Гриппоподобный синдром при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) — тяжелое хроническое, прогрессирующее, дизиммунно — нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, поражающее, в основном, лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводящее, на определенной стадии своего развития, к инвалидизации.

По типу течения выделяют следующие виды РС: ремиттирующий РС (РРС); вторично-прогрессирующий РС (ВПРС); первично-прогрессирующий РС (ППРС); первично-прогрессирующий РС с обострениями (ППРСО).

Классическим считается волнообразное течение заболевания с периодами ухудшения и улучшения состояния, то есть ремиттирующий тип течения РС, протекающий с обострениями и ремиссиями, полным или неполным восстановлением функций в периоды между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий. Клинические ремиссии не приводят к затуханию патологического процесса, который продолжается и при отсутствии клинических проявлений. Об этом свидетельствуют данные нейровизуализационных методов исследования, которые выявляют увеличение размеров уже имеющихся или появление новых очагов, а также накопление контрастного вещества в некоторых из них. Как правило, с течением времени ремиссии становятся менее полными и продолжительными, а у большинства пациентов РС переходит в стадию вторичного прогрессирования. Для ВПРС характерно постепенное нарастание симптоматики с редкими обострениями (или без них), с периодами стабилизации. При этом частота трансформации ремиттирующего течения РС во вторично-прогрессирующее увеличивается по мере длительности заболевания. Предсказать частоту обострений или скорость прогрессирования процесса сложно, но обычно по прошествии 15 — 20 лет от начала заболевания у всех больных отмечается инвалидность той или иной степени тяжести. Первично-прогрессирующий тип РС отмечается у 10 — 15% больных и характеризуется неуклонно прогрессирующим нарастанием неврологических нарушений с самого начала заболевания и на протяжении не менее 1 года. У 25% пациентов с ППРС каждый год развития заболевания приводит к ухудшению состояния, по крайней мере, на один балл по шкале инвалидизации Куртцке (expanded disability status scale — EDSS). Течение ППРС более злокачественное, чем при ремиттирующем РС. Первично-прогрессирующий РС с обострениями характеризуется прогрессирующим нарастанием неврологического дефицита с самого начала заболевания, на фоне которого наступают обострения. Данный вариант встречается редко — в 3 — 5% случаев.

Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, рассеянный склероз (РС) в Российской Федерации, как и во всем мире, остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. По данным европейских и американских организаций, РС — наиболее дорогостоящее (в расчете на одного больного в течение жизни) для государства и частных страховых компаний хроническое неврологическое заболевание. Абсолютное лидерство РС по этому показателю связано с ранним началом заболевания, значительной продолжительностью жизни пациентов, высокой стоимостью современных методов диагностики и лечения.

В повседневной клинической практике используются различные терапевтические стратегии для достижения максимального контроля над течением заболевания. При этом, как правило, поиск эффективного лекарственного средства и выработка лечебной стратегии основаны на результатах регистрационных испытаний медицинских препаратов, особенностях течения заболевания и клиническом опыте врача.

В течение более 15 лет в качестве начальной терапии средствами выбора были препараты интерферона бета (ИФН‒β) и глатирамера ацетат (ГА), которые и сейчас являются первой линией препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). К сожалению, примерно 30 — 50% пациентов резистентны к данной терапии или ответ на нее субоптимальный. Кроме того, среди пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) есть такие, у которых течение заболевания очень активное агрессивное, что способствует быстрому прогрессированию инвалидизации. Относительно лечения таких пациентов среди специалистов по РС сформировалось единое мнение: необходимо как можно раньше назначать иммуно-модулирующие препараты ПИТРС второй линии, к которым в нашей стране относят натализумаб, финголимод и митоксантрон (в последнее время используется редко). Лечение этими препаратами должны проводить [!!!] опытные неврологи, специализирующиеся на диагностике и лечении аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), только в специализированных центрах. Только лишь при доказанной неэффективности или непереносимости всех препаратов первой и второй линий назначаются препараты третьей линии (поскольку данные об эффективности менее убедительны).

Таким образом, в настоящее время все препараты из группы ПИТРС принято делить на 3 линии:

1-я линия — препараты β-интерферона (β-ИФН) 1-альфа [≡] и 1-бета [≡] для подкожного и внутримышечного применения (низкодозные и высокодозные [например, препарат Ребиф для п/к введения — 6 млн МЕ и 18/36 млн МЕ соответственно; или препарат Ронбетал для п/к введения — 8 млн МЕ и 16 млн МЕ соответсвенно]), глатирамера ацетат [≡] (ГА) для подкожного применения, терифлуномид [≡] (для перорального применения), диметилфумарат [≡] (для перорального применения);

2-я линия — митоксантрон [≡] для внутривенного применения, финголимод [≡] (для перорального применения), натализумаб [≡] (для внутривенного применения), алемтузумаб [≡] (для внутривенного применения);

3-я линия — внутривенные иммуноглобулины в больших дозировках (ВВИГ), сильные иммуносупрессоры (микофенолата мофетил, циклоспорин, циклофосфамид и др.), аутологичная пересадка стволовых кроветворных клеток костного мозга (АПККМ), экспериментальные методы лечения.

