Гиалуроновая кислота синдром сухого глаза
Резюме
В данном обзоре описывается применение ГА в области переднего сегмента глаза, в частности, в лечении синдрома «сухого глаза», а также в контактных линзах и системах ухода за ними.
В данном обзоре описывается применение ГА в области переднего сегмента глаза, в частности, в лечении синдрома «сухого глаза», а также в контактных линзах и системах ухода за ними.
Ключевые слова: гиалуроновая кислота, синдром «сухого глаза», контактные линзы.
Abstract
Hyaluronic acid: it’s usage in ophthalmology and
in treatment of dry eye syndrome
E.A. Egorov
RNIMU named after N.I. Pirogov
Department of Ophthalmology named after acad. A.P. Nesterov
This review describes effectiveness of Hyaluronic acid in treatment of dry eye syndrome and its usage in contact lens and solutions for contact lenses.
Key words: hyaluronic acid, dry eye syndrome, contact lenses.
Гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой природный полисахарид с уникальными вязкоэластическими и гигроскопическими свойствами. Эти характеристики обусловливают участие ГК во многих процессах в организме человека [1–3]. ГК используется в офтальмологической практике: в хирургии катаракты для оптимизации установки интраокулярной линзы, в витреоретинальной хирургии. ГК входит в состав материала контактных линз для улучшения комфортности их ношения [4].
Синдром «сухого глаза»
В последние десятилетия возросла значимость проблемы «сухого глаза». Это связано с интенсивным развитием как современной офтальмохирургии, так и фармакотерапии глазных заболеваний.
Согласно данным ARVO, в 2012 г. синдром «сухого глаза» по количеству опубликованных исследований занимал третье место, уступая только глаукоме и возрастной макулярной дегенерации. По данным Reddy, распространенность заболевания достигает 11–17% среди всей популяции [17]. Качество жизни пациентов со средней степенью тяжести синдрома «сухого глаза» приравнивается к таковому у пациентов со стенокардией средней степени тяжести [18].
Наиболее многочисленная группа – это пациенты молодого возраста (20–45 лет), у которых синдром «сухого глаза» связан с избыточным испарением слезной жидкости (офисный синдром, ношение контактных линз, рефракционная хирургия, транзиторные нарушения слезообразования после перенесенных инфекционно-воспалительных процессов и др.) (рис. 1). В группе пациентов старше 55 лет заболевание обусловлено эндокринными изменениями, приводящими к нарушению слезообразования, и носит название синдрома Съегрена [19].
Результатом слезозаместительной терапии должно быть устранение чувства дискомфорта у пациентов. Препараты для лечения синдрома «сухого глаза» должны обладать физиологическим механизмом действия. Именно такие характеристики присущи препаратам на основе ГК.
Способ производства ГК для использования
в фармакотерапии синдрома «сухого глаза»
Во многом переносимость слезозаместителей на основе ГК определяется способом производства. Ранее использовались методы получения ГК из стекловидного тела глаза коровы и гребешка петуха. Недостатками данных методов производства являлись их дороговизна и наличие примесей белка в конечном продукте, что приводило к большому количеству аллергических реакций на препарат [5]. Современное производство ГК основано на процессе ферментации с использованием бактерий (Streptococcus equi и Streptococcus zooepidemicus). ГК, полученная таким путем, имеет более высокую степень очистки, чем и объясняется лучшая переносимость ГК пациентами [1, 2].
Свойства ГК, обусловливающие ее применение
для лечения синдрома «сухого глаза»
ГК является природным полимером и относится к группе полисахаридов, которые также называют полисахаридами соединительной ткани, мукополисахаридами или гликозаминогликанами [1, 3, 7]. Данные полисахариды оказывают влияние на распределение воды в соединительной ткани, в т.ч. и строме роговицы [6, 8]. ГК по физико-химическим свойствам может изменять структуру в зависимости от рН (кислотности или щелочности), концентрации соли и влияния градиента давления [9]. Повышение градиента давления и температуры приводит к снижению вязкости раствора. Аналогичным образом вследствие щелочного значения рН образуется более подвижная молекулярная структура [1, 10].
Помимо вязкоэластических свойств ГК обладает выраженной способностью удерживать воду. Это свойство может быть связано с наличием большого количества гидроксильных групп, что приводит к образованию водородных связей [1, 7, 11–14]. Исследователи утверждают, что ГА может удерживать количество воды, в 1000 раз превышающее собственную массу [7, 24]. В норме в организме человека ГК обнаруживается во внеклеточном матриксе соединительной ткани в коже и синовиальной жидкости [1–3]. ГК также определяется в стекловидном теле, слезной железе, эпителии роговицы и конъюнктиве глаза [1–3, 15, 16].
