Гормонозависимый нефротический синдром у детей

Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) у детей и подростков характеризуется:

— преобладанием в структуре первичного нефротического синдрома;

— началом заболевания с 1 до 7 лет (75%-80%), чаше болеют мальчики (2:1), с отягощенным аллергологическим анамнезом и аллергическими проявлениями (50-70%);

— симптомокомплексом чистого нефротического синдрома (протеинурия 1 г/м2/сут или 40 мг/м2/ч, гипоальбуминемия равная или менее 25 г/л, диспротеинемия, гиперлипидемия 2а и 26 типов, отеки);

— как правило, отсутствием гематурии, артериальной гипертензии и нарушения функции почек;

— гормоночувствительностью (нормализация анализов мочи в среднем через 2 нед после приема глюкокортикоидов и наступление полной клинико-лабораторной ремиссии);

— минимальными изменениями, определяемыми при светооптической и электронной микроскопии;

— течением острым, с исходом в ремиссию без последующих рецидивов (20-30%), рецидивирующим и часто рецидивирующим (70-80%);

— в большинстве случаев благоприятным прогнозом, с исходом в клиническое выздоровление, несмотря на рецидивирующее течение.

Морфология. Гистологическое исследование демонстрирует:

1. При светооптической микроскопии клубочки и капиллярные петли нормальных размеров, отсутствие мезангиальной пролиферации и расширения мезангиума или незначительное расширение.

2. При иммунофлюоресцентном исследовании отсутствие отложений иммуноглобулинов Ig М, IgG, IgA.

3. При электронно-микроскопическом исследовании характерный морфологический признак — исчезновение, отслоение ножек подоцитов от гломерулярной базальной мембраны, уменьшение количества подоцитарных щелевых диафрагм.

 

4. При ИФА нефрин (главный компонент щелевой диафрагмы) теряет линейную структуру и обнаруживается в виде гранул.

Теории патогенеза протеинурии при НСМИ:

1. Потеря эффективного анионного заряда ГБМ вследствие альтерации молекул протеогликанов в ответ на иммунопатологический процесс с гиперпродукцией цитокинов.

2. Исчезновение, отслоение ножек подоцитов от гломерулярной базальной мембраны. Возможно, подоциты втягивают ножки в тело, образуя плоский эпителий и оголяя ГБМ, или присходит их потеря с мочой.

3. Нарушения селективной функции щелевой диафрагмы в отношении молекулярной массы и радиуса фильтрующихся белков в результате первичного или опосредованного через цитоскелет подоцитов изменениия ее структуры.

Клиника. Факторы, предшествующие развитию нефротического синдрома, обнаруживают в 60-80% случаев (ОРЗ, инфекционные заболевания, проявления аллергии). Дебют специфичен для детей раннего и дошкольного возраста. Заболевшие до 1 года составляют 2-3%, с 1-7 лет — 70-80%, с 7-18 лет — 20-25%. Заболевание, начавшись у детей раннего возраста, продолжает рецидивировать в подростковом возрасте в 30-40% случаев.

Клинико-лабораторный симптомокомплекс нефротического синдрома включает:

— протеинурию 1г/м2/сут или более 40 мг/м2/ч;

— гипоальбуминемию 25 г/л и менее; диспротеинемию;

— гиперлипидемию IIа и IIб типов;

— отеки периферические, полостные степени анасарки.

Для нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей и подростков характерен гиповолемический тип объема циркулирующей крови (ОЦК), при гипоальбуминемии менее 15-10 г/л возможно развитие гиповолемического криза, тромботических осложнений.

Больные нефротическим синдромом редко имеют кратковременную артериальную гипертензию, гематурию (5%). Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность (ОПН) возникают при гиповолемическом нефротическом кризе.

Первоначальное лечение глюкокортикоидными гормонами.

Согласно рекомендациям APN, ISKDC, IPNA и большинства отечественных педиатров-нефрологов, первоначальную глюкокортикоидную терапию следует начинать у детей 1-14 лет с чистым нефротическим синдромом, сохранной функции почек, не прибегая к биопсии. Мы считаем, что у подростков с чистым НС и сохранной функцией почек следует начинать первоначальную глюкокортикоидную терапию, не прибегая к биопсии почки. Биопсия почки показана в дебюте НС у подростков в диагностически неясных случаях, гормонорезистентности. Важным диагностическим критерием НСМИ у детей и подростков с чистым НС и сохранной функцией почек является гормоночувствительность — нормализация анализов мочи в течение 4-8 нед глюкокортикоидной терапии.

Максимальная доза преднизолона при стандартизированной первоначальной терапии для детей 2 мг/кг/сут, но не более 60-80 мг/сут, для подростков не более 80-100 мг/сут. Общая продолжительность первоначальной глюко-кортикоидной терапии 3 мес.

В процессе глюкокортикоидной терапии рекомендуют назначение препаратов кальция, витамина D, калия.

