Финский тип врожденного нефротического синдрома

Врожденный нефротический синдром – НС, развившийся у детей с момента рождения или в первые 3 месяца жизни. У детей он гетерогенен, выделяют первичные и вторичные формы врожденного НС. В большинстве случаев доминируют первичные формы, которые представляют собой гетерогенную группу заболеваний с различной этиологией и прогнозом: ВНС финского типа, диффузный мезангиальный склероз, изолированный или в комплексе синдрома и липоидный нефроз. Вторичные формы ВНС чаще развиваются на фоне инфекционных заболеваний, таких как цитомегалия, сифилис, токсоплазмоз, ВИЧ.

А. Первичные формы:

— Врожденный НС финского типа

— Врожденный НС французкого типа

— Другие НС (с минимальными изменениями, ФСГС, мембранозный ГН)

— Синдромальные аномалии (синдром Галловей-Моуат, врожденный НС с аномалиями нервной системы и другие синдромы)

В. Вторичные формы:

— На фоне инфекционных заболеваний (врожденный сифилис, токсоплазмоз, краснуха, цитомегалия, малярия)

— При СКВ у матери

— НС ассоциированный с тромбозом почечных вен

Врожденный НС финского типа– наиболее частый вариант врожденного НС. Заболевание чаще встречается в Финляндии – 1:8200 рождений, но может регистрироваться и в других регионах мира у лиц различных национальностей, в России – чаще регистрируется в западной части страны. Это генетическое заболевание, которое наследуется аутосомно-рецессивно. В 1994 году был изолирован ген, локализующийся на 19 хромосоме. Этот ген (NPHS1) кодирует белок – нефрин, который является трансмембранным белком суперсемейства иммуноглобулинов. В почках этот белок выявлен на щелевидной мембране между ножками подоцитов. В финских семьях регистрируют 4 мутации этого гена, наиболее часто регистрируются: Fin-major и Fin-minor мутации. Другие мутации (46 вариантов) регистрируют у лиц нефинской национальности. Девочки и мальчики болеют одинаково часто.

Клиника и диагностика. Большинство детей рождаются преждевременно между 35-й и 38-й неделями беременности. Масса плаценты достигает более 25% от массы тела новорожденного. Соотношение массы плаценты к массе тела ребенка увеличено до 0,43 (при норме 0,18). Во время беременности у женщин с 16-й по 20-ю неделю беременности определяется повышенный уровень α-фетопротеина в амниотической жидкости или в сыворотке крови матери. Заболевание проявляется полным клинико-лабораторным симптомокомплексом гормонорезистентного НС, нередко с микрогематурией. АД нормальное. Массивная протеинурия, представленная в 90% случаев альбуминами начинается еще во внутриутробном периоде. В 25% случаев массивные отеки появляются с рождения, в 90% — на первой неделе. Гипоальбуминемия часто достигает критического уровня (ниже 5 г/л), определяется гиперлипидемия. Прогрессируют нарушения функций почек. ХПН развивается к 4 годам. На УЗИ почки увеличены в размерах с повышенной эхогенностью паренхимы или тотальной гиперэхогенностью при отсутствии четкой кортикомедуллярной дифференцировки. Морфологически на ранних сроках заболевания может отсутствовать патогномоничная гистологическая картина, с 3 месяцев отмечается микрокистозная дилятация канальцев, в основном проксимальных. Сами клубочки могут быть не изменены, либо в них отмечаются пролиферативные процессы. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный НС французского типа– симптомокомплекс НС, проявляющийся в первые 3 месяца жизни и характеризующийся морфологически диффузным мезангиальным склерозом. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный путь наследования. Девочки и мальчики болеют одинаково часто. Дети рождаются доношенными с нормальным весом при рождении. Масса плаценты нормальная. Уровень α-фетопротеина у матери во время беременности в норме. НС в 67% сочетается с микрогематурией и характеризуется резистентностью и отсутствием эффекта от другой иммуносупрессивной терапии. Артериальная гипертензия определяется у 71% больных. ХПН обычно развивается к 1,5-2 годам.

