Дифференциальный диагноз при синдроме лихорадки

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) – клинический диагноз, обозначающий патологическое состояние, основным проявлением которого является лихорадка выше 38°С, длительностью 3 недели и более, причину которой не удается установить после проведения обследования с помощью общепринятых (рутинных) методов.

Основные причины ЛНГ:

1. Инфекционные болезни – причина ЛНГ в 30-50% случаев (наиболее часто это туберкулез, ИЭ, вызванный медленно растущими микроорганизмами или не подтвержденный высевом гемокультуры, гнойный холецистохолангит, пиелонефрит, абсцессы брюшной полости, септический тромбофлебит вен таза, ЦМВ инфекция, вирус Эпштейна-Барра, первичная инфекция ВИЧ).

2. Онкологические заболевания – причина ЛНГ в 20-30% случаев (наиболее часто это лимфомы, лейкемия, метастазы рака яичников)

3. Системные заболевания соединительной ткани – причина ЛНГ в 10-20% случаев (СКВ, РА, перемежающийся артериит, ЮРА у взрослых, васкулиты)

4. Другие причины ЛНГ (лекарственная лихорадка, повторные ТЭЛА, энтериты, саркоидоз, симуляция лихорадки и др.)

В настоящее время инфекционные болезни – наиболее частая причина ЛНГ, доля системных васкулитов являются наиболее частой причиной ЛНЭ, доля системных заболеваний соединительной ткани осталась прежней, а онкологических заболеваний уменьшилась. У 10% взрослых причина ЛНГ остается невыясненной.

Принципы диагностики ЛНГ, применяемые после проведенных рутинных методов диагностики:

1. Тщательный анамнез и физикальное обследование:

– характерная сыпь на коже и слизистых может указывать на ИЭ

– увеличение л. у., гепатомегалия требует их биопсии и гистологического исследования

– увеличение объема брюшной полости может свидетельствовать о наличии внутрибрюшных абсцессов

– ректальное и вагинальное исследование позволяет исключить наличие абсцесса или воспалительного процесса органов малого таза

– исследование сердца позволяет выявить предрасполагающие условия для развития ИЭ

Обязательно динамическое наблюдение за появлением новых симптомов (увеличением новых групп л. у., возникновением аускультативных признаков ИЭ, сыпи и др.).

Отдельно следует помнить о симулированной лихорадке, вызываемой искусственно самим пациентом. Ее диагноз должен рассматриваться в любом случае ЛНГ, особенно у молодых женщин или лиц с медицинским образованием, при удовлетворительном состоянии, несоответствии температуры и пульса. При подозрении симуляции лихорадки необходимо обращать внимание на отсутствие суточных колебаний температуры, проводить термометрию в присутствии медсестры или врача, использовать электронный термометр для немедленного получения результатов.

2. Лабораторные методы исследования:

А) три забора крови для посева (желательно до применения АБ), посев мочи и мокроты

Б) определение уровня АТ к ВЭБ и ЦМВ, особенно класса IgМ, в парных сыворотках (один образец сыворотки забирается в острой фазе заболевания, замораживается и оставляется для исследования, второй образец сыворотки забирается через 2-4 недели после первого; диагностическое значение имеет нарастание титра АТ в 4 раза и более); лихорадочные агглютинины выявляются в агглютинационных тестах с Salmonella spp., Brucella spp., Francisella tularensis и Proteus.

Возможности серологической диагностики ряда инфекций:

– при продолжительности лихорадки > 3 недель большинство вирусных инфекций можно исключить, за исключением ВЭБ и ЦМВ

– токсоплазмоз – диагноз подтверждается обнаружением IgМ при РИФ

– риккетсиозы – диагноз подтверждается агглютинационными тестами с одним или несколькими антигенами Proteus vulgar, которые перекрестно реагируют с основными риккетсиями

– ку-лихорадка – выявляется при ИФА (наиболее чувствительна), РИФ, РСК

– легионеллез – подтверждается выделением культуры методом прямой флуоресценции бактерий в мокроте, бронхиальном аспирате, плевральном выпоте или тканях.

