Для синдрома lesch nyhan характерен ультразвуковой симптом

Синдром Леша-Нихана является наследственным заболеванием, которое проявляется повышением синтеза мочевой кислоты. Это происходит из-за дефицита фермента гипоксатин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

Данное заболевание отмечается у мужчин и чаще всего выражается замедлением психомоторного развития, неврологическими отклонениями и нарушением обмена веществ.

В чем причина, каков тип наследования?

Женщины являются носителями этого генетического нарушения, которое передается по наследству, но сами им не страдают.

Средняя продолжительность жизни людей, болеющих синдромом Леша Найхана, составляет тридцать лет. Частота вариаций проявления этого синдрома неизвестна. На сегодняшний день, известно больше 600 случаев реверсии гена ГФРТ.

Главная причина возникновения синдрома – это отсутствие гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы. Из-за этого совершается пиролиз (разложение) и экскреция пуринов в виде мочевой кислоты. Для компенсации потери пуринов, происходит их ускоренный биосинтез.

Скорость биосинтеза пуринов превышает скорость их разложения, что приводить к производству излишнего количества мочевой кислоты. Плазма крови перенасыщается уратами натрия, которые со временем кристаллизируются в различных тканях и органах, образуя при этом тофусы (подагрические формирования).

Когда кристаллы мигрируют в суставы, то сразу возникает подагрический артрит и воспаление. К появлению синдрома может также привести наличие песка и камней в почках, которые перекрывают выведение мочи и вызывают заражение и гематурию.

Клиническая картина

Болезнь начинает прогрессировать еще в грудном возрасте и проявляется такими симптомами, как: обостренная рефлекторная возбудимость, расположенность ребенка к самоповреждению (поэтому болезнь также называется синдром самоканнибализма), мышечный гипертонус, олигофрения.

Из-за проявления всех вышеперечисленных симптомов, иногда грудным детям ошибочно ставят диагноз детский церебральный паралич. В целом, симптомы синдрома Леша Нихана классифицируются на определенные группы (триада признаков):

1. Неправильный обмен веществ – многократные мочеиспускания, жажда, позднее половое формирование, задержка роста, артрит, кристаллурия.
2. Нетипичное поведение – резкие изменения настроения, обостренная агрессивность по отношению к себе, травмирование тела.
3. Разлаженность нервной системы – частая беспричинная рвота, гипертонус мышц, гиперкинезы, конвульсивная готовность, физическая и умственная отсталость, паралич верхних или нижних конечностей, дизартрия.

В начале развития болезни наблюдается психомоторная отсталость, с дальнейшим развитием мышечного гипертонуса. После прорезывания зубов у больных проявляется склонность к самотравмированию.

Также отмечается аутоагрессия, при которой пациенты обкусывают пальцы, ногти, губы и расцарапывают лицо до крови. Больные могут быть агрессивны не только к себе, но и к людям, животным и др. Болевая чувствительность пациентов остается неизменной, поэтому самоповреждение сопровождается криками от причиненной себе боли.

Определение типа синдрома Леша-Нихена зависит от степени активности фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы.

Развитие синдрома может привести таким последствиям:

• развитие многих неврологических и психических расстройств, приводящих к плохой социальной адаптации;
• развитие таких инфекционных осложнений, как: инфекционно-воспалительная болезнь почек и пиелонефрит;
• сокращение продолжительности жизни.

Диагностические критерии и методы

Диагноз синдром Леша-Нихана ставится на основе проявления таких клинических элементов:

• неврологическая дисфункция;
• когнитивные и поведенческие нарушения;
• повышенное произведение мочевой кислоты.

Определить наличие синдрома на ранней стадии его развития практически невозможно, так как все вышеперечисленные признаки проявляются не сразу. Для диагностирования данного заболевания, прежде всего проводятся биохимические исследования, которые определяют изменения метаболизма пуринов:

• увеличение количества мочевой кислоты в моче и крови;
• задержка азота (при запущенной стадии болезни диагностируется хронический нефрит).