Все препараты первой и второй линии эффективны при течении РС с обострениями (ремиттирующее течение или вторичное прогрессирование с обострениями), что доказано клиническими исследованиями класса А (клинически и по МРТ в динамике), выполненными по всем правилам доказательной медицины. При вторичном прогрессировании без обострений единственным препаратом с доказанной эффективностью пока является митоксантрон, назначаемый внутривенно. Методов патогенетичес-кого лечения первично-прогрессирующего РС пока нет.

Обратите внимание! В то же время, лечение РС характеризуется выраженной гетерогенностью ответа на лечение ПИТРС: по данным различных клинических испытаний, от 30 до 50% больных (в зависимости от выбора клинических критериев оценки эффективности лечения) остаются невосприимчивыми к проводимой терапии. При этом вывод о действенности терапии ПИТРС для каждого больного РС можно сделать только после длительного приема препарата.

Основные эффекты ПИТРС: [1] снижение частоты обострений (на 25 — 30% по сравнению с плацебо в рандомизированных испытаниях, на 60 — 70% по сравнению с периодом до лечения в открытых наблюдениях); [2] замедление скорости прогрессирования необратимых нарушений (инвалидности); [3] снижение активности воспалительной реакции, демиелини-зации и нейродегенерации (последнее — в меньшей степени) по данным МРТ.

Особенностью практически всех современных препаратов (ПИТРС), используемых для патогенетической терапии РС, является длительное их использование с необходимостью регулярного выполнения инъекций или перорального приема, при этом отклонение от рекомендованных схем может существенно снижать эффективность терапии.

Решение о начале курса ПИТРС принимается на момент постановки диагноза РС (при исключении других возможных причин такого хронического многоочагового поражения ткани мозга) как можно раньше. Во многих странах лечение ПИТРС первой линии начинают уже после первого эпизода клинических нарушений — клинически изолированном синдроме (КИС), но в Российской Федерации использование ПИТРС возможно только при установленном клиническом диагнозе РС.

читайте также статью: Клинически изолированный синдром (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
При типичной клинико-МРТ-картине диагноз РС, как правило, устанавливается уже при первых клинических проявлениях, т. е. в начале (дебюте) РС. В редких случаях диагноз устанавливается с запозданием, когда уже имеются остаточные неврологические нарушения, что может быть связано как с объективными причинами (например, сложная дифференциальная диагностика, неактивное течение заболевания), так и с субъективными (недостаточная ответственность пациентов за свое здоровье или низкая квалификация врачей, наблюдавших пациента на предшествующих стадиях течения заболевания).

В настоящее время приняты две основные тактики назначения ПИТРС:

Эскалация подразумевает начало лечения с известного и безопасного препарата, относительно мягкого по силе воздействия (сейчас это инъекционные препараты первой линии ПИТРС). Эскалация и начало терапии с ПИТРС первой линии сейчас является основной тактикой лечения при типичном течении РС. При клинической неэффективности («неоптимальный» ответ), сохранении обострений и прогрессировании инвалидности переходят к более сильным воздействиям, учитывая при этом потенциальное повышение риска развития нежелательных побочных реакций (НПР), что характерно для всех ПИТРС второй линии. Эта стратегия наиболее часто используется при мягком и умеренном начале РС, нетяжелых обострениях, при полных и относительно длительных ремиссиях.

Индукция используется при агрессивном начале РС, тяжелых обострениях с накоплением остаточного невроло-гического дефицита и инвалидности, коротких ремиссиях, активном вовлечении ствола головного мозга или шейного отдела спинного мозга, когда каждое последующее «непредупрежденное» обострение может привести к тяжелым последствиям. При этом сразу, но коротким курсом назначаются препараты с сильным воздействием, имеющие потенциальный риск развития НПР. Короткий курс препарата позволяет уменьшить вероятность нежелательных эффектов. На данный момент опубликованы данные, свидетельствующие о более сильном действии ГА и β-ИФН после однократного введения митоксантрона, который и используется как индукция. Препаратами выбора для индукции сейчас могут служить митоксантрон, натализумаб, сильные иммуносупрессоры. После сильного воздействия стратегия индукции предполагает затем переходить на более мягкое и переносимое лечение в течение длительного времени. Деэскалацию рекомендуется проводить подтщательным клиническим и МРТ-контролем.

