Геморрагический синдром при лейкозе обусловлен
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке «Файлы работы» в формате PDF
Распространение острых лейкозов повсеместное, в различных странах среднегодовой показатель данным заболеванием находится в пределах от 1,8 до 4,3 на миллион жителей. У взрослого населения 80% случаев приходится на миелобластный вариант острых лейокозов, у детей до 90% — на острый лимфобластный лейкоз [4].
В конце ХХ века в России для лечения данного заболевания был принят протокол ALL-BFM-90, благодаря чему значительно изменился исход острых лейкозов, которые еще недавно считались абсолютно фатальными заболеваниями, но также предустановленное им лечение ведет к тяжелым последствиям – инфекционно-септическим, органотоксическим осложнениям [3,5,6]. В данный момент ремиссия достигает 93%.
Нельзя забывать таком опасном осложнении острых лейкозов – геморрагическом синдроме(ГС), который отрицательно сказывается на итоге лечения больных и не позволяет проводить лечение в полной мере.
Информация из литературных источников говорит о неполном и не вовремя начинающемся распознавании нарушений системы гемостаза и их корректировка у людей с острым лейкозом во время химиотерапии [1,5]. Возникновение геморрагического синдрома при острых лейкозах — сложный вопрос, так как имеет прямую связь с самим опухолевым процессом, лечением и осложнениями. Учитывая вышеизложенное, необходимо изучать воздействие нарушения системы гемостаза на развитие геморрагического синдрома у пациентов с острым лейкозом.
Геморрагический синдром — это важнейшее проявление острых лейкозов. Он вызван тромбоцитопенией (вытеснение костного мозга), повышением проницаемости стенки сосудов (тяжелая анемия – расстройство питания эндотелия и сосудистой стенки vasa vasorum; тромбоцитопения – расстройство питания сосудов со стороны эндотелия), дефицитом свертывающих факторов ( нарушение синтеза плазменных факторов свертывания крови из-за инфильтрации печени бластами).
Нарушения свертываемости при опухолевых заболеваниях системы крови обусловлены самой неоплазией [6]; механизмы часто обсуждаются в литературе. По мнению одних исследователей, ГС чаще всего бывает вызван развитием амегакариоцитарной тромбоцитопении по причине угнетения нормального кроветворения [7]. Другие авторы причиной ГС считают возможность бластных клеток выделять тканевой фактор и активированные факторы свертывания, а также раковые прокоагулянты, являющиеся прямыми активаторами факторами свертывания II и Х. Также лейкемические клетки, находящиеся в периферической крови, производят множество фибринолитических и антифибринолитических средств, которые приводят к повышенному свертыванию крови, понижение фибринолитической активности и возникновению продуктов фибринолиза [3, 8]. Существенную роль имеет выделение цитокинов и других метаболитов, вызывающих дефект эндотелия сосудов и усиливающих адгезию и агрегацию тромбоцитов [1,3]. Тромботические осложнения у лиц с острыми лейкозами соотносят в первую очередь с тем, что при гиперлейкоцитозе в остром периоде заболевания возникает агрегация лейкоцитов в микрососудистом русле, что приводит к ДВС-синдрому, который усугубляет лейкостаз и развивается полиорганная недостаточность [3].
Начальная стадия острого лейкоза с выраженными геморрагическими явлениями — наблюдается у 10% пациентов, проявляется различными профузным кровотечением (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.)
В развернутой (второй) стадии острого лейкоза геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера [8].
Проявления | Причины развития |
Полиморфная, полихромная сыпь (от петехий до экхимозов), локализованная несимметрично, включая слизистые оболочки. | При остром лимфоидном лейкозе вследствие уничтожения опухолевой массой эритроидного ростка. |
Кровотечения (по времени возникновения ранние). | При остром миелоидном лейкозе вследствие первичного поражения эритроидного ростка. |
При парентеральном введении препаратов появляются значительные по размерам кровоизлияния в местах инъекций. В последней стадии на месте данных кровоизлияний в стенке ЖКТ появляются язвенные и некротические изменения. Ярко проявляющийся геморрагический синдром зафиксирован при промиелоцитарном лейкозе.
Частота встречаемости данной формы лейкозов у взрослых — 3,7 % случаев, у детей промиелоцитарный лейкоз отмечается очень редко. Эта форма ярко демонстрирует геморрагический синдром, который зачастую является одним из первых симптомов промиелоцитарного лейкоза. У больных промиелоцитарным лейкозом появляются кровоизлияния на местах травм, эпистаксис, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий немаловажную роль играют сами лейкозные клетки, которые содержат большое количество тромбопластина на своей поверхности и в цитоплазматических гранулах. При разрушении лейкозных клеток потенцируется развитие синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания крови из-за высвобождения фактора свёртывания крови III и лизосомальных протеаз вне клетки.