Также проводятся такие гематологические исследования:

• Пункция костного мозга. Показывает количество медуллобластов.
• Гемолейкограмма. Определяет наличие мегалобластной анемии.

Проводится осмотр уровня физического развития больного. При такой проверке очень часто обнаруживаются шрамы, рубцы, следы травм. У больных отмечается нецелесобразное поведение, которое перерастает в агрессию к себе и к другим людям и предметам.

Для подтверждения диагноза назначается сдача анализов крови и мочи. Также проводится ультразвуковое исследование почек. Для точного подтверждения диагноза проводится генетическое исследование, которое определяет уровень ГФРТ и распознание мутаций его гена.

Что предлагает современная медицина

При диагностировании синдрома Леша-Нихана, используются следующие методы лечения:

1. Понижение количества мочевой кислоты. В данном случае назначаются медикаменты, которые способны понижать уровень мочевой кислоты в крови и чаще всего это Аллопуринол. Средняя суточная доза данного препарата составляет 100 – 300 мг. Терапию следует начинать от дозы 100 мг в сутки, после чего ее увеличивают до 600 мг. При наличии тяжелых заболеваний почек и печени, данный препарат не назначается. При непереносимости Аллопуринола назначается Пробеницид, с кратностью приема два раза в день (по 250 мг за один раз).
2. Проведение симптоматической терапии неврологических нарушений, исходя из проявления того или иного симптома.
3. Оперативное и медикаментозное устранение камней в почках.
4. Назначение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, в случае воспаления суставов.
5. Также пациентам назначается прием сбалансированных смесей солей (Polycitra), которые поддерживают рН мочи на уровне 7. Таким образом, ускоряется время лизиса мочевой кислоты. Лекарственную терапию комбинируют с беспуриновой диетой. При этом необходимо пить обильное количество чистой воды.
6. Для снятия проявлений депрессии, больным прописывается Алпразолам или другие подобные лекарства. В результате, у пациентов снижается ощущение страха и тревожности и стабилизируется эмоциональное состояние.

Прогноз и последствия

Средняя длительность жизни больных с данным синдромом составляет 30-40 лет. Большинство больных умирают от аспирационной пневмонии или от ухудшения при хронических почечно-каменных болезнях и почечной дефицитности. Также значительное количество пациентов умирает неожиданно, по неустановленным причинам.

В некоторых случаях, врачи диагностируют запущенные формы почечно-каменных болезней. Также возможно развитие стремительной дисфагии и смерть от пневмонии и аспирации. Причиной смерти также могут быть осложнения после калькулезного пиелонефрита.

Майкл Леш и Уильям Нихан впервые описали синдром Леша-Нихана в 1964 году. Ферментативной аномалией, вызывающей этот синдром, является дефицит фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HPRT). Этот фермент был обнаружен Сигмиллером в 1967 году, а ген, кодирующий этот фермент, был клонирован и секвенирован Фридманом в1985 году.

Синдром Леша-Нихана – это генетическое нарушение, оно связано с тремя основными клиническими аспектами: перепроизводство мочевой кислоты, неврологические расстройства и поведенческие проблемы. Перепроизводство мочевой кислоты связано с гиперурикемией и если ее не лечить, то она может привести к почечнокаменной болезни с почечной недостаточностью, подагрическому артриту и к образованию твердых подкожных отложений, известных как тофусы. Основным неврологическим расстройством этого синдрома является дистония, но у большинства пациентов также могут присутствовать хореоатетоз, спастичность, гиперрефлексия. Поведенческие проблемы включают в себя: умственная отсталость, агрессивное и импульсивное поведение. Классическая форма этой болезни проявляется в виде постоянной и тяжелой самоагрессии.

В дополнение к классической клинической картине заболевания, сегодня все чаще встречаются пациенты с менее тяжелыми формами. При этих мягких вариантах, самоагрессия не наблюдается, умственные способности могут быть нормальными, но в некоторых случаях, у пациентов может присутствовать мягкая дистония.