Дебют нефротический синдром у детей и подростков, как правило, отличается гормоночувствительностью в 93-99%, гормонорезистентностью в 1-7%.

Стандартизированный режим глюкокортикоидной терапии рецидива.

Преднизолон 60 мг/(м2сут), не более 60-80 мг/сут — у детей, у подростков — 80-100мг/сут до трех отрицательных последовательных суточных анализов мочи на протеинурию, затем в альтернирующем режиме 40 мг/(м248 ч) или интермиттирующем режиме 40 мг/м2 в течение 4 нед.

Лечение часто рецидивирующего, гормонозависимого и гормонорезистентного нефротического синдрома.

Под часто рецидивирующим нефротическим синдромом понимают возникновение 2 рецидивов и более в течение 6 мес или 3 рецидивов и более в течение одного года после отмены или на стероидной терапии.

Стероидная зависимость проявляется рецидивом НС при снижении или через 2 нед после отмены преднизолона.

Стероидорезистентность — отсутствие эффекта от лечения глюкокортикоидами в максимальной дозе (60 мг/(м2сут)) в течение 4-8 нед. При гормонорезистентности, выявленной у детей и подростков в дебюте и последующих рецидивах НСМИ, выполняют биопсию почки, назначают пульс-терапию метилпреднизолоном и цитостатическую терапию. Возникновение временной стероидной резистентности при обострении НСМИ часто обусловлено наслоением вирусной, бактериальной, микотической инфекции, аллергией, требующей адекватного лечения.

Цитостатическая терапия. Согласно рекомендациям большинства отечественных и зарубежных педиатров и нефрологов, показаниями к цитостатической терапии подростков с НСМИ служат:

— часто рецидивирующее течение;

— стероидная зависимость;

— риск или развитие стероидной токсичности;

— тероидная резистентность в дебюте и последующих рецидивах.

 

Цитостатики, применяемые при нефротическом синдроме у детей и подростков:

— алкилирующие соединения (хлорбутин, циклофосфан);

— ингибиторы транскрипции ДНК (циклоспорин А, неорал-сандиммун);

— ингибиторы синтеза нуклеотидов (мизорибин, микофенолат мофетил — ММФ).

Препаратами первого выбора у детей и подростков с рецидивирующим и часто рецидивирующим нефротическим синдромом при развитии гормонозависимости и стероидной токсичности принято считать алкилирующие цитостатики. Протоколы контролируемых исследований эффективности цитостатической терапии хлорбутином или циклофосфамидом свидетельствуют о ремиссии НСМИ в течение 2 и более лет у детей в 70% — 23%.

Развитие последующих рецидивов и возможных осложнений после лечения алкилирующими цитостатиками ограничивают показания к их широкому применению при нефротическом синдроме у детей.

Показания к назначению циклоспорина:

— рецидивирующий и часто рецидивирующий НСМИ;

— рецидивирующий и часто рецидивирующий НСМИ с развитием стероидных зависимости, токсичности, отмечаемых после терапии алкилирующими цитостатиками;

— рецидивирующий и часто рецидивирующий НСМИ при наличии противопоказаний к проведению лечения алкилирующими цитостатиками, к применению стероидов.

Следует проводить контроль во время всего курса лечения циклоспорином. Индуцированное циклоспорином сужение приводящей артериолы клубочка почки является механизмом острой нефротоксичности. Побочные эффекты и осложнения терапии циклоспорином: гиперплазия десен, гастроинтестинальные нарушения, артериальная гипертензия, острая и хроническая нефротоксичность, гепатотоксичность.

Результаты исследований демонстрируют уменьшение числа рецидивирующего и часто рецидивирующего НС у детей и подростков, леченных мизорибином. Однако лечение мизорибином, также как и другими цитостатическими препаратами, приводит к снижению частоты рецидивов нефротического синдрома.

Многоцентровое изучение эффективности ММФ у 32 детей со стероидозависимым (19%) и часто рецидивирующим (81%) нефротический синдромом показало, что ММФ дает положительный эффект, позволяет снизить дозу преднизолона при стероидзависимом и часто рецидивирующем нефротическом синдромах. Необходимы контролируемые исследования эффективности ММФ у подростков с НСМИ.

Противотромботическая терапия. При гипоальбуминемии менее 20-15 г/л, гиперфибриногенемии более 6 г/л, дефиците антитромбина III менее 80% показано назначение противотромботической терапии гепарином методом электрофореза на область почек 200 ЕД /кг/сут 1 раз в день № 10-15 или низкомолекулярным гепарином — фраксипарином — 2 нед.

 

Антибактериальную терапию целесообразно назначать подросткам с НСМИ только при наличии полостных отеков (для профилактики перитонита) и очагов бактериальной инфекции.

Прогноз нефротического синдрома в большинстве случаев благоприятный с исходом в клиническое выздоровление. Летальные исходы возможны от осложнений: нефротический гиповолемический криз (шок), тромбозы и тромбоэмболии, инфекции.