– пситтаркоз – диагностируется при четырехкратном увеличением титра АТ в РСК

В) исследование антинуклеарных и др. АТ для выявления коллагенозов

Г) исследование СОЭ: часто повышено при эндокардите, злокачественных новообразованиях; при очень высокой СОЭ (> 100 мм/ч) у пожилых необходимо исключить артериит височных артерий (характерны головные боли, нарушения зрения, миалгии, напряженные при пальпации височные артерии, диагноз подтверждается двусторонней биопсией височных артерий)

3. Инструментальные методы исследования:

А) биопсия л. у. (проводится при увеличении л. у. для исключения злокачественных и гранулематозных заболеваний), печени (проводится при гепатомегалии для вывления гранулематозного гепатита), кожи (узелки на коже и сыпь могут наблюдаться при метастатических процессах или васкулитах), артерий (для исключения артериита височных артерий и др.)

Б) рентгенологические исследования с контрастированием (экскреторная урография для выявления гипернефромы, абсцессов и туберкулеза почек, выявить до 93% случаев туберкулеза почек, обзорная рентгенография органов брюшной полости для выявления межкишечных абсцессов, ирригоскопия и др.)

В) радиоизотопные исследования (сканирование с изотопами галлия, индия и др.) для выявления ряда опухолей

Г) УЗИ: Эхо-КГ – обнаружение вегетаций при ИЭ, миксом сердца, УЗИ органов брюшной полости и малого таза – выявление абсцессов и опухолей, расслаивающейся аневризмы брюшного отдела аорты

Д) КТ – эффективный и чувствительный метод диагностики абсцессов головного мозга, брюшной полости и грудной клетки, МРТ – применяется для диагностики токсоплазмозного энцефалита, гнойного эпидурита и сложных случаев остеомиелита.

Е) диагностическая лапароскопия – проводится по строгим показаниям при обнаружении клинических или лабораторно-инструментальных признаков заболевания органов брюшной полости для уточнения диагноза или с целью лечения

В настоящее время на первый план в диагностике выходят детальный сбор анамнеза, выявление лабораторных маркеров воспаления признаков и применение методов прямой визуализации (УЗИ, КТ, МРТ); актуальность рентгеноконтрастных и изотопных методов снижается.

4. Пробное лечение – предпринимается ТОЛЬКО после всестороннего обследования, проведения посевов, при наличии клинических и лабораторных данных, указывающих на вероятную причину заболевания, при отсутствии определенного диагноза (при подозрении на ТБ – 2-3-х недельный курс противотуберкулезной терапии с последующей оценкой эффективности, при подозрении на ИЭ – АБ по жизненным показаниям, желательно пенициллины + аминогликозиды, при подозрении на ЛНГ опухолевого генеза температура снижается индометацином и др.)

В настоящее время принято выделять 4 основных варианта ЛНГ:

1) «классический» вариант ЛНГ

2) ЛНГ на фоне нейтропений

3) нозокомиальные ЛНГ

4) ЛНГ, связанные с ВИЧ-инфекцией (микробактериозы, ЦМВ инфекция, криптококкоз, гистоплазмоз)

Основные заболевания 1-ой группы, проявляющиеся ЛНГ:

1) инфекционно-воспалительные заболевания

А) туберкулез – одна из самых частых причин ЛНГ; трудность диагностики обусловлена патоморфозом ТБ, атипичностью течения, увеличением частоты разнообразных неспецифических проявлений (лихорадка, суставной синдром, узловая эритема и др.), нередкой внелегочной локализацией; иногда лихорадка является единственым признаком заболевания, особенно при милиарном ТБ, диссеменированном ТБ с наличием различных внелегочных поражений (мезентериальных л. у., серозных оболочек и др.); для постановки диагноза необходимо тщательное исследование различных биологических материалов (мокрота, бронхоальвеолярная жидкость, промывание воды желудка, полостные экссудаты и др.), ПЦР, биопсия л. у., печени (обязательно поражается при гематогенно-диссеминированном ТБ) и др., проведение пробной туберкулостатической терапии (минимум 2 препарата, один из которых – изониазид) с оценкой эффекта через 2-3 недели

