Клинические рекомендации по двс синдрому

Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. При этом всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе — гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время не установлено связи между дозами гепарина и эффективностью – такие исследования продолжаются. 

У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатран и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до госпитализации. Это тревожное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений. (Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience; Sophie Testa at al)

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней (Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19  I. Paranjpe, V. Fuster).

Вместе с тем, хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсуствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-700 мл ежедневно (или, по другим данным — 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Введение СЗП должно быть струйным, так как оно направлено на изменение баланса в системе гемостаза. Трансфузии СЗП показаны всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания.

Введение СЗП в больших объемах показано при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Снижение активности системной воспалительной реакции — «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких [Canada.ca. 2019 novel coronavirus: Symptoms and treatment The official website of the Governmentof Canada]. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020).]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии. 

В тоже время международные рекомендации не рекомендуют рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [Auyeung T.W., Lee J.S., Lai W., etal. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur., 51 (2005), pp. 98-102.] [Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168 (2003), p. 1449-1456] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона. 

Рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в) с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции [Глюкокортикостероиды при COVID-19. Наш опыт и новый взгляд на ведение больных. Информационное письмо МАСРМ]. Привлечение данного метода позволяет остановить процесс, «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений, что также способствует восстановлению оксигенирующей функции легких.

Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;
5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких на уровне КТ 1-2 без дыхательной недостаточности рекомендованы дексаметазон 12 мг в сутки в течение 3 – х дней. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.].

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

• cохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней, 
• появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии, 
• быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ, 
• нарастание уровня СРБ, нарастание уровня D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л, продолжающийся рост уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, 
• неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП, 
• появление или нарастание полиорганной недостаточности, 
• отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек, 
• проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия), 
• гемодинамический (септический) шок.

Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает Adeli, S. H., et al. (Using therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in CoVID-19 patients: a case series. Pol Arch Intern Med.): у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: серез 2недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

Вот выдержка из Методических рекомендаций «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020): «233. У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1. 

234. У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций. 

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы» 

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в целом никак не увязана в данных рекомендациях с новеллой ДВС-синдрома, хотя он упоминается в перечислении показаний. Применение изолированной гепаринотерапии увязана с гиперокоагуляцией и гиперфибриногенемией, что является ошибкой с позиции патогенеза развития патологии. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Существует несколько методик проведения плазмафереза. В условиях массового поступления и отсутствия необходимого оборудования допустимо применение отстаивание забранной у больного крови в контейнере (объем – 500 мл) в течение 1 часа, с удалением супернатанта путем механического выдавливания контейнера любым плоским предметом (в отсутствие плазмаэкстрактора). Таким образом за несколько часов «ручным плазмаферезом» можно удалить до 700-1000 мл плазмы. Аналогично можно подвесить контейнер с кровью и удалить супернатант, используя силу гравитации и механизм сифона. Этот метод называется «ручным плазмаферезом».

Чаще используют метод плазмафереза с использованием центрифуг – прерывистый плазмаферез. В этом случае седиментация эритроцитов происходит обычно за 10 минут. Имеются специальные центрифужные сепараторы, позволяющие удалять плазму в непрерывном режиме и в большем объеме. Имеются технологии фильтрационного плазмафереза, где сепарация плазмы происходит на специальных полу-проницаемых мембранах с высокой порозностью.

Применение малообъемных процедур плазмафереза (менее 750 мл) при серьезной патологии привело к серьезной дискредитации направления в целом. Вместе с тем считается (и это подкреплено математическими расчетами), что удаление одномоментно более 1200-1500 мл циркулирующей плазмы не приносит дополнительного клинического эффекта. Вместе с тем, показана эффективность проведения двукратного в течение суток плазмафереза при сепсисе в относительно небольших объемах (750-900 мл), когда после первой процедуры происходит разблокирование микроциркуляции и дренирование тканей, а повторная процедура позволяет удалить появившиеся в кровотоке патологические продукты.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.