Диффузные заболевания соединительной ткани антифосфолипидный синдром

Симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (венозные или артериальные), а также акушерскую патологию (чаще синдром потери плода). Этиология неизвестна. Патогенез связывают с протромботическим действием антифосфолипидных антител (АФА): волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину I. Различают первичный (не ассоциированный с другими заболеваниями) и ассоциированный с другим заболеванием (чаще всего с СКВ — 30–50 % случаев) АФС. Описан также серонегативный АФС, т. е. ситуация, при которой клинические признаки синдрома присутствуют, а обнаружить типичные антитела в сыворотке не удается.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Симптомы зависят от локализации сосудистого русла, в котором произошел тромбоз. Превалирует (≈2/3 случаев) венозный тромбоз, главным образом нижних конечностей, значительно реже вен шеи, верхних конечностей или висцеральных вен; артериальный тромбоз, главным образом в сосудах головного мозга. Часто рецидивы тромбоза происходят в том же самом русле (венозном или артериальном), в котором произошел первоначальный эпизод.

1. Тромбоз сосудов конечностей: двусторонний и рецидивирующий, главным образом, глубоких вен, иногда поверхностные флебиты. Тромбоз периферических артерий верхних или нижних конечностей является редким; симптомы типичны, как для острой ишемии конечности.

2. Тромбоз сосудов внутренних органов: может затронуть сосудистое русло каждого органа и протекать малосимптомно или бессимптомно:

1) в легочном русле — легочная эмболия (как следствие тромбоза глубоких вен конечностей), редко — легочная гипертензия тромботической этиологии, тромбоз мелких сосудов;

2) в сердце — утолщение створок и нарушение функций клапанов (главным образом, митрального, реже аортального), небольшие вегетации на клапанах (асептический эндокардит, фактор риска цереброваскулярных осложнений), тромбоз коронарных артерий;

3) в почечных сосудах — симптоматический тромбоз почечной артерии или вены и инфаркт почки — редко (<3 %), у >30 % больных интраренальная тромботическая микроангиопатия, с артериальной гипертензией, по-разному выраженной протеинурией, эритроцитурией и небольшим повышением концентрации креатинина в плазме;

4) в других органах брюшной полости — редко (<1 %), следствием может быть ишемия пищевода, кишечника, инфаркты селезенки, поджелудочной железы или надпочечников (синдром Аддисона); тромбоз в печеночном русле может протекать в форме синдрома Бадда-Киари или тромбоза мелких печеночных вен.

3. Тромбоз сосудов ЦНС: ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки (у ≈20 % больных, обычно молодых); вследствие повторяющихся инсультов (а также мало- и бессимптомных микроинфарктов) может развиться деменция.

4. Тромбоз глазных сосудов: преходящая слепота (amaurosis fugax), нейропатия зрительного нерва, тромбоз центральной артерии или вены сетчатки глаза.

5. Кожные изменения: наиболее типичный симптом — это сетчатое ливедо (livedo reticularis), реже язвы и некротические изменения различной локализации.

6. Изменения в опорно-двигательном аппарате: у ≈40 % больных артралгии, обычно связанные с воспалением; редко асептический некроз кости.

7. Акушерские патологии: невынашивание беременностей, преждевременные роды, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода.

8. Катастрофический АФС: острая недостаточность нескольких (обычно ≥3) органов, в особенности почек и легких, главным образом вследствие тромбоза мелких сосудов. Провоцирующими факторами являются инфекции, хирургические вмешательства, отмена антикоагулянтов, неоткорректированный показатель МНО, лекарственные препараты, травмы и стресс. Симптомы развиваются одновременно или в течение недели, включают в себя: лихорадку, одышку, боль в животе, периферические отеки, кожные изменения (пурпура, сетчатое ливедо, некроз), нарушения сознания; развивается дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, а также почечная недостаточность. При обследовании часто обнаруживается значительная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, а также черты активации системы свертывания крови (требуется дифференциация с тромботической тромбоцитопенической пурпурой, гемолитико-уремическим синдромом, сепсисом и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием [ДВС]). Летальность достигает 50 %.

ДИАГНОСТИКАнаверх

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования: АФА (у почти 90 % больных), АНА со значительным титром (у 45 % больных с первичным АФС), тромбоцитопения (обычно >50 000/мкл; у 30 %), гемолитическая анемия, увеличение продолжительности АЧТВ.

2. Визуализирующие методы исследования: в зависимости от локализации тромбоза.

Диагностические критерии

Используются критерии классификации →табл. 16.4-1.

