращения к врачу является бесплодие. Поэтому основной лечебной стратегией у них является восстановление репродуктивной функции с помощью: стимуляции овуляции, коррекции сопутствующих гормональных и метаболических нарушений. В некоторых случаях при отсутствии эффекта от стимуляции овуляции применяется хирургическое лечение — лапароскопическая каутеризация (drilling) яичников для редукции избыточного количества примордиальных фолликулов, снижения ГА. Эффективность лечения в основном определяется достижением желанной беременности. С целью лечения и профилактики поликистоза яичников используются также комбинированные монофазные оральные контрацептивы.

В особом внимании нуждаются девушки-подростки, у которых проявления СПКЯ — нарушения менструального цикла, ГА и мультифолликулярные яичники по данным ультразвукового исследования сочетаются с метаболическим синдромом (избыточной массой тела и ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией) в силу выраженной декомпенсации имеющихся эндокринно-метаболических нарушений [25]. Именно на их коррекцию должны быть в первую очередь направлены терапевтические меры. Своевременная коррекция метаболических нарушений, достигаемая изменением образа жизни, назначением сбалансированного питания, редукционной диеты, применением гипогликемических препаратов, приводит к нормализации гормонального статуса и восстановлению менструальной функции на клиническом уровне.

В случае отсутствия желаемого эффекта вторым этапом терапии может являться применение КОК. Все механизмы, которые реализуют КОК для контроля над менструальным циклом, до сих пор не изучены, однако известно, что они подавляют секрецию ЛГ, что в свою очередь ведет к снижению уровня андрогенов. Эстрогенный компонент комбинированных контрацептивов приводит к повышению уровня ПССГ и, следовательно, снижению концентрации свободно-циркулирующего тестостерона. Применение этих препаратов ведет к подавлению надпочечниковой секреции андрогенов — возможно, это происходит потому, что КОК ингибируют АКТГ [2, 16, 26].

На данный момент существует ряд КОК, содержащих прогестагенный компонент, обладающий антиандрогенной активностью (дроспиренон, циптотерона ацетат), рекомендованных к назначению у девушек и женщин с клинически выраженной ГА [2, 16, 21, 27]. В основе их действия лежит ряд механизмов: угнетение синтеза яичниковых андрогенов по механизму прямой связи, блокирование периферических рецепторов к андрогенам, снижение образования дегидротестостерона в результате подавления 5-α-редуктазы. Также дроспиренон дает гипогликемический эффект. Возможно назначение комбинированных контрацептивов по стандартной схеме (21 день, затем 7-дневный перерыв) на 3-6 менструальных циклов и по пролонгированной схеме (63 дня, затем 7-дневный перерыв) [25, 28]. Однако эффективность этих препаратов пока остается предметом множества дискуссий и подвергается сомнению, возможно, в силу недостаточности достоверных данных об их эффективности и ограничений применения у юных пациенток. В целях терапии гиперандрогенных состояний возможно применение антиандрогенных препаратов (ципротерона ацетат) в сочетании с КОК, эстрадиола валератом или по отдельности [6].

После окончания курса КОК (в сочетании с антиандрогенными препаратами или без них) возможно проведение индукции овуляции [28].

Формирование СПКЯ в пубертатном периоде является следствием воздействия на репродуктивную функцию различных патогенетических факторов, в результате чего нарушается становление менструальной функции, рост и созревание фолликулов, что ведет к формированию ановуляции.

Манифестные признаки поликистозных яичников могут наблюдаться при нормальном периоде полового созревания, а отдельные их признаки могут оказаться транзиторными явлениями. Вопросы ранней диагностики, определения клинически значимых маркеров СПКЯ и его предикторов у пациенток подросткового возраста требуют углубленного из­учения для оптимизации подходов к проведению скрининговых исследований, выявления групп риска и разработки системного подхода к коррекции различных эндокринных и метаболических нарушений.

Наиболее достоверными критериями при дифференциальной диагностике формирующихся поликистозных яичников у юных пациенток являются: сочетание ультразвуковой (морфологической) картины поликистоза яичников с нарушением гормонального профиля (соотношение половых гормонов и ГА) в сопоставлении с динамикой становления менструального цикла в течение 12-18 мес наблюдения (олигоменорея, аменорея) на фоне дисметаболических нарушений (ожирение, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе).

У юных пациенток основными направлениями терапии формирующегося СПКЯ являются: восстановление менструальной функции, коррекция гипер­андрогенных состояний и метаболических нарушений [24-29].

На первом этапе профилактики формирующегося поликистоза яичников у девочек необходимо проводить коррекцию метаболических нарушений с помощью сбалансированной редукционной диеты, активного образа жизни, аэробных видов спорта (бег, плавание и др.), использования фитопрепаратов [7, 10, 11, 27].

При выявлении стойких признаков прогрессирования поликистоза яичников целесообразно использование монофазных гормональных КОК на фоне циклической витаминотерапии и энзимотерапии с последующей стимуляцией овуляции в репродуктивном периоде для реализации детородной функции.

Хирургическое лечение — каутеризацию яичников (drilling) в подростковом периоде производить нецелесообразно.

Репродуктивный прогноз у пациенток с формирующимся поликистозом яичников во многом зависит от ранней диагностики, эффективности патогенетической терапии и восстановления овуляции.