Иценко кушинга синдром клинические рекомендации

Болезнь Иценко-Кушинга – тяжелое заболевание, сопровождающееся появлением множества специфических симптомов и развивающееся вследствие повышенной продукции гормонов коры надпочечников, что обусловлено избыточной секрецией АКТГ клетками гиперплазированной или опухолевой ткани гипофиза. [1,4].

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
 
Название протокола: Диагностика и лечение болезни Иценко-Кушинга
Код протокола:

Код МКБ-10: Е 24.0

Сокращения, используемые в протоколе:
АКТГ – адренокортикотропный гормон
БИК – Болезнь Иценко-Кушинга
ВСМП – высокоспециализированная медицинская помощь
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ТТГ – тиреотропный гормон
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные с БИК.

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие БИК впервые.

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения 

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Клиническая классификация

Выделяют:
— Болезнь Иценко – Кушинга, обусловленную опухолью гипофиза
— Болезнь Иценко – Кушинга, развившуюся в результате гиперплазии гипофиза [1,4].

Степени тяжести БИК
Легкая – характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболевания; некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) могут отсутствовать.

Средней тяжести – характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания, но отсутствием осложнений.

Тяжелая форма – наряду с развитием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка, патологические переломы костей, стероидный диабет, прогрессирующая миопатия, связанная с атрофией мышц и гипокалиемией, тяжелые психические расстройства.

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,4,5]

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно
— Определение уровня кортизола в крови в 8ч.
— Малая дексаметазоновая проба
— МРТ области турецкого седла с контрастированием
— УЗИ надпочечников
— КТ надпочечников

В стационаре
— Определение уровня АКТГ в сыворотке крови в 8ч. и в 22 ч.
— Большая дексаметазоновая проба
— Исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации в крови, оттекающей из каменистых синусов (по показаниям)
— -Т или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза ( по показаниям, при подозрении на эктопическую секрецию)
— Сканирование с меченым октреотидом (по показаниям).

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Общий анализ крови
— Общий анализ мочи
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на маркеры гепатита «В» и  «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника.
— Денситометрия поясничного отдела позвоночника, проксималь­ного отдела бедра
— Рентгенография  черепа
— ЭКГ
— ЭхоКГ (по показаниям)

В стационаре
— Определение секреции ТТГ, Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови (по показаниям)
— Определение уровня общего Са и Са++ в крови
— Определение уровня К+, Na+ и хлоридов в крови

Диагностические критерии [1,4,5]

Жалобы и анамнез:
Характерны жалобы на:
— прибавку массы тела и изменение внешности
— общую слабость, слабость в мышцах рук и ног
— снижение памяти
— депрессию
— боли в костях
— повышение АД
При сборе анамнеза уточнить время появления и темпы прогрессирования симптомов, выяснить наличие СД, остеопороза, переломов позвонков, ребер, склонность к инфекциям, наличие мочекаменной болезни, прием глюкокортикоидов.
 
Физикальное обследование
Следует обратить внимание на: степень и тип ожирения, овал и цвет лица, состояние кожи, наличие стрий, величину АД, наличие или отсутствие гирсутизма, психоэмоционалное состояние пациента.

Основные клинические проявления заболевания:
— Диспластическое ожирение по кушингоидному типу.
— Лунообразное лицо (матронизм)        
— Трофические изменения кожи – сухость, истончение, мраморность, подкожные кровоизлияния, широкие багровые стрии с минус-тканью.
— Артериальная гипертония, глухость сердечных тонов  
— Энцефалопатия
— Миопатия с мышечной атрофией
— Системный остеопороз, деформация позвоночника
— Нарушение углеводного обмена
— Вторичный гипогонадизм у мужчин
— Вирильный синдром у женщин
— Вторичный иммунодефицит [1,2].
 
Лабораторные исследования:
— Определение уровня кортизола в крови в 8ч. и в 22 часа
— Малая дексаметазоновая проба (для дифференциальной диагностики с гипоталамическим синдромом).

Малая дексаметазоновая проба
В первый день в 8.00 производится забор крови из вены для определения исходного уровня кортизола; в 23.00 дают внутрь 1 мг дексаметазона. На следующий день в 8.00 производят забор крови для повторного определения уровня кортизола.
У здоровых людей назначение дексаметазона приводит к подавлению секреции кортизола более чем в 2 раза или снижению его до уровня менее 80 нмоль/л.