Таблица 16.4-1. Модифицированные критерии антифосфолипидного синдромаa

клинические критерии

1) тромбоз сосудов — ≥1 инцидент тромбоза в артериях, венах (за исключением тромбоза поверхностных вен) или капилляров в пределах любой ткани или органа, подтвержденного визуализирующим, доплеровским или гистологическим исследованием; в гистологической картине при имеющихся тромботических изменениях не должно быть воспаления сосудистой стенки 2) акушерская патология a) ≥1 смерть плода с физиологическим морфологическим телосложением в сроке после 10-ой нед. беременности (физиологическая морфология плода задокументирована с помощью УЗИ или непосредственного обследования) или б) ≥1 преждевременные роды новорожденного с физиологическим морфологическим телосложением в сроке до 34-ой нед. беременности в связи с преэклампсией, эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью или в) ≥3 спонтанных выкидыша невыясненной этиологии в сроках до 10-ой нед. беременности, с исключением причин, связанных с анатомическими изменениями или гормональными нарушениями у матери и хромосомными изменениями у обоих родителей

лабораторные критерии

1) в плазме присутствует волчаночный антикоагулянт (ВА), обнаруженный ≥2-кратно с интервалом в ≥12 недель. 2) наличие в сыворотке или плазме антител к кардиолипину (аКЛ) класса IgG или IgM, в средней или высокой концентрации (т. е. >40 GPL или MPL, или >99. центилей), выявленных ≥2-кратно с интервалом ≥12-недели стандартизированным методом ИФА (ELISA). 3) анти-β2-ГП-I антитела присутствуют в сыворотке или плазме крови (в титре >99. центилей) обнаружены ≥2-кратно с интервалом в ≥12 нед., стандартизированным методом ИФА (ELISA)

Интерпретация: антифосфолипидный синдром диагностируется, если присутствуют ≥1 клинический критерий и ≥1 лабораторный критерий.

a Данные критерии не следует применять, если клинические симптомы заболевания возникли в период <12 недель или >5 лет с момента выявления АФА.

Дифференциальная диагностика

1. Врожденные и приобретенные тромбофилии →разд. 15.22.

2. Изменения в сосудистом русле: осложнения атеросклероза, васкулиты.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

1. Острый тромботический инцидент: лечение как у остальных больных без АФС (катастрофический АФС →см. ниже).

2. Первичная профилактика у больных с АФА с профилем, указывающим на большой риск тромбоза (волчаночный антикоагулянт [сам или с антикардиолипиновыми антителами и антителами к β2GP], сохраняющиеся только антикардиолиновые антитела в среднем или высоком титре у больных с СКВ) → устранение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний + ацетилсалициловая кислота (АСК) (при сопутствующем СКВ рассмотрите дополнительное использование гидроксихлорохина); в ситуациях повышенного риска тромбоза (напр. хирургические вмешательства, иммобилизация, послеродовой период) у всех больных с АФС используйте НМГ в профилактических дозах.

3. Вторичная профилактика

1) больной с АФА (без подтвержденного АФС) и первым эпизодом артериального или венозного тромбоза → алгоритм действия как у больных без АФС;

2) больной с подтвержденным АФС

а) венозный тромбоз в  анамнезе → антагонисты витамина К (АВК) постоянно, целевое МНО 2–3 (первый эпизод тромбоза глубоких вен нижних конечностей с преходящим фактором риска, без АФА указывающего на большой риск → рассмотрите краткосрочное лечение [3–6 мес.]);

б) артериальный тромбоз в анамнезе → лечение постоянное; рассмотрите в зависимости от индивидуального риска тромбоза и его осложнений (в том числе профиль АФА, дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска, сравнение первого с последующим (-и) эпизодами тромбоза, угроза функционирования органа), а также кровотечения: АСК + АВК (МНО 2–3) или АВК с целевым МНО >3,0 (согласно некоторым экспертам достаточно АСК или АВК с целевым МНО 2–3).

4. Неудачи в лечении: увеличьте интенсивность антикоагуляции путем использования АВК (целевой МНО 3,0–4,0) или замените АВК на НМГ, при возможности добавьте АСК в случаях артериального тромбоза. Проводятся попытки применения новых пероральных антикоагулянтов (напр., ривароксабана).

5. Тромбоцитопения <50 000/мкл или активное системное заболевание соединительной ткани → используйте ГКС.

6. АФС у беременной

1) течение беременности нормальное, без акушерской патологии в прошлом, АФА обнаружено случайно → без лечения или АСК в небольшой дозировке;

2) акушерские патологии в анамнезе и АФА → лечение зависит от вида и титра антител, включает в себя использование АСК и НМГ.

7. Катастрофический АФС → комбинированная терапия: гепарин в терапевтических дозах, большие дозы ГКС, плазмаферез или внутривенный иммуноглобулин; если прослеживается связь симптомов с инфекцией — антибиотик широкого спектра действия. В начале лечения можно присоединить ритуксимаб, особенно у больных с микроангиопатической гемолитической анемией или в случае противопоказаний к антикоагуляции, или же при резистентности к начальной комбинированной терапии. Экулизумаб также эффективен.

8. Женщины с АФС/АФА не должны применять эстрогены (в форме пероральной контрацепции или заместительной гормональной терапии), т. к. они увеличивают риск тромбоза.

ПРОГНОЗ наверх

Зависит от локализации, распространенности и частоты появления тромботических изменений, а также их осложнений. Непосредственная угроза жизни связана главным образом с катастрофическим АФС. При вторичном АФС прогноз зависит также от основного заболевания.