Предполагают, что ГК обладает противовоспалительными свойствами и принимает участие в процессах функционирования клеток, таких как пролиферация, дифференцировка и миграция [20]. Доказано, что ГК стимулирует миграцию эпителиальных клеток, способствующую заживлению ран роговицы [21–23].
Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность ГК в симптоматическом лечении «сухого глаза» [3, 13, 25–29]. При этом большое значение имеет сбалансированная концентрация ГК в составе слезозаместительного препарата.
В контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием 20 пациентов с тяжелой степенью синдрома «сухого глаза» назначали 0,1% раствор ГК, 0,2% раствор ГК или плацебо 6 р./день ежедневно в течение 14 дней. Целью данного исследования была не только оценка эффективности ГК при тяжелой степени «сухого глаза», но и определение наиболее эффективной концентрации препарата. В отношении результатов теста Ширмера, определения времени разрыва слезной пленки (ВРСП) и результатов теста окрашивания бенгальским розовым не было отмечено значительных различий между группами, получавшими 0,1% раствор ГК и плацебо. Однако при сравнении более высокой концентрации раствора ГК – 0,2% с плацебо было выявлено значимое различие результатов окрашивания бенгальским розовым в группе пациентов, получавших ГК (Р<0,005). В данной группе также наблюдалось более выраженное увеличение ВРСП по сравнению с таковым при применении плацебо (Р<0,005) [29].
В сравнительном рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 12 пациентов проводилась оценка ВРСП при назначении 0,05%, 0,1% или 0,3% раствора ГК. Измерения ВРСП проводились до инстилляции глазных капель, а также через 5, 15, 30, 60, 120 и 180 мин. после нее. Было выявлено значительное увеличение ВРСП для концентраций ГК 0,1% и 0,3% [25].
Для оценки субъективной переносимости и ВРСП у пациентов с недостаточностью липидного компонента слезной пленки 10 пациентам инстиллировали 0,18% раствор ГК в один глаз и 0,3% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы – в другой. Оба способа лечения привели к значительному увеличению ВРСП через 15, 30 и 60 мин. после закапывания по сравнению с исходным уровнем (Р<0,05), однако увеличение ВРСП в группе, получавшей ГК, было существенно выше на 30 и 60 мин. наблюдения (Р=0,04 и Р=0,005 соответственно) [28]. Таким образом, учитывая результаты данных исследований, терапевтически значимой концентрацией ГК можно считать концентрацию 0,1–0,3%.
Возвращаясь к теме распространенности синдрома «сухого глаза», необходимо отметить, что он встречается как у лиц молодого возраста, так и у пожилых людей. При назначении терапии необходимо учитывать характер течения заболевания в каждой из этих групп. Так, в группе молодых пациентов с избыточным испарением слезной жидкости симптомы преимущественно носят транзиторный характер. В этой группе оптимально применение более высокой концентрации ГК (0,2–0,24%) для быстрого, но непродолжительного купирования симптомов. В международной клинической практике прекрасно зарекомендовал себя Artelac Splash (компания Bausch + Lomb, США) – препарат без консерванта с содержанием 0,2 и 0,24% ГК. Форма выпуска данного препарата различна – как в стандартном флаконе, так и в мультидозах.
В старшей возрастной группе (свыше 55 лет) с эндокринно детерминированными нарушениями секреции слезы течение синдрома «сухого глаза» носит хронический характер. В этой группе можно рекомендовать применение препаратов с более низкой концентрацией ГК – от 0,15% Оксиал (компания Bausch + Lomb, США).
Заключение
ГК играет важную роль в физиологии глаза. Уникальные физико-химические свойства ГК послужили основой для ее эффективного применения в симптоматическом лечении синдрома «сухого глаза». С учетом распространенности указанного синдрома (пациенты как молодого, так и пожилого возраста) определены рекомендации по применению различных концентраций ГК в составе слезозаместителей. Так, для более быстрого купирования транзиторных симптомов показано назначение ГК в концентрации 0,2–0,24% Artelac Splash (Bausch + Lomb, США). В группе с хроническим течением синдрома «сухого глаза» (возраст старше 55 лет) возможно длительное применение препаратов с меньшей концентрацией ГК – 0,15% Оксиал, (Bausch + Lomb, США).
Литература
1. Lapcik L. Jr., Lapcik L., DeSmedt S. et al. Hyaluronan: preparation, structure, properties and applications // Chem Rev. 1998. Vol. 98. Р. 2663–2684.