Б) нагноительные заболевания брюшной полости (абсцессы брюшной полости и таза – поддиафрагмальный, подпеченочный, внутрипеченочный, межкишечный, внутрикишечный, тубоовариальный, паранефральный, абсцесс предстательной железы, холангиты, апостематозные нефриты) – симптоматика со стороны органов брюшной полости может быть невыраженной или вообще отсутствовать (особенно у пожилых); факторы риска в анамнезе (операции, травмы живота, заболевания кишечника типа дивертикулеза, ЯК, болезни Крона), желчевыводящих путей (холелетиаз, стриктуры протоков) и др.; для верификации диагноза используют УЗИ, КТ, диагностическую лапароскопию и лапаратомию

В) ИЭ – чаще всего в основе ЛНГ первичный эндокардит у пожилых больных; факторы риска в анамнезе (наркомания, пороки сердца, операции на клапанах); на ИЭ могут указывать нарушения мозгового кровообращения, рецидивирующая ТЭЛА, появлении признаков СН; для верификации диагноза – многократное микробиологическое исследование крови, тщательная Эхо-КГ

Г) остеомиелит (чаще в позвоночнике, костях таза, стоп) – лихорадочный синдром часто единственное проявление в дебюте заболевания; ориентирами, позволяющими предположить остеомиелит, могут быть указания в анамнезе на травмы скелета, занятия спортом, балетом и др.; для верификации диагноза обязательны рентгенологическое исследование соответствующих участков скелета, КТ, радиоизотопное сканирование костей с помощью 99Тс и других изотопов, биопсия кости

2) опухолевые заболевания – с учетом вероятности наличия при ЛНГ опухоли любой локализации онкологический поиск должен быть нацелен не только на самые уязвимые «опухолевые мишени», но и на другие органы, особенно учитывая минимальные местные проявления заболевания в начальных стадиях; на опухоль могут указывать ряд неспефицических симптомов (рецидивирующая эритема, гипертрофическая остеоартропатия, мигрирующий тромбофлебит и др. паранеопластические проявления); онкопоиск у больных с ЛНГ должен включать неинвазивные методы обследования (УЗИ, КТ, МРТ), радиоизотопное сканирование л. у., скелета, органов брюшной полости, пункционные биопсии, эндоскопические методы, в том числе лапароскопию, иммунологические методы исследования для выявления некоторых специфических опухолевых маркеров (a-фетопротеина при первичном раке печени, СА 19–9 при раке поджелудочной железы, СЕА при раке толстой кишки, PSA при раке предстательной железы и др.

3) системные заболевания – лихорадка часто предшествует суставным или системным поражениям; важно правильно оценить все симптомы, даже если они кажутся неспецифическими и связываются с самой лихорадкой (миалгии, мышечная слабость, головная боль и др. могут указывать на дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, височный артериит и др.); при высокой вероятности системного заболевания возможно пробное лечение ГКС в малых дозах (15–20 мг/сут).

4) прочие заболевания

А) тромбофлебит глубоких вен конечностей, таза, рецидивирующие ТЭЛА – в анамнезе недавние роды, костные переломы, операции, МА, СН; лихорадка купируется гепарином в течение 48-72 ч

Б) лекарственные лихорадки (АБ, цитостатики, хинидин, карбамазепин, галоперидол, ибупрофен, аллопуринол и др.) – может возникать через различные промежутки времени (дни, недели) после назначения ЛС, исчезает после отмены препарата в течение нескольких дней

Лихорадкой неизвестного происхождения (англ. Fever of unknown origin, FUO, лихорадка неясного генеза) у взрослых принято называть повышение температуры более 38,3 С, длительностью более трех недель, при отсутствии очевидной причины несмотря на тщательное обследование. 

Причины лихорадки неясного генеза

Различают четыре блока причин лихорадки неясного генеза: 

• инфекции
• злокачественные опухоли 
• аутоиммунные состояния 
• прочие причины

Тщательное изучение анамнеза, физикальное обследование, и стандартные лабораторные тесты — остаются основой стартовой диагностики пациента с лихорадкой неясного генеза.  Современные диагностические методы, в том числе серологическая диагностика, вирусологические посевы, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография  также бывают полезны чаще всего именно у таких пациентов. 