Синдром Леша-Нихана. Эпидемиология

Распространенность синдрома Леша-Нихана оценивается в один случай на 380 000 человек. Поскольку синдром Леша-Нихана является Х-хромосомным рецессивным расстройством, то почти все случаи встречаются у лиц мужского пола. Лишь в редких случаях это заболевание регистрируется у лиц женского пола.

Синдром Леша-Нихана. Причины

Синдром Леша-Нихана, включая более легкие варианты, вызывается мутациями в гене HPRT, который расположен на Х-хромосоме. На сегодня было зарегистрировано более чем 600 различных мутаций, включая замены одной пары оснований, делеции, инсерции.

Синдром Леша-Нихана. Патофизиология

Гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (далее HPRT), как правило, играет ключевую роль в рециркуляции пуриновых оснований, гипоксантина и гуанина, в пулы пуриновых нуклеотидов.

При отсутствии фермента HPRT, эти пуриновые основания не сохраняются, вместо этого, они разлагаются и выводятся из организма в виде мочевой кислоты. В дополнение к разрушению пуринов, организм будет ускорять производство новых пуринов, для компенсирования этих потерь. И как определили исследователи, такое ускоренное уничтожение пуринов вместе с повышенным синтезом (компенсацией), является основой перепроизводства мочевой кислоты.

Ускоренное производство мочевой кислоты приводит к гиперурикемии. Поскольку у мочевой кислоты имеется физиологический предел растворимости, тяжелая гиперурикемия увеличивает риск появления кристаллов мочевой кислоты, которые будут выпадать в осадок во многих тканях с последующим образованием подагрических узлов. Если эти кристаллы кислоты окажутся в суставах, то это приведет к развитию воспалительной реакции и к подагрическому артриту. В свою очередь, почки будут отвечать на гиперурикемию путем увеличения выведения этой кислоты мочеполовой системой, а это в свою очередь будет увеличивать риск формирования уратных камней. Эти камни могут представлять собой как песок так и более крупные частицы. Они могут заблокировать вывод мочи с последующим развитием гематурии и инфекций мочевыводящих путей.

Что касается патогенеза неврологических и поведенческих признаков, то тут остается еще много загадок. Нейрохимические и нейровизуализационные исследования показывают, что у лиц с этим синдромом имеются существенные нарушения функциональности дофамина в базальных ганглиях. Этой теорией можно объяснить появление аномальных экстрапирамидных неврологических признаков и многих других поведенческих аномалий. Однако, механизм, с помощью которого дефицит HPRT так сильно влияет на базальные ганглии и особенно на дофамин, остается неизвестным.

Синдром Леша-Нихана. Фото

Синдром Леша-Нихана. Симптомы и проявления

Большинство пациентов, с классической формой синдром Леша-Нихана, уже в возрасте 3-12 месяцев начинают проявлять задержки в моторном развитии. В возрасте 6 и 18 месяцев начинают появляться аномальные непроизвольные движения, указывающие на экстрапирамидные дисфункции. Таким пациентам часто ставят неверный диагноз – ДЦП. Меньшая часть пациентов имеют осложнения, связанные с перепроизводством мочевой кислоты. Иногда, родители могут рассказать врачам, что они видели видели в пленках детей «оранжевый песок». На самом деле, такая картина может наблюдаться у детей с кристаллурией мочевой кислоты и с микрогематурией. Другие пациенты могут иметь почечную недостаточность или гематурию, из-за почечно-каменной болезни.

В раннем возрасте самоагрессия встречается редко, но в конечном итоге, она развивается у всех пациентов (самоагрессия является классическим знаком, по наличию которого можно точно диагностировать синдром Леша-Нихана, особенно если у пациента будут задержки развития или гиперурикемия).