2. Milas M., Rinaudo M. Characterization and properties of hyaluronic acid (hyaluronan). In: Dumitriu S. ed. Polysaccharides Structural Diversity and Functional Versatility. New York, NY: Marcel Dekker, 2005. Р. 535–549.
3. Stuart J.C., Linn J.G. Dilute sodium hyaluronate (Healon) in the treatment of ocular surface disorders // Ann Ophthalmol. 1985. Vol. 17. Р. 190–192.
4. Fonn D. Targeting contact lens induced dryness and discomfort: what properties will make lenses more comfortable // Optom Vis Sci. 2007. Vol. 84. Р. 279–285.
5. Andre P. Evaluation of the safety of a non-animal stabilized hyaluronic acid (NASHAdQ-Medical, Sweden) in European countries: retrospective study from 1997 to 2001 // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004. Vol. 18. Р. 422–425.
6. Duranti F., Salti G., Bovani B. et al. Injectable hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation. A clinical and histological study // Dermatol Surg. 1998. Vol. 24. Р. 1317–1325.
7. Hargittai I., Hargittai M. Molecular structure of hyaluronan; an introduction // Struct Chem. 2008. Vol. 19. Р. 697–717.
8. Davies A., Gormally J., Wyn-Jones E. et al. A study of hydration of sodium hyaluronate from compressibility and high precision densitometric measurements // Int J Biol Macromol. 1982. Vol. 4. Р. 436.
9. Scott J.E. Extracellular matrix, supramolecular organisation and shape // J Anat. 1995. Vol. 187 (Pt 2). Р. 259–269.
10. Scott J.E., Cummings C., Brass A. et al. Secondary and tertiary structures of hyaluron in aqueous solution, investigated by rotary shadowingelectron microscopy and computer simulation // Biochem J. 1991. Vol. 274. Р. 699–705.
11. Cantor J.O., Nadkarni P.P. Hyaluronan: the Jekyll and Hyde molecule // Inflamm Allergy Drug Targets. 2006. Vol. 5. Р. 257–260.
12. Polack F.M. Healon (Na Hyaluronate): A review of the literature // Cornea. 1986. Vol. 5. Р. 81–93.
13. Sindt C.W. A new dry eye therapy? Could hyaluronic acid be instrumental in the treatment of dry eye? // Rev Cornea Contact Lenses. 2009. Vol. 1. Р. 12.
14. Szczotka-Flynn L.B. Chemical properties of contact lens rewetter // CL Spectrum. 2006. Vol. 21.
15. Lerner L., Schwartz D., Hwang D. et al. Hyaluronan and CD44 in the human cornea and limbal conjunctiva: letter to the editor // Exp Eye Res. 1998. Vol. 67. Р. 481–484.
16. Yoshida K., Nitatori Y., Uchiyama Y. Localization of glycosaminoglycans and CD44 in the human lacrimal gland // Arch Histol Cytol. 1996. Vol. 59. Р. 505–513.
17. Reddy P. et al. // Cornea. 2004. Vol. 23 (8). Р. 751–761.
18. Brown M.M. // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127 (2). Р. 146–152.
19. Report of the International Dry Eye WorkShop (DEWS) // Ocul Surf. 2007. Vol. 5 (2). Р. 61–204.
20. Presti D., Scott J.E. Hyaluronan-mediated protective effect against cell damage caused by enzymatically produced hydroxyl (OH.) radicals is dependent on hyaluronan molecular mass // Cell Biochem Funct. 1994. Vol. 12. Р. 281–288.
21. Gomes J.A., Amankwah R., Powell-Richards A. et al. Sodium hyaluronate (hyaluronic acid) promotes migration of human corneal epithelial cells in vitro // Br J Ophthalmol. 2004. Vol. 88. Р. 821–825.
22. Inoue M., Katakami C. The effect of hyaluronic acid on corneal epithelial cell proliferation // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993. Vol. 34. Р. 2313–2315.
23. Nishida T., Nakamura M., Mishima H. et al. Hyaluronan stimulates corneal epithelial migration // Exp Eye Res. 1991. Vol. 53. Р. 753–758.
24. Nakamura M., Hikida M., Nakano T. et al. Characterization of water retentive properties of hyaluronan // Cornea. 1993. Vol. 12. Р. 433–446.
25. Hamano T., Horimoto K., Lee M. et al. Sodium hyaluronate eyedrops enhance tear film stability // Jpn J Ophthalmol. 1996. Vol. 40. Р. 62–65.
26. Johnson M.E., Murphy P.J., Boulton M. Effectiveness of sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eye // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244. Р. 109–112.