Лечение.Цель – довести ребенка до возраста, приемлемого для трансплантации, которая является единственным средством излечения. Протокол, предложенный финскими педиатрами в начале 90-х г. включает:

1) Компенсацию гипоальбуминемии (20% альбумин) в сочетании с фуросемидом до уровня альбумина сыворотки 15-20 г/л.

2) Заместительную терапию (витамин Д, тироксин, витамины, кальций).

3) Питание (энтеральное через назогастральный зонд 130 ккал/кг, 4 г/кг/сут белка, жидкость 100-130 мл/кг/сут; 10-14% белок, 40-50% липиды, 40-50% углеводы).

4) Профилактику и лечение тромботических осложнений (курантил, гепарин, низкомолекулярные гепарины).

5) Применение ингибиторов АПФ (капотен).

6) Профилактику и лечение инфекционных осложнений

Такая тактика продолжается, пока ребенок не достигнет массы тела около 7 кг – возраста, в котором проводится бинефрэктомия. В дальнейшем ребенок находится на перитониальном диализе или гемодиализе до достижения параметров, необходимых для проведения трансплантации почки, которую осуществляют после достижения массы тела 9 кг.

Наследственный нефрит

Наследственный нефрит – генетически детерминированное неиммунное нефритоподобное заболевание, проявляющееся гематурией и (или) протеинурией и часто сочетающееся с патологией слуха и реже зрения. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, сцепленному с Х-хромосомой (80-85%), аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу наследования. Генные мутации приводят к нарушению трехспиральной структуры коллагена (альфа цепи коллагена 4 типа), что вызывает изменение не только базальных мембран почки, но и аналогичных структур уха и глаза. Выделяют 3 варианта наследственного нефрита.

1. Синдром Альпорта, для которого характерно наследственный нефрит с гематурией, тугоухость и поражение глаз. Заболевание наследуется по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования. Течение нефрита прогрессирующее с исходом в хроническую почечную недостаточность.

2. Наследственный нефрит без тугоухости, характеризующий прогрессирующим течением с исходом в хроническую почечную недостаточность. Заболевание наследуется по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования.

3. Семейная доброкачественная гематурия, которая протекает доброкачественно с благоприятным прогнозом. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования. При аутосомно-доминантном типе наследования отмечается тромбоцитопения.

При морфологическом исследовании определяются диспластические, дистрофические, пролиферативные изменения, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Прогрессирование поражения ведет к атрофии и дистрофии канальцев, интерстициальному фиброзу. При электронной микроскопии выявляются истончение, расщепление, нарушение структуры базальной мембраны. Клиническая картина разнообразна по развитию, проявлениям и течению. Выделяют 3 стадии течения нефрита: в первую стадию самочувствие ребенка не страдает, отмечается изолированный мочевой синдром, нет нарушения функции почек; вторая стадия характеризуется ухудшением самочувствия, нарастанием изменений в моче и почечной недостаточности тубулярного типа; третья стадия – терминальная — развивается к 20-30 годам, иногда раньше.

Первые признаки поражения почек при синдроме Альпорта обычно выявляют в возрасте от 3 до 10 лет. Обычно их выявляют случайно, в виде изолированного мочевого синдрома. Наиболее частым и первым признаком заболевания является гематурия различной степени выраженности. Но иногда ранним признаком заболевания бывает и протеинурия или, реже, снижение слуха. Обычно эти признаки выявляют в среднем в 6-летнем возрасте.

Гематурия при наследственном нефрите может спонтанно как появляться, так и исчезать. Очень часто она провоцируется острой респираторной вирусной инфекцией. Эритроциты в моче обычно дисморфичны, обычно обнаруживают эритроцитарные цилиндры. Протеинурии может не быть в первые годы, нередко она минимальная и имеет интермиттирующий характер. Редко отмечаются протеинурия более 2 г/сут и развитие нефротического синдрома.