Пациент с лихорадкой выше 38,3 на приеме у врача – вовсе не редкость. В большинстве случаев причину удается легко выяснить на первом же визите. Иногда для выявления причины требуются дополнительные исследования. Чаще всего причиной является вирусная инфекция, которая проходит самостоятельно в течение 1-2 недель. Если этого не произошло – требуется тщательная детальная диагностика. Несмотря на то, что длительная лихорадка чаще всего является симптомом серьезных заболеваний, большинство из них поддается лечению. 

Определение и классификация

Определение лихорадки неизвестного происхождения (FUO) мы уже дали выше – это повышение температуры более 38,3 С, длительностью более трех недель, при отсутствии очевидной причины несмотря на тщательное обследование. 

Различают четыре категории потенциальной этиологии FUO:

• классический подтип
• внутрибольничный подтип
• иммунодефицитный (нейтропенический) подтип
• ВИЧ-ассоциированный подтип

Каждый подтип имеет уникальную дифференциальную диагностику (см. табл. 1)

Классификация лихорадки неясного генеза (FUO) Таблица 1

Подтипы FUO

Критерии

Этиология

Классический

Температура 38.3C

Инфекции, злокачественные опухоли, коллагеновые сосудистые заболевания

Продолжительность 3 недель

Наличие как минимум трех амбулаторных визитов к врачу или проведение трех суток в стационаре

Внутрибольничный

(нозокомиальный)

Температура 38.3°C

Энтероколит, вызванный Clostridium difficile (антибиотик-ассоциированная диарея), лекарственно-индуцированная лихорадка, легочная эмболия, септический тромбофлебит, синусит

Начало лихорадки в стационаре, 24 часов от поступления.

Отсутствие диагноза после трех суток поиска

Иммунодефицитный (нейтропенический)

Температура 38.3°C

Оппортунистические бактериальные инфекции (то есть инфекции бактериальными возбудителями, не вызывающими болезней у людей с сохранным иммунитетом), аспергиллез, кандидоз, герпетическая инфекция

Абсолютное количество нейтрофилов 500 кл в мм3

Отсутствие диагноза после трех суток поиска

ВИЧ-ассоциированный

Температура 38.3°C

Цитомегаловирус, Микобактериальная внутриклеточная инфекция (специфическая инфекция ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии СПИДа), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, лекарственно-индуцированная лихорадка, саркома Капоши, лимфома

Продолжительность 4 недель для амбулаторных больных, 3-х дней для стационарных больных

Подтвержденная ВИЧ-инфекция

Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза

Дифференциальный диагноз FUO обычно разбивается на четыре основных подгруппы: инфекции, злокачественные новообразования, аутоиммунные состояния и прочие (см. таблицу 2).

Основные причины лихорадки неясного генеза. Таблица 2

Инфекции

Аутоиммунные заболевания

Туберкулез (особенно внелегочный)

Болезнь Стилла у взрослых

Абсцесс брюшной полости

Ревматическая полимиалгия

Абсцесс малого таза

Височный артериит

Зубной абсцесс

Ревматоидный артрит

Эндокардит

Ревматоидная лихорадка

Остеомиелит

Воспалительные заболевания

толстого кишечника

Синусит

Синдром Рейтера

Цитомегаловирус

Системная красная волчанка

Вирус Эпштейн-Барр

Васкулиты

Вирус иммунодефицита человека

Прочее

Лайм-боррелиоз

Лекарственно-индуцированная лихорадка

Простатит

Осложнения цирроза

Синусит

Искусственная лихорадка

Злокачественные опухоли

Гепатит (алкогольный,

гранулематозный или волчаночный)

Хронический лейкоз

Тромбоз глубоких вен

Лимфома

Саркоидоз

Метастатический рак

Почечно-клеточная карцинома

Рак толстого кишечника

Рак печени

Миелодиспластический синдром

Рак поджелудочной железы

Саркома

Инфекции

Среди множества инфекционных заболеваний, способных вызывать FUO, туберкулез (особенно внелегочные формы) и абсцессы брюшной/тазовой области являются наиболее распространенными.  Абдоминальные абсцессы обычно связаны с перфорацией полых внутренних органов, с дивертикулитом, злокачественными опухолями и травмой. Помимо этого, следует помнить о возможности подострого бактериального эндокардита, синусита, остеомиелита и флюса. В случаях особой длительности лихорадки – вероятность инфекционной этиологии уменьшается. В таких ситуациях следует думать скорее о злокачественных новообразованиях или искусственной лихорадке (то есть лихорадке, которую провоцирует сам пациент).