Геморрагический синдром зачастую отсутствует при остром лимфобластном лейкозе.
В 15-20% случаев геморрагический синдром является основным фактором, приводящим к гибели пациентов из-за массивных кровотечений и кровоизлияний, так самая частая причина гибели пациентов с острым лейкозом — апоплексический удар, легочное кровотечение. Это связано с несколькими обстоятельствами. Первое, что ведет к данным последствиям — при острых лейкозах в различных органах и тканях, в том числе в сосудистой стенке, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Это говорит о том, что в стенке кровеносного сосуда появляется кроветворная ткань, из-за чего стенка сосуда становится хрупкой, что является базой для геморрагий. Второе, у пациентов появляется тромбоцитопения, данное явление при условии повреждения сосудистой стенки является основанием для длительного кровотечения [7].
Система гемостаза у пациентов с острым лейкозом страдает еще до начала лечения и ее состояние ухудшается на фоне терапии по программе, нарушения имеют разнонаправленный характер.
В первой стадии болезни и после лечения они вызваны активацией внутрисосудистого свертывания крови с умеренной и высокой тромбинемией.
Типы кровоточивости при остром лейкозе — микроциркуляторный и смешанный.
В начале заболевания геморрагический синдром вызван тромбоцитопенией, а в ходе проведения химиотерапии и использованием факторов свертывания крови и становлением синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания [2].
Тяжелая аплазия кроветворения, вызванная лейкозным процессом, является причиной развития бактериальных инфекций в первично-активной фазе заболевания [9]. Поскольку инфекции и тромбогеморрагические осложнения, в том числе зависящие от самого лейкозного процесса, могут повысить летальность, актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения патогенеза острых лейкозов и разработки методов ранней диагностики осложнений.
Список литературы:
1) Алексеев Н.А., Воронцов И.М. // Лекозы у детей — Л.: Медицина. — 1988. — С. 248.
2) Рощик A.C., Колесникова О.И., Волоскова Н.И. Роль нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. II Проблемы патологии системы гемостаза, Барнаул, 2007, с. 187-190.
3) Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. // Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва — Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2007. — Т.6, №4. — С. 13.
4) Третяк Н.М. Гематологія / Н.М. Третяк – К.: Зовнішня торгівля, 2005. – 240 с.
5) Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.
6) Холмогорова О.П., Гуляева И.Л., Асташина Н.Б. Стоматологический статус пациентов с хроническим лейкозом // Международный студенческий научный вестник. – 2017. — № 4-9. – С. 1304-1307.
7) Breiteeld P.P. // Acutae lymphoblastic leukemia. Blood Disease of infancy and Childhood/ed D.R.Miller. — Baltimore. — 1990. — P. 175.
8) Lukens J.N. // Acute lymphoblastic leukemia. Wintrobe´s Clinical Hematology/Eds G.R.Lee et al. — London. — 1993. — P.1892.
9) [Электронный ресурс] Патология крови и кроветворения URL: https://www.4astniydom.ru/8/patologiya-krovi-i-krovetvoreniya/leikozy (дата обращения: 26.05.2017)
Источник
Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются в виде ряда клинических синдромов: анемического, геморрагиче- ского, инфекционного, интоксикационного, пролиферативного (метастатического).
Анемический синдромсвязан c подавлением эритропоэза вследствие дисплазии, или вытеснения нормального эритроидно- го ростка из костного мозга лейкозным, что приводит к развитию гипо- или апластической анемии. Другими причинами являются нарушение усвоения витамина В12 и железа эритробластами, ге- молиз эритроцитов. У больных появляется бледность, одышка, сердцебиение.
Геморрагический синдромпри лейкозах также возникает вследствие дисплазии. Развивается тромбоцитопения, повышает- ся проницаемость сосудистой стенки, что приводит к нарушению сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного гемостаза. Это проявляется кровотечениями из мелких сосудов (кровотече- ния из десен, носа, кишечника, петехии и экхимозы на коже, мет- роррагии, кровоизлияния в мозг) (рис. 55, 56).