Возможен наследственный нефрит с тромбоцитопенией и лейомиоматозом. Первоначально выявляют лейомиому пищевода (доброкачествен­ная опухоль, исходящая из мышечной оболочки) с преимущественной лока­лизацией в грудной его части. Трахеобронхиальная локализация встречается реже, но она может быть причиной летального исхода вследствие бронхоспазма. Несколько позже появляется лейомиома половых органов. Описаны случаи локализации лейомиом в области клитора, малых и больших половых губ.

У девочек заболевание чаще проявляется рецидивирующей гематурией. У мальчиков клиническое течение заболевания более тяжелое, чем у девочек. Ухудшению состояния способствуют интеркуррентные заболевания, уси­ление физической нагрузки, инсоляция.

Глухота чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, развивается приблизительно к 10 годам. Снижение слуха выявляют у 74% мальчиков и у 5% девочек. Оно имеет неврогенное происхождение, выражено в различной степени, с возрастом прогрессирует от умеренно­го до полного. На ранних этапах снижение слуха происходит на высоких частотах, распространяясь позднее на более низкие, переходя из звукопрово­дящей в звуковоспринимающую тугоухость. На ранней стадии заболевания при аудиометрии выявляют невосприимчивость звуков с частотой 6-8 кГц, а впоследствии и более низких частот (4,1-2 кГц). Поражение VIII пары черепномозговых нервов или кортиева органа бывает чаще двусторонним. Ранняя тугоухость косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. При гистоло­гическом исследовании внутреннего уха выявляют различные изменения, среди которых чаще всего — потерю нейронов и волосяных клеток, атрофию спи­ральных связок, дегенерацию stria vascnlaris.

Глазные аномалии проявляются изменением полей зрения, аномалиями хрусталика и роговицы. Для синдрома Альпорта свойственны катаракта, задний лентиконус, задняя полиморфная дистрофия роговицы, псевдоотек сосочков, дистро­фия сетчатки, телеангиэктазия сетчатки, нарушение цветового восприятия, колобома, страбизм, нистагм, прогрессирующий двусторонний кератоконус. Нередко выявляют нистагм и миопию. При офтальмологическом исследова­нии у больных часто выявляется снижение остроты зрения, передний лентиконус, пятна на сетчатке, катаракта, кератоконус.

Микроневрологическая симптоматика встречается у 90% больных с наследственным нефритом. У трети больных отмечаются симптомы вегетативной дисфункции — колебания АД, эмоциональная лабильность, головная боль, гипергидроз ладоней и стоп. Иногда определяются симптомы пирамидной недостаточности (гиперрефлексия и др.), сглаженность носогубных складок, асимметрия сухожильных рефлексов.Нарушения памяти и снижение интеллекта встречают­ся редко.

Для наследственного нефрита характерны признаки дисэмбриогенеза. На экскреторных урограммах иногда выявляют лоханочную эктазию, удвоенную почку, патологическую подвижность, незавершенный поворот почки.

При наследственном нефрите наблюдаются снижение уровней Т- и В-популяций лимфоцитов, IgA, склонность к повышению концентраций IgM и IgG. Снижена фагоцитарная активность. Снижение общей резистентности организма предрасполагает к пиелонефриту, гнойному отиту, частым простудным заболеваниям.

Функциональное состояние почек сохранено в стадии скрытых клиничес­ких проявлений или компенсации. В стадии субкомпенсации превалируют ренальные дисфункции по тубулярному типу с исходом в тотальную ХПН. При наследственном нефрите в биоптатах почек у детей с возрастом увеличиваются соотношение интерстиций/кора и количество склерозированных гломерул, которые являются маркерами руб­цевания почек.

В ранние сроки заболевания диагностировать заболевание сложно, по­скольку нет патогномоничных симптомов. Диагноз синдрома Альпорта уста­навливают на основании обнаружения у ребенка нефропатии с гематурией при наличии в семье больного с аналогичной патологией и сочетании пора­жения почек с глухотой у самого больного или кого-то из членов семьи. Поэтому для постановки диагноза важно составлять родословную семьи боль­ного.