27. Miyauchi S., Sugiyama T., Machida A. et al. A 26-week ophthalmic instillation test of sodium hyaluronate in rabbits // Pharmacometrics. 1993. Vol. 46. Р. 317–328.
28. Prabhasawat P., Tesavibul N., Kasetsuwan N. Performance profile of sodium hyaluronate in patients with lipid tear deficiency: randomised, double-blind, controlled, exploratory study // Br J Ophthalmol. 2007. Vol. 91. Р. 47–50.
29. Sand B.B, Marner K., Norn M.S. Sodium hyaluronate in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. A double masked clinical trial // Acta Ophthalmol (Copenh). 1989. Vol. 67. Р. 181–183.
Источник
В статье освещены возможности применения препаратов гиалуроновой кислоты в лечении синдрома «сухого глаза»
DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-4-224-226
Поиск новых методов лечения синдрома «сухого глаза» (ССГ) не теряет своей актуальности из-за увеличения частоты встречаемости данного заболевания. ССГ выявляется практически у каждого второго пациента, пришедшего на офтальмологический прием, а общая распространенность ССГ в РФ, по данным российских исследователей, составляет 12% у пациентов в возрасте до 40 лет и более 67% у пациентов старше 50 лет [1–3].
Восполнение водного компонента слезы является одним из основных направлений медикаментозной терапии пациентов с ССГ. В качестве базовых средств назначают препараты «искусственной слезы», или слезозаменители. Данные средства включают в качестве активного действующего компонента гидрофильные полимеры искусственного происхождения или природные полимеры. Для обеспечения хорошей переносимости и эффективности лечения слезозаменители должны соответствовать определенным требованиям по своим фармакологическим характеристикам: обладать высокой вязкостью, низкой осмолярностью, соответствовать слезе по ионно-электролитному составу и кислотности.
Наиболее распространенным компонентом слезозаменителей является гиалуроновая кислота (ГК). ГК — естественный компонент слезы и тканей глаза, обнаруживается в роговице человека и влияет на физиологические процессы ее гидратации. ГК способна усиливать миграцию клеток эпителия роговицы и репаративные процессы в строме роговицы и бульбарной конъюнктиве, что способствует улучшению состояния эпителия роговицы и конъюнктивы [4–8].
По данным исследований, увлажняющие свойства ГК зависят от вязкости, которая определяется как концентрацией ГК в составе слезозаменителя, так и ее молекулярным весом. Оптимальная концентрация ГК находится в пределах от 0,1 до 0,3% [5]. При концентрации более 0,1% молекулы ГК способны к формированию трехмерной молекулярной сети, связывающей воду. Увеличение концентрации ГК сопровождается увеличением вязкости раствора, и при превышении определенного значения наблюдается ухудшение переносимости препаратов ГК.
Чем выше молекулярный вес ГК, тем лучше формируется непрерывная увлажняющая пленка. Таким образом, при одинаковой концентрации ГК в растворе большая вязкость будет наблюдаться при включении в его состав длинноцепочечной ГК с большей молекулярной массой [1, 6].
ГК способна образовывать на поверхности глаза длительно сохраняющееся увлажняющее покрытие также за счет свойства тиксотропности или вязкоэластичности. Данное свойство проявляется в способности слезозаменителя уменьшать свою вязкость под воздействием механического давления (мигательные движения век) и увеличивать вязкость снова при отсутствии механического воздействия [9, 10].
Низкая осмолярность офтальмологических растворов обусловлена тем фактом, что в последние годы увеличение осмолярности слезы рассматривается как основной фактор развития воспаления глазной поверхности при ССГ. Концентрация электролитов натрия, калия, кальция, хлора и многих других в cлезе приблизительно соответствует таковой в сыворотке крови. Таким образом, осмолярность слезной жидкости в норме находится в пределах 300–310 мОсм/л [11]. Незначительные проявления ССГ наблюдаются при осмолярности слезы 312–320 мОсм/л. ССГ средней и тяжелой степени характеризуется осмолярностью слезной жидкости > 320 мОсм/л.