Рис. 55. Геморрагии на слизистых оболочках ротовой полости при остром лейкозе
Рис. 56. Гипертрофия десен и геморрагии при остром монобластном лейкозе
Инфекционный синдромобусловлен неспособностью лей- козных клеток к выполнению защитных функций (фагоцитоз, специфическая иммунологическая реактивность) вследствие кле- точного атипизма), а также лейкопеническим синдромом. Вслед- ствие этих причин организм больного лейкозом становится легко уязвимым не только для патогенной микрофлоры, но и для ус- ловно-патогенных микроорганизмов. У пациентов выявляются как легкие (локальные) формы инфекций (кандидозные стомати- ты, гингивиты, поражения слизистых оболочек), так и тяжелые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис).
Пролиферативный (метастатический) синдром:
§лимфопролиферативный;
§гепатоспленомегалия;
§оссалгия;
§нейролейкоз;
§поражение других органов и тканей.
Лимфоаденопатия.Происходит увеличение любой группы лимфатических узлов в связи с пролиферацией в них лейкозных лимфоидных клеток. При этом выявляются множественные, плотные, эластичные, округлые конгломераты лимфоузлов, кото- рые могут быть спаяны друг с другом, размером от 1 до 8 см; при пальпации они безболезненны.
Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертро- фия червеобразного отростка (как лимфоидного органа) могут вызывать боль в области живота. Гипертрофированные внутри- грудные лимфатические узлы могут привести к сдавлению средо- стения.
Печень и селезенка также увеличены (рис. 57). Увеличение
их размеров связано с метастазированием в эти органы лейкоз-
ных клеток и образованием в них экстрамедуллярных очагов ге-
мопоэза.
Рис. 57. Увеличение селезенки при метастатическом синдроме
Нейролейкоз. При лейкозах возможно паражение ЦНС. Наиболее часто возникает при остром лимфолейкозе и значи- тельно ухудшает течение и прогноз. Возникновение нейролейко- за обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга. В результате развиваются различной степени тяжести нарушения неврологи-
ческого статуса – от легкой общемозговой симптоматики (голов- ная боль, головокружение) до тяжелых очаговых поражений (на- рушение сознания, снижение остроты зрения, дискоординация движений, дисфазия).
Возможно развитие специфических узелков – лейкемидов кожи, метастазирование в вилочковую железу с гипертрофией тимуса.
Метастазирование трансформированных плазмоцитов при миеломной болезни (плазмоцитоме) в кости, в том числе кости черепа способствует образованию в нем остеокластических оча- гов (очагов просветления), рис. 58. Множественная миелома ха- рактеризуется избыточной пролиферацией клеток в костном моз- ге и присутствием парапротеинов в сыворотке крови и в моче.
Рис. 58. Очаги просветления при радиографии черепа при множественной миеломе
Интоксикационный синдромсвязан с повышением в кро- ви нуклеопротеидов – токсических продуктов, образующихся при распаде (гибели) лейкозных клеток. Проявляется лихорадочным и болевым синдромами, снижением аппетита, массы тела, общей слабостью.
Хронические лейкозы необходимо дифференцировать с
лейкемоидными реакциями.
Лейкемоидные реакции
Под лейкемоидными реакциями(лейкемия + eides – по- добный) понимают патологические реакции системы крови, сходные с лейкозами по картине периферической крови (увели- чением лейкоцитов, появлением незрелых форм лейкоцитов), но отличающиеся от них по патогенезу.
Чаще они характеризуются высоким лейкоцитозом с резко выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появле- нием молодых форм гранулоцитов вплоть до единичных бластов. Однако, иногда возможны лейкемоидные реакции проявляющие- ся лейкопенией.
Лейкемоидные реакции являются одним из симптомов дру-
гих заболеваний и возникают в ответ на внедрение в организм
агентов биологической природы (вирусов, риккетсий, микроорга-
низмов, паразитов), на действие биологически активных веществ,
высвобождающихся при иммунных и аллергических процессах,
при распаде тканей.
В отличие от лейкозов, для которых характерна злокачест-
венная трансформация кроветворных клеток, механизм развития
лейкемоидных реакций заключается в реактивной очаговой ги-
перплазии различных нормальных ростков лейкопоэтической
ткани и выхода в кровь большого количества незрелых лейкоци-
тов, включая их бластные формы. После купирования первичного
заболевания, вызвавшего лейкемоидную реакцию, патологиче-
ские изменения в крови исчезают.
К лейкемоидным относятся реакции миелоидного и лимфо- цитарного типа. В свою очередь, лейкемоидные реакции миело- идного типа подразделяют на реакции с картиной крови, соответ- ствующей хроническому миелолейкозу (тяжелые инфекционно- воспалительные процессы, интоксикации, лимфогранулематоз), миелобластного (сепсис, туберкулез) и эозинофильного типа (па- разитарные инвазии, аллергические заболевания, коллагенозы).