Согласно данным Clifford et al. (1993), диагностическим критерием слу­жит наличие 3 из 5 признаков, один из которых относится к почкам:1)гематурия или смерть от ХПН в семейном анамнезе; 2) гематурия или нефротический синдром у пациента; 3) изменения гломерулярных базальных мем­бран (при электронной микроскопии биоптата почки); 4) снижение слуха (по данным аудиограммы); 5) врожденная патология зрения.

Для подтверждения диагноза используют биопсию почек. Для синдрома Альпорта характерны неравномерность контуров гломерулярной базальной мембраны, расслоение или сетеобразность ее плотной пластинки.

Эффективных методов патогенетической терапии наследственного нефрита нет. Лечение предусматривает органи­зацию щадящего режима. Ограничивают физические нагрузки, не проводят профилактические прививки. Диета высококалорийная, сбалансированная, с учетом функционального состояния почек. При отсутствии признаков нарушения функции почек назначают диету с достаточным содержанием белков, жиров и углеводов. Но диета с ограничением белков, липидов, кальция и фосфора отдаляет сроки развития ХПН. Сообщено об успешном применении в комплексном лечении наследственного нефрита ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые уменьшают выраженность протеинурии и замедляют прогрессирование заболевания. Используют активаторы обмена, как пиридоксин (по 2-3 мг/кг/сут в 3 приема в течение 2-4 нед), кокарбоксилаза (по 50 мг внутримышечно через 1 сут; 10-15 инъекций), АТФ (по 1 мл внутримышечно через 1 сут; 10-15 инъекций), витамин А (по 1000 ЕД/год жизни в сутки в 1 прием; 10-14 сут), витамин Е (по 1 мг/кг/сут за 1 прием; 10-14 сут). Указанные препараты назначают курсами 2-3 раза в год. Эффективна также фитотерапия. В качестве иммуностимуляторов назначают левамизол (декарис) по 2 мг/кг/сут 2-3 раза в 1 неделю с 4-дневным перерывом. При развитии хронической почечной недостаточности проводится гемодиализ и трансплантация почки. Успех диализа и трансплан­тации зависит от подбора трансплантата и наличия антител к ГБМ. Антибактериальная, иммуносупрессивная и стероидная терапия показаны в пред- и посттрансплантационный периоды. Коррекцию зрения проводят с помощью очков или контактных линз. Опи­сан положительный опыт имплантации хрусталика и оперативного лечения переднего лентиконуса.

Больные с наследственным нефритом находятся на диспансерном учете в течение всей жизни. Прогностически неблагоприятными критериями течения наследствен­ного нефрита являются: принадлежность к мужскому полу; раннее развитие ХПН у членов семьи; протеинурия (уровень протеина более 1 г/сут); утолщение гломерулярных базальных мембран (при электронной микроскопии); неврит слу­хового нерва и делеция в гене COL4A5.

Терминология. Под врожденным нефротическим синдромом понимается НС, развившийся у ребенка до 3-месячного возраста. Врожденный HC может быть первичным, генетически детерминированным и вторичным при врожденной цитомегалии, токсоплазмозе, сифилисе, туберкулезе, тромбозе почечных вен, СПИДе. Особое место среди врожденного HC занимает первичный наследственный, так называемый врожденный нефротический синдром финского типа. Это аутосомно-рецессивно наследуемая патология, проявляющаяся с первых дней жизни ребенка тяжелым нефротическим синдромом с большой протеинурией и резкой гипопротеи-немией. При «естественном» течении летальный исход наступает до 1 года, причем к нему приводят либо развитие почечной недостаточности, либо септические осложнения.

История и эпидемиология. Впервые заболевание описано в 1966 г. R. Norio. При анализе церковно-приходских книг в юго-западном регионе Финляндии, где наиболее часто встречалось это заболевание, был обнаружен родоначальник патологии — финн, который проживал в этом регионе во второй половине XVI в. До проведения антенатальной диагностики заболевание встречалось с частотой 1:8200 рождений. Аналогичные случаи регистрируются в северо-западном районе России, в Ленинградской области. He всегда удается подтвердить этническую (финскую) принадлежность семьи. Этот вариант патологии неоднократно описывался в различных странах мира у лиц нефинской национальности.