Злокачественные новообразования

Из-за существенного увеличения продолжительности жизни, а также достижений в области диагностики и лечения болезней, обычных в этой группе населения, злокачественные новообразования стали частым явлением у пожилых пациентов. Злокачественные новообразования нередко трудно диагностировать, особенно такие, как хронические лейкозы, лимфомы, почечно-клеточный рак и рак с метастазами. Именно эти виды рака часто вызывают лихорадку неясного генеза.

Аутоиммунные заболевания

Ревматоидный артрит и ревматизм являются воспалительными заболеваниями, которые раньше были самой частой причиной FUO, однако с развитием серологической диагностики эти заболевания, как правило, теперь диагностируется более оперативно. На этом фоне такие болезни как Болезнь Стилла у взрослых и височный артериит — стали наиболее распространенными аутоиммунными причинами FUO, потому что они остаются весьма труднодиагностируемыми даже с помощью лабораторных исследований.

Мультисистемные воспалительные заболевания, такие как височный артериит и ревматическая полимиалгия, особенно часто являются причиной FUO у пациентов старше 65 лет.

Другие причины лихорадки неясного генеза

Самой частой причиной FUO в этой группе является медикаментозная (лекарственно-индуцированная) лихорадка. Это состояние является частью реакции гиперчувствительности к конкретным препаратам, таким как диуретики, обезболивающие препараты, антиаритмические средства, противосудорожные препараты, седативные средства, некоторые антибиотики (цефалоспорины), антигистаминные препараты, барбитураты, салицилаты, и сульфонамиды (см. таблицу 3).

Таблица 3

Лекарственные препараты, способные вызывать лекарственно-индуцированную лихорадку

Аллопуринол (Zyloprim)

Изониазид

Каптоприл

Меперидин

Циметидин

Метилдопа

Эритромицин

Нифедипин

Гепарин

Нитрофурантоин

Гидралазин

Пенициллин

Гидрохлортиазид

Фенитоин

Хинидин

Прокаинамид

Осложнения цирроза и гепатита (алкогольного, гранулематозного или волчаночного), также могут являться потенциальными причинами FUO. Тромбоз глубоких вен хотя и является редкой причиной FUO, однако должен быть исключен у таких пациентов с помощью доплеровского исследования вен. Искусственная лихорадка должна быть заподозрена у пациентов с медицинским образованием или большим опытом общения с медицинскими работниками, при наличии психиатрических симптомов, и при продолжительности лихорадки более шести месяцев.

Даже после проведения всех необходимых методов диагностики – отсутствие окончательного диагноза у пациента с FUO – не является редкостью; по статистике около 20% случаев остаются без диагноза. Однако, если самое тщательное исследование не выявило причины FUO, то прогноз такого пациента, как правило, благоприятный.

Диагностический подход к пациенту с лихорадкой неясного генеза

Стартовый подход к пациенту с лихорадкой неясного генеза включает в себя: полный подробный анамнез, физикальный осмотр и базовые дополнительные методы обследования (ОАК, ОАМ, рентгенограмма/флюорография легких, осмотр гинеколога для женщин). Первым шагом диагностики является изучение анамнеза лихорадки и документирование ее модели (см рисунок 1).

Различают следующие основные модели лихорадки: постоянная, ремиттирующая (послабляющая), интермиттирующая (перемежающаяся), извращенная, гектическая (истощающая) и неправильная.