Причинами гиперосмолярности слезы являются как нарушение слезопродукции, формирования водной части слезы, так и повышение испаряемости влаги из прероговичной слезной пленки. Следствием этих процессов являются истончение слезной пленки и повышение концентрации растворенных в ней веществ. Запускается каскад воспалительных реакций посредством стимуляции специфических ионных каналов, синтеза цитокинов и хемокинов (металлопротеазы, интерлейкин-1, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли (ФНО)), что вызывает апоптоз бокаловидных клеток конъюнктивы. Это приводит к снижению выработки муцина и уменьшению стабильности слезной пленки [12–16]. При нарушении функции и гибели бокаловидных клеток возникает дисбаланс электролитов, который может быть восполнен за счет добавления ионов кальция, магния, калия, хлора в состав офтальмологического раствора. Для увеличения совместимости слезозаменителя с естественной слезой в его состав добавляют микроэлементы и электролиты. Ионы кальция, магния и калия, натрия, хлора в норме присутствуют в слезе, секретируются слезной железой и добавочными конъюнктивальными железами, участвуют в транспорте воды в клетки, обеспечении клеточных контактов и поддержании толщины роговицы, целостности эпителия. Их дополнительная функция – поддержание уровня рН раствора близким к таковому естественной слезы [17–19].
Линейка продуктов на основе ГК Визмед (РУ № ФСЗ 2009/05290 от 23 октября 2009 г.) включает в себя гидрогели офтальмологические Vismed® (Визмед) 0,18% и Vismed® gel (Визмед гель) 0,3% в виде монодоз, а также Vismed® light (Визмед лайт) 0,1% и Vismed® multi (Визмед мульти) в многодозовых флаконах.
Данные продукты зарегистрированы и применяются в странах Европейского союза, Азии и в Австралии с 1998 г. при симптомах ССГ различной степени выраженности и генеза. Фармакодинамические свойства продуктов были изучены в ряде доклинических и клинических исследований. Были получены данные, что раствор натрия гиалуроната способен увеличивать стабильность слезной пленки и снижать гиперосмолярность слезы [20–22]. Также получены данные о положительном влиянии раствора на показатели времени разрыва слезной пленки, толщину липидного слоя, частоту возникновения аберраций [23–26].
Средства линейки Визмед применяются для устранения ощущения «сухости» и раздражения глаз при наличии проявлений ССГ и/или повреждениях передней поверхности глаза при поверхностном кератите, синдроме Шегрена, первичном ССГ, для увлажнения поверхности глаз при жалобах на ощущение «сухости» глаз, чувство «инородного тела» в глазу, утомляемость глаз, вызванные ношением жестких или мягких контактных линз, длительной работой за компьютером, нахождением в кондиционированном помещении, пылью, воздействием сухого воздуха, ветра или холода.
Осмолярность гидрогелей Визмед составляет 150 мОсм/л, что соответствует требованиям к осмолярности слезозаменителей. По ионному составу (содержание калия, кальция и магния) гидрогели Визмед соответствуют естественной слезе. Содержание ионов хлора и натрия снижено для достижения гипотоничности раствора. Устранение эффекта гиперосмолярности слезной пленки при ССГ достигается за счет эффекта разбавления слезной жидкости, таким образом, восстанавливается физиологическая осмолярность слезной пленки.
В состав продуктов Визмед включен натрия цитрат, который является современной альтернативой фосфатным буферным системам. Основная цель включения в состав глазных препаратов буферных систем – поддержание рН раствора на уровне, наиболее соответствующем физиологическим параметрам слезной жидкости. При добавлении в качестве буфера фосфатов при частом закапывании не исключен риск образования плохорастворимых соединений кальция фосфата, которые могут привести к формированию отложений в области роговицы. Добавление цитрата натрия не приводит к образованию труднорастворимых соединений фосфата кальция, т. к. данная буферная система действует и как хелатирующий агент, сохраняющий кальций слезной жидкости в растворенном виде. Кроме того, по данным различных исследований, глазные капли с цитратом натрия характеризуются ранозаживляющими свойствами за счет ингибирования инфильтрации воспаленной ткани роговицы лейкоцитами [27–29].
Кроме Vismed® light (Визмед лайт), средства линейки Визмед не включают в себя консерванты. Для многодозового флакона Vismed® multi (Визмед мульти) это достигается за счет его оригинальной конструкции, которая позволяет сохранять стерильность раствора в течение 3 мес. после вскрытия. Vismed® light (Визмед лайт) имеет в своем составе динатрия эдетат, полигексанид, которые обладают противомикробным и консервирующим действием. Данные вещества не характеризуются выраженным токсическим действием на клетки эпителия роговицы.
К особенностям действия монодоз Vismed® gel (Визмед гель) 0,3% следует отнести более длительный эффект после закапывания и возможность назначения при офтальмологических инструментальных исследованиях.
Назначение продуктов Визмед включает в себя весь спектр проявлений ССГ – от незначительных до тяжелых в составе комплексной терапии. Длительный протективный эффект в отношении тканей передней поверхности глаза обусловлен свойствами их основного компонента – ГК, природного мукополисахарида, обеспечивающего увлажнение и регенерацию тканей глаза, а также сбалансированного ионного состава.
Источник