Клиническая характеристика. Течение беременности тяжелое, роды, как правило, преждевременные, масса плаценты составляет более 1/4-1/2 массы новорожденного. Чаще ребенок рождается уже с выраженными отеками, но они могут появиться несколько позднее — к концу первого месяца жизни. Протеинурия достигает 10 г за сутки. Резко выражена гипоальбуминемия, имеет место повышение липидов сыворотки крови. При уменьшении отечного синдрома после введения диуретиков обращают на себя внимание резкая дистрофия ребенка, множественные стигмы дизэмбриогенеза. Резко снижены показатели иммунной защиты, что является основой развития гнойных осложнений. Возможны тромбоэмболии. АД снижено или в пределах нормы. В амниотической жидкости и сыворотке крови беременных в высоком титре содержится альфа-фетопротеин. Обнаружение этого феномена позволило проводить своевременную антенатальную диагностику.

Морфология и патогенез. При гистологическом исследовании почек обнаруживаются микрокистоз проксимальных канальцев в кортикомедуллярной зоне, мультигломерулярность и другие признаки незрелости почечной ткани, пролиферация мезангиальных клеток, фиброзные изменения.

Врожденный нефротический синдром финского типа относится к гломерулярным болезням, причем продукт гена — нефрин — локализован на подоцитах. Недостаточность нефри-на вызывает протеинурию еще в антенатальном периоде развития ребенка.

Генетика. Врожденный HC финского типа наследуется аутосомно-рецессивным путем. М. Kestila и соавт. при исследовании 17 семей с указанной патологией не обнаружили дефекта ни в одном из генов альфа-1-, альфа-2-, альфа-3- и альфа-4-цепи коллагена IV типа, а также основных генов цепей ламинина и гепа-рансульфат-протеогликана, кодирующих основные компоненты БМ клубочков. Получены убедительные данные, что мутантный ген локализован на 19ql3, этот ген — NPHSI — кодирует трансмембранный протеин — нефрин, присущий подоцитам.

Современными исследованиями выяснено, что в различных регионах мира, где выявлялся врожденный НС, близкий по сути финскому, имеется около 40 мутаций гена NPHSI. Однако в Финляндии у больных и носителей обнаружены только 2 идентичные мутации этого гена. В семьях, где имеется врожденный НС, в процессе медико-генетического консультирования беременные женщины обязательно обследуются на наличие у них в крови альфа-фетопротеина. При его обнаружении рекомендуется прерывание беременности.

Диагностика. Рождение в семье ребенка с врожденным HC требует прежде всего выяснения этнических корней. Обязательно исключение вторичного НС, связанного с внутриутробными инфекциями. Врожденный HC финского типа следует дифференцировать от семейного НС, который описан в различных странах мира у людей различной национальности (см. ниже). О финском типе HC говорят тяжелая беременность, наличие очень крупной плаценты, обнаружение при морфобиоптическом исследовании микрокистоза проксимальных канальцев.

Лечение. Несмотря на то что в Финляндии проводится активное выявление семей, где возможно развитие врожденного HC финского типа, все же и в настоящее время рождаются дети с этой тяжелой патологией. Ни симптоматическая терапия, ни стероиды и иммуносупрессоры не вызывают улучшения у больных с врожденным HC финского типа.

Рекомендуется высокобелковая и высококалорийная диета наряду со строжайшим водноэлектролитным сбалансированным режимом до 10—12 мес жизни ребенка. К этому возрасту удается довести его массу тела до 10 кг, ликвидировать дистрофию и отечный синдром. После нефрэктомии проводят почечную трансплантацию. Десятилетнее наблюдение за группой, включавшей около 40 детей, убедительно свидетельствует о хорошей реабилитации таких больных.