Среди лейкемоидных реакций лимфоцитарного типа выде- ляют монолимфоцитарные (инфекционный мононуклеоз), по кар- тине крови напоминающие хронический лимфолейкоз, и лимфа- тического типа с гиперлейкоцитозом, которые часто наблюдается
на фоне вирусных инфекций. Преходящий характер реакции лимфатического типа, возникновение только в детском возрасте отличает ее от хронического лимфолейкоза.
Отличием лейкемоидных реакций от лейкозов является от- сутствие признаков острых лейкозов (геморрагический диатез, некротическая ангина, анемия, отсутствие «лейкемического про- вала»).
Таблица 15. Отличия лейкемоидных реакций от лейкозов
Лейкемоидные реакции | Лейкозы | |
Проявляется после перенесенной инфекцией | да | нет |
Купирование инфекции приводит к нормализации картины крови | да | нет |
Наличие анемии и тромбоцитопении | нет | да |
Наличие токсической зернистости нейтрофилов | да | нет |
Диагностика лейкозов
Диагностика лейкозов может осуществляться при использо- вании различных методов. Выделяют следующие способы диаг- ностики лейкозов:
§ гематологическое исследование (анализ крови, пункта-
та костного мозга);
§ гистологическое исследование крыла подвздошной
кости (трепанобиопсия);
§ иммунологическое исследование (с помощью флюо-
ресциирующих моноклональных антител);
§ цитогенетическое исследование (например, выявление
филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе);
§ цитохимическое исследование (выявление кислой фосфатазы, миелопероксидазы, эстеразы и других ферментов).
При анализе крови подозрение на лейкоз может возникнуть при налии клинических симптомов и изменений в перифериче- ской крови: присутствие бластов, анемия, изменение количества лейкоцитов, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
Пункция костного мозга. При многих заболеваниях крове- творных органов изучение клеточного состава костного мозга имеет большое диагностическое значение и служит важным до- полнением к результатам, полученным при исследовании гисто- логического состава крови (приложение 1, 2).
Значение его заключается в том, что дегенеративные изме-
нения форменных элементов крови, усиленная регенерация, раз-
личного рода нарушення нормального эритропоэза, лейкопоэза
нередко в костном мозгу проявляются раньше и в более ясной
форме, чем в крови. После просмотра мазков подсчитывается
миелограмма– процентное содержание различных клеток кост-
ного мозга. Вычисляется лейко-эритробластическое отношение –
отношение суммы клеток лейкоцитарного ряда к сумме клеток
эритроцитарного ряда. В норме оно равно 2,5:1- 4:1. При лейко-
зах лейко-эритробластическое отношение увеличивается.
Методика стернальной пункции
Пункцию проводят в процедурном кабинете с соблюдением правил асептики. Используют иглу Кассирского с предохрани- тельным щитком-ограничителем и шприц на 10-20 мл. Игла и шприц должны быть стерильны и высушены спиртом и эфиром.
У взрослых пунктируют чаще грудину (рукоятку или на уровне третьего-четвертого межреберья) по средней линии. Можно пунктировать подвздошную кость, ребра. У детей пунк- тируют подвздошную кость, пяточную, нижний эпифиз бедрен- ной кости, грудину.
Иглу вводят быстрым движением в костно-мозговой канал.
После извлечения мандрена на иглу насаживают шприц и аспи-
рируют костный мозг. Полученный материал переносят на стекло
с луночкой или часовое стекло. Пунктат слегка перемешивают
стеклянной палочкой. Учитывая быструю коагуляцию пунктата, все дальнейшие манипуляции делают быстро. Из капель пунктата готовят тонкие мазки обычным образом.
В редких случаях производится пункция лимфатического узла. Микроскопическое исследование приготовленного из пунк- тата и окрашенного обычным способом мазка позволяет иногда получить более детальное представление о характере кроветво- рения в лимфатической системе.
Следует отметить, что острый лейкоз наиболее часто проте-
кает на фоне умеренного лейкоцитоза или лейкопении, тогда как
хронический миело- и лимфолейкоз обычно сопровождаются
очень высоким лейкоцитозом. При анализе миелограммы у боль-
ных с лейкозами обращает на себя внимание увеличение содер-
жания бластных форм более 5% с различной морфологией, лим-
фоцитозом, отсутствием мегакариоцитов (за исключением остро-
го мегакариобластного лейкоза).