Физическое обследование

Наиболее характерной чертой этого синдрома является задержка роста. У большинства пациентов также отмечается атрофия яичек. Половое созревание часто задерживается или вообще не наступает. При физическом обследовании, врачи могут обнаружить увечья тканей.

Неврологические и когнитивные функции также нарушаются. Среднее значение интеллекта (IQ) примерно около 60. Основные сенсорные функции в норме, хотя двигательные функции будут серьезно нарушенны. Все пациенты демонстрируют признаки тяжелой дистонии. Некоторые из них также проявляют хореоатетоз и спазмы. Тяжесть неврологических нарушений исключает возможность нормально ходить и все пациенты будут прикованы к инвалидной коляске.

Поведенческие проблемы также заметны у большинства пациентов. Такие люди часто пытаются нанести вред самим себе. Частичные ампутации пальцев, губ, языка, слизистой оболочки полости рта, всё это можно обнаружить у большинства пациентов. В тяжелых случаях, из-за систематического самовредительства у пациентов могут появиться серьезные травмы и рубцы. В дополнение к самоагрессии, многие пациенты также проявляют компульсивное поведение, которое часто интерпретируется в признаки агрессии. Эти признаки включают в себя: агрессия по отношению к другим людям, плевки в людей, копролалия, копропраксия и вызывающее поведение.

Синдром Леша-Нихана. Диагностика

У пациентов с синдромом Леша-Нихана уровень мочевой кислоты в крови и моче, как правило, повышен, но не всегда. Окончательный диагноз, как правило, ставят путем определения уровней гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы и путем идентификации мутаций в гене HPRT1.

Синдром Леша-Нихана. Лечение

В первую очередь врачам необходимо взять под контроль перепроизводство мочевой кислоты (чтобы можно было предотвратить развитие урологических или суставных осложнений). Но при снижении уровней мочевой кислоты многие врачи допускают распространенную ошибку. Она состоит в попытке подавить мочевую кислоту ниже нормального уровня, это повышает риск образования оксипуриновых камней.

Для контроля производства мочевой кислоты потребуется два важных компонента: (1) аллопуринол, (ингибитор процесса метаболизма гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту) и (2) гидратация организма. Интенсивность гидратации должна увеличиваться в периоды повышенной потери жидкости, например при лихорадках или рецидивирующей рвоте.

Пациентов с синдромом Леша-Нихана лучше всего госпитализировать и, обратите внимание, их не стоит часто перевозить с одного места в другое, так как незнакомая обстановка может усугубить поведенческие проблемы (часто самоагрессию).

Защитные устройства, ремни или шины можно применять в любое время (в качетсве мер по предотвращению самовредительства). Однако, уясните один важный момент, эти методы следует рассматривать в качестве защитных, а не ограничительных.

Что касается неврологических нарушений, то их можно контролировать несколькими препаратами. Бензодиазепины, такие как диазепам или алпразол, способны уменьшать тяжесть беспокойства, которое косвенно может усугубить экстрапирамидные нарушения. Баклофен также может быть полезным.

Управление поведенческими проблемами, в частности, самоагрессией, может быть очень трудной задачей. В целом, поведенческие проблемы лучше всего управляются сочетанием методов поведенческой модификации и лекарств (габапентин и бензодиазепины). В самых тяжелых случаях могут помочь нейролептики, хотя их не рекомендуется применять на долгосрочной основе из-за риска развития серьезных побочных эффектов.

Синдром Леша-Нихана. Прогноз

С оптимальной медицинской помощью, люди с синдромом Леша-Нихана, как правило, доживают до возраста 30-40 лет, некоторые доживают до 50 лет.

Многие пациенты умирают от аспирационной пневмонии или от осложнений хронических почечно-каменных болезней и почечной недостаточности. Однако, значительная часть больных умирают внезапно и неожиданно, по неизвестным причинам.

Несмотря на применение аллопуринола, у некоторых пациентов рецидивируют почечно-каменные болезни. Другие пациенты испытывают прогрессивные дисфагии и умирают от аспирации и пневмонии.