При сборе анамнеза особое внимание уделяется: недавним далеким поездкам, контакту с домашними и другими животными, и недавнему контакту с людьми, имеющими подобные симптомы. Если пациент приехал из местности с высоким риском заражения малярией или туберкулезом следует сперва подозревать эти заболевания. У пациентов, которые имели контакт с животными — следует подозревать зоонозные болезни.  Следует изучить семейный анамнез, с целью выявления наследственных причин лихорадки, таких как семейная средиземноморская лихорадка. Следует также выяснить наличие среди ближайших родственников пациентов, страдающих лимфомой, ревматизмом и хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). У пациентов, принимающих лекарства, следует исключать медикаментозную лихорадку, хотя она и является довольно редкой причиной FUO. 

Многие диагностические подсказки легко можно упустить при первом осмотре, однако при повторных осмотрах они могут стать очевидными, поэтому повторные визиты являются обоснованными. 

При физикальном обследовании нужно обращать особое внимание на состояние кожи, слизистых оболочек и лимфатической системы, а также пальпации живота на предмет опухоли или увеличения органов. Необходимость применения визуализирующих методик (рентгенографии, УЗИ, МРТ и тд) следует обосновывать клиническим подозрением на конкретные заболевания, а не просто назначать пациенту исследования по какому-либо списку (например, сердечный шум, усиливающийся в динамике, даже на фоне отрицательного посева крови на стерильность — это повод для проведения трансторакальной эхокардиографии или, при необходимости, чреспищеводная эхокардиография). 

Стартовые методы дополнительного обследования дают основу для дальнейшей дифференциальной диагностики, и назначения методов углубленной диагностики, которые являются более инвазивными, травматичными, труднодоступными или дорогими. Таким образом диагностика проводится ступенчато, с постепенным возрастанием степени инвазивности исследований. 

К стартовым анализам относятся: 

• Развернутый клинический (общий) анализ крови.
• Биохимический анализ: АЛС, АСТ, СРБ, ЩФ, билирубины
• Общий анализ мочи
• Посев мочи и/или крови на стерильность.
• проба Манту
• рентгенограмма легких или флюорография 
• УЗИ брюшной полости и органом малого таза — по показаниям. 

Простые симптомы-подсказки, найденные во время стартового тестирования, часто позволяют врачу склониться к одной из больших групп FUO, сконцентрировать и оптимизировать усилия. Дальнейшие диагностические исследования — должны быть логичным продолжением зародившихся диагностических гипотез; не следует скатываться к бессистемному назначению дорогостоящих и/или инвазивных методов.

Кожная проба с туберкулином — недорогой скрининговый тест, который должен быть назначен всем пациентам с лихорадкой неясного генеза. Однако сам по себе этот метод не может быть достаточным обоснованием туберкулезной этиологии лихорадки, или наличия активного туберкулеза. Рентгенограмма грудной клетки также должна быть проведена всем таким пациентам для выявления возможной инфекции, коллагеновых сосудистых заболеваний, или злокачественных новообразований. Если рентгенограмма не дала нужных сведений, а подозрение на эти болезни сохраняется — возможно назначение более конкретных методов исследования: серологических, УЗИ, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и изотопного сканирования.

УЗИ брюшной полости и органов малого таза, как и КТ — могут быть назначены и на первом этапе диагностики при уверенном подозрении на заболевания органов этих полостей. Эти методы, вкупе с прицельными биопсиями — значительно снижают необходимость в инвазивных методиках (лапароскопии, биопсии и др)

МРТ следует отложить на последующие этапы, и применять лишь когда в этом возникла необходимость или диагноз остается неясным. Использование радионуклеотидных методов — оправданно при некоторых воспалительных или опухолевых болезнях, однако совершенно бесполезно при коллагеновых сосудистых заболеваниях и других болезнях.

Эндоскопические методики могут быть полезны в диагностике некоторых заболеваний, таких как воспалительные заболевания толстого кишечника и саркоидоз. Новейшим диагностическим методом в оценке пациента с FUO – является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Этот метод имеют очень высокую ценность в выявлении воспалительных причин лихорадки, однако доступен далеко не везде. 

Более инвазивные методы обследования, такие как люмбальная пункция, биопсия костного мозга, печени или лимфатических узлов, должны выполняться только тогда, когда клинические признаки и стартовые обследования указывают на наличие соответствующей патологии, или если источник лихорадки остается неизвестным после самого тщательного обследования.