Иммунологическая диагностика (иммунофенотипирова- ние бластов). В диагностике лейкоза на современном этапе большое значение имеет метод проточной цитометрии. Это авто- матизированная методика, суть которой состоит в том, что клетки крови обрабатывают моноклональными антителами с присоеде- ненной флюоресцентной меткой и направляют с потоком жидко- сти в капилляр, освещенный лазером. Измерение интенсивности флюоресценции отдельных клеток, проходящих через лазерный пучок, позволяет оценить количество экспрессируемых ими ан- тигенов (СD-антигенов или кластеров дифференцировки). Этот метод позволяет точно диагностировать тип лейкоза, что важно для определения схем лечения.
Рис. 59. Иммунологическая диагностика лейкозов
Наличие светящегося ореола вокруг лейкоцитов – следствие взаимодействия моноклонального антитела, меченного флюоресцирующей меткой, с антигеном, к которому данное антитело специфично
Цитогенетическая диагностикапозволяет выявить геном- ные и хромосомные мутации – изменение количества хромосом (транслокации, делеции и др.) либо их качества. Хромосомные аномалии отмечаются у 80-90% пациентов с острым миелобласт- ным лейкозом и хроническим миелолейкозом и у 50% больных – с хроническим лимфолейкозом.
Цитохимическая диагностиказаключается в определении
специфических для различных видов лейкозных клеток фермен-
тов и включений.
Варианты лейкозов | Субстраты цитохимических реакций | |||||||
МПО | липиды | кислая фосфатаза | гликоген | -НАЭ | ХАЭ | КСМ | ||
Острый лимфобластный лейкоз | — | — | ± крупно- или мелко-гранулярная | ++ крупно- или мелко-гранулярная | — | — | — | |
Острый миелоидный лейкоз | М0 | — | — | — | — | — | — | — |
М1,М2 | ++ | ++ | + | + диффузная | + (не подавляется NaF) | ± | — | |
М3 | +++ | ++ | ++ | +++ диффузная | + (не подавляется NaF) | +++ | +++ | |
М4 | + | + | ++ | ± диффузная | +++ (частично подавляется NaF) | ± | — | |
М5а,М5b | + | + | ++ (подавляется тартратом) | ± диффузная | +++ (полностью подавля- ется NaF) | — | — | |
М6 | — | — | — | + диффузно- гранулярная | — | — | — | |
М7 | — | — | + (подавляется тартратом) | + диффузно- гранулярная | + (частично подавляется NaF) | — | — |
Таблица 16. Цитохимические особенности бластных клеток при острых лейкозах различного про- исхождения
МПО – миелопероксидаза; -НАЭ – нафтилацетатэстераза; ХАЭ – хлорцетатэстераза; КСМ – кислые сульфатированные мукополисахариды; «- » – отрицательная реакция; «±» – положительная реакция в единичных клетках; «+» – слабая ре- акция, «++» – умеренная реакция; «+++» – интенсивная реакция.
Лечение лейкозов
Лечение лейкозов проводят в условиях гематологического или онкологического отделения.
Терапия лейкозов включает химиотерапию, лучевую тера- пию и иммунотерапию.
Специфическая химиотерапия направлена на достижение и
закрепление ремиссии заболевания. Она состоит из нескольких
этапов, различна для разных видов лейкозов и проводится по
стандартным схемам. Для борьбы с инфекциями, интоксикация-
ми применяют сопроводительную терапию (антибиотики широ-
кого спектра действия и др. противомикробные средства, стиму-
ляторы лейкопоэза). При угрожающей тромбоцитопении, тяже-
лой анемии, нарушениях свертывания крови применяют замести-
тельную терапию (эритроцитарная масса, тромбоцитарная масса
или тромбоконцентрат, трансплантация стволовых клеток крови
или костного мозга).
Прогноз. У 95% детей с ОЛЛ и 60-70% детей – с ОМЛ на-
ступает ремиссия. Клиническая ремиссия – сохранение гематоло-
гических изменений при отсутствии клинических проявлений.
Клинико-гематологическая ремиссия – отсутствие лабораторных
и клинических признаков заболевания. Цитогенетическая ремис-
сия – отсутствие цитогенетических нарушений, определяемых до
начала терапии.
О полном выздоровлении говорят при отсутствии рецидива
в течение 5 лет после завершения полного курса терапии.
Хронические формы лейкозов труднее поддаются лечению.
Средняя продолжительность жизни при проведении химиотера-
пии составляет 3-5 лет.
Источник