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма
— Определение уровня АКТГ в сыворотке крови в 8ч. и  22 ч.
— Большая дексаметазоновая проба

Большая дексаметазоновая проба основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ по принципу обратной связи.

Ночной тест. В первый день в 8.00 производится забор крови для определения исходного уровня кортизола; в 24 часа пациент принимает 8 мг дексаметазона внутрь. На второй день в 8.00 – забор крови для повторного определения уровня кортизола.
При БИК уровень кортизола снижается на 50% от исходного. При синдроме эктопической продукции АКТГ снижение уровня кортизола более чем на 50% наблюдается редко. При надпочечниковой форме снижения кортизола нет. [1,2]

Для уточнения состояния и выявления метаболических нарушений
— Клинический анализ крови
— Клинический анализ мочи
— Биохимический анализ крови: калий, натрий, кальций ионизированный, фосфор, щелочная фосфатаза, креатинин, общий белок, ACT, АЛТ.
— Определение глюкозы в крови натощак, тест толерантности к глюкозе
— Исследование липидного профиля
— Оценка коагулограммы
— Уровни ТТГ, св Т4, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона в сыворотке крови [1,2].
 
Инструментальные исследования:
Топическая диагностика
— Рентгенография костей черепа;
— МРТ области  турецкого седла с контрастированием;
— Исследование концентрации АКТГ после раздельной катетеризации каменистых синусов (для уточнения локализации источника повышенной продукции АКТГ);
— УЗИ надпочечников;
— КТ надпочечников;
— КТ или МРТ органов грудной клетки, средостения, брюшной полости, малого таза (при подозрении на эктопическую секрецию);
— Сканирование с меченным октреотидом (по показаниям);
— ЭКГ, Эхо-КГ;
— Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника;
— Денситометрия [1,2].
 
Консультации специалистов:
— Окулист: офтальмоскопия, периметрия
— Нейрохирург: определение тактики ведения больного
— Радиолог: решение вопроса о целесообразности проведения лучевой терапии
— Кардиолог, уролог, гинеколог, невролог и др. по показаниям

Алгоритм дифференциальной диагностики БИК представлен ниже [1,2]

Цели лечения [1,4,5]
Устранить /блокировать источник избыточной продукции АКТГ.
Нормализовать содержание АКТГ и кортизола в крови.
Добиться регрессии основных симптомов заболевания.
 
Критерии эффективности лечения [1,4,5]
— регрессия симптомов гиперкортицизма
— нормализация массы тела и распределения подкожно-жировой клетчатки
— нормализация артериального давления
— восстановление репродуктивной функции
— стойкая нормализация уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормальной реакцией на малый тест с дексаметазоном.
 

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
Диета №8, гипокалорийная.
Режим щадящий.

Медикаментозное лечение используется как вспомогательное

Показано при:
— подготовке к оперативному лечению
— после проведения лучевой терапии до реализации ее эффекта
— после неудачного оперативного лечения  [1,4,]
 
Ингибиторы стероидогенеза [1,2]
 

Принципы медикаментозной терапии блокаторами биосинтеза гормонов коры надпочечника:
— Лечение начинать с максимальных доз
— При приеме препарата — контроль уровня кортизола в крови и суточной моче один раз в 10-14 дней
— Доза препарата определяется индивидуально под контролем уровня кортизола в крови
— Комбинированная терапия кетоконазолом и аминоглютетимидом более эффективна [1,2]. 

Другие методы лечения

Лучевая терапия [1,4,5,6]

Гамма-терапия
Суммарная доза 50 Грей за 20-25 сеансов

Показания к гамма-терапии
— Легкая форма БИК (монотерапия)
— БИК средней тяжести при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии (монотерапия)
— Как дополнение к аденомэктомии при ее неэффективности (неполное удаление опухоли, продолженный рост, атипия клеток удален­ной аденомы, наличие митозов в удаленной аденоме);
— В комбинации с адреналэктомией (односторонней или двусторонней) [1].

Противопоказания к проведению гамма-терапии
— Картина «пустого» турецкого седла или кистозной аденомы.

Оценка эффективности гамма-терапии:
— Эффективность оценивается через 8 и более месяцев и достигает максимума через 15-24 месяца.
— Ремиссия заболевания наступает у 66-70% больных. Эффективность этого вида лечения выше у пациентов молодого возраста (до 35 лет).