читайте также статью: Обострение рассеянного склероза (принципы лечения) (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]
Выбор и назначение «стартового» препарата из группы ПИТРС. Низкодозный β-ИФН-1а внутримышечно (30 мкг 1 раз в неделю), как правило, назначается при нетяжелом дебюте заболевания, быстром и полном регрессе симптомов, длительной первой ремиссии или минимальном проявлении РС на протяжении длительного времени при более поздней диагностике. На МРТ в таких случаях может быть минимальное количество неактивных очагов перивентрикулярной локализации. Важным аргументом в пользу начала патогенетического лечения РС с низкодозного β-ИФН-1а внутримышечно являются субъективные причины: трудность принятия диагноза, боязнь лечения, особенно в инъекционной форме, предполагаемая низкая приверженность к терапии из-за социального статуса пациента и т.д. В настоящее время этот препарат остается методом выбора для начала патогенетического лечения РС у детей. Начинать лечение необходимо с титрования дозировки для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома. Возможно, роль β-ИФН-1а для внутримышечного введения изменится после внедрения пегилированной формы молекулы (пролонгированного действия), позволяющей делать инъекции еще реже при сохранении и даже усилении клинической активности препарата.

При ранней диагностике РС вопрос в пользу назначения ГА решается при наличии у пациента в анамнезе патологии щитовидной железы, эпилептических припадков, депрессии, а при поздней диагностике — при наличии спастического мышечного тонуса, как правило, при нижнем парапарезе, лабораторных признаков недостаточности функции печени. Эти патологические состояния имеют риск ухудшения/возобновления при использовании препаратов высокодозных β-ИФН подкожно. В то же время, если РС имеет активное начало с повторными обострениями и короткими ремиссиями, имеется отчетливая остаточная неврологическая симптоматика после обострений, в патологический процесс уже вовлечен ствол головного мозга или спинной мозг, обнаруживается много активных очагов на МРТ, т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое и сильное воздействие — препаратами выбора являются высокодозные β-ИФН подкожно. Их выбор основан на данных о более позднем начале действия ГА, когда произойдет иммунологическая перестройка.

В ряде случаев приходится начинать лечение сразу с ПИТРС второй линии (в РФ это финголимод и натализумаб). В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов начало терапии с препаратов второй линии возможно «при злокачественном течении РС — несколько тяжелых инвалидизирующих обострений в течение года и наличие Gd+T1-очагов или наличие быстрого нарастания очагового поражения на Т2-взвешенных изображениях. В таких случаях возможно начало лечения по стратегии «индукции», например, митоксантроном однократно, а затем переход на более безопасное лечение препаратами ПИТРС первой линии.

[смотреть схемы назначения ПИТРС 1, 2 и 3 линий (2015)]
Противопоказания к назначению ПИТРС (1-й линии): [1] прогрессирующее течение РС (нет обострений на протяжении не менее 1 года, прогрессирование инвалидности не менее чем на 1 балл за 6 месяцев); [2] тяжелые сопутствующие заболевания, например деменция, алкоголизм, эпилептический синдром (для β-ИФН), злокачественные опухоли, др. хронические заболевания или осложнения РС; [3] беременность и кормление грудью (так как влияние препаратов на плод во время беременности и на новорожденного при кормлении грудью пока не изучено).

Показания к прекращению терапии ПИТРС (1-й линии): [1] отсутствие снижения частоты обострений по сравнению с периодом до начала курса или 3 и более обострения с проведением курсов кортикостероидов и нарастанием EDSS (инвалидности); [2] постепенное нарастание тяжести РС не менее чем на 1 балл EDSS при EDSS от 0 до 5 (и на 0,5 баллов при EDSS от 5,5 до 6,5 баллов) на протяжении не менее 6 месяцев; [3] развитие на фоне лечения непереносимых побочных эффектов; [4] документально подтвержденное невыполнение предписаний невролога больным; [5] имеется или планируется беременность; [6] информированный и документированный в письменном виде отказ пациента; [7] грубый когнитивный дефицит или психотические расстройства; [8] некрозы в месте инъекций требуют временной или постоянной отмены.

Читайте также:

статья «Новые препараты для анти-В-клеточной терапии рассеянного склероза» Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Гусева М.Е.; ФГБОУ ПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №1, 2018) [читать];

статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018) [читать];

статья «Ошибки при ведении пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом» Шмидт Т.Е., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва (Неврологический журнал, №5, 2017) [читать];

клинические рекомендации (проект) «Рассеянный склероз» МЗ РФ, Всероссийское общество неврологов; год утверждения 2018, частота пересмотра каждые 3 года [читать]

Источник