Протонное облучение*
Протонотерапия ­ современный метод лучевой терапии, показан при аденомах не более 15 мм, позволяет применять дозу в 80-90 Грей одномоментно. При БИК эффективна у 80-90% больных через 2 года.

Хирургическое вмешательство:
Транссфеноидальная аденомэктомия – метод первого выбора для лечения АКТГ-продуцирующих опухолей [1,2].

Показания к аденомэктомии:
— Четко локализованная по МРТ опухоль гипофиза;
— Рецидив заболевания
— Подтвержденный на КТ или МРТ продолженный рост аденомы гипофиза в любые сроки после проведенного ранее нейрохирургического вмешательства [1,4,5,6].

Критерии успешности операции
— Низкие (неопределяемые) концентрации АКТГ в крови в первые дни после операции
— Клинические проявления надпочечниковой недостаточности в раннем послеоперационном периоде, требующие заместительной терапии глюкокортикоидами.

Противопоказания к аденомэктомии:
— тяжелые сопутствующие соматические заболевания, имеющие плохой прогноз;
— крайне тяжелые соматические проявления основного заболевания;
— специфические и неспецифические инфекционные заболевания [1].

Адреналэктомия
— Односторонняя адреналэктомия в сочетании с облучением гипофиза при средних и среднетяжелых формах болезни, если больному по каким-либо причинам не проводится аденомэктомия [1,2].
— Двусторонняя тотальная адреналэктомия ­ проводится при тяжелой форме заболевания и прогрессировании гиперкортицизма [1,2].
Двусторонняя адреналэктомия является операцией, направленной на спасение жизни больного, но не на устранение причины заболевания, поэтому ее надо сочетать с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников) [1].

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика не известна.
Вторичная профилактика осложнений БИК заключается в скорейшей стойкой нормализации уровней АКТГ и кортизола в крови.
 
Дальнейшее ведение:
— В случае отсутствия ремиссии после оперативного лечения и/или лучевой терапии больной получает медикаментозную терапию под наблюдением эндокринолога по месту жительства.
— В период титрования дозы лекарственного препарата контроль уровня кортизола  в крови производится 1 раз в месяц, затем – 1 раз в 2 месяца.
— Для определения достижения ремиссии необходимо отменить препараты на 1-2 месяца под контролем уровней кортизола и АКТГ в крови. При сохранении показателей гормонов на нормальном уровне лечение прекратить.
— При достижения ремиссии заболевания после аденомэктомии или многоэтапного лечения – контроль кортизола 1 раз в 3-6 месяцев и контрольная МРТ турецкого седла 1 раз в год.
— Лечение осложнений БИК – остеопороза, кардиопатии, энцефалопатии.
 
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
— Наступление ремиссии после аденомэктомии
— Отсутствие осложнений после оперативного лечения (назальной ликвореи, синусита, гайморита, менингита)
— Отсутствие осложнений при проведении терапии ингибиторами стероидогенеза (токсические реакции со стороны печени, почек)

Показания для госпитализации:
1. Верификация диагноза БИК и определение тактики ведения. Плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение *
2. Проведение трансназальной аденомэктомии в условиях ВСМП. Плановая госпитализация в профильные нейрохирургические отделения. 
3. Для динамического наблюдения и лечения осложнений БИК плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение 
4. Проведение курса гамма-терапии. Плановая госпитализация в специализированное радиологическое отделение НИИ онкологии (Алматы) или региональные онкоцентры.
 
Для пациентов, проживающих в региональных центрах, где имеются оснащенные медицинские диагностические центры, возможно амбулаторное обследование и лечение. 

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА
 
Список разработчиков протокола:
1. Базарбекова Р.Б. – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
2. Косенко Т.Ф. – к.м.н., доцент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
3. Досанова А.К. – к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»

Рецензенты:
Нурбекова А.А. –д.м.н., профессор кафедры эндокринологии КазНМУ имени С.Д. Асфендиярова 

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.
 
Указание условий пересмотра протокола:
Отклонение от протокола допустимо при наличии сопутствующей патологии, индивидуальных противопоказаний к лечению. Данный протокол подлежит пересмотру каждые три года, либо при появлении новых доказанных данных по проведению процедуры реабилитации.