Что такое неонатальный прогероидный синдром

Общая информация

Прогерия, или синдром Хатчинсона-Гилфорда или синдром преждевременного старения, является врожденным, редким, смертельным генетическим заболеванием с поразительными чертами, напоминающими преждевременное старение.

Дети с прогерией обычно имеют нормальный вид в раннем детстве. В возрасте примерно от 9 до 24 месяцев у детей, подверженных заболеванию, начинаются глубокие задержки роста, что приводит к низкому росту и низкому весу. У них также появляются изменяется черты лица, характеризующиеся:

• непропорционально маленьким лицом по сравнению с головой;
• недоразвитая челюсть (микрогнатия);
• пороки развития и скученность зубов;
• выразительные глаза;
• маленький носик;
• тонкая синева вокруг рта.

Кроме того, ко второму году жизни у людей с синдромом преждевременного старения волосы на голове, брови и ресницы выпадают (алопеция), и волосы на голове могут быть заметно маленькими, белыми или светлыми. Дополнительные характерные признаки включают генерализованный атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, вывихи бедра, необычно заметные вены кожи головы, потерю слоя жира под кожей (подкожная жировая ткань), дефекты ногтей, скованность суставов, дефекты скелета и/или другие нарушения.

Согласно сообщениям в медицинской литературе, у людей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда развивается преждевременное, широко распространенное утолщение и потеря эластичности стенок артерий (атеросклероз), что приводит к опасным для жизни осложнениям в детстве, подростковом или раннем взрослом возрасте.

Дети с прогерией умирают от болезней сердца (атеросклероза) в среднем в возрасте 14 лет с диапазоном от 8 до 21 года. Как и с любым человеком, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями,

Синдром преждевременного старения вызван мутацией гена LMNA или ламина A. Белок ламина A представляет собой каркас, удерживающий вмести ядро ​​клетки. Ученные считают, что дефектный белок ламина А, делает ядро ​​нестабильным. Эта клеточная нестабильность, по-видимому, приводит к процессу преждевременного старения при прогерии.

Признаки и симптомы прогерии

У новорожденных с синдромом Хатчинсона-Гилфорда могут быть некоторые подозрительные признаки, присутствующие при рождении, такие как:

• необычно тугая, блестящая, твердая (т.е., «склеродермоподобная») кожа над ягодицами, верхними ногами и нижней частью живота;
• синеватое изменение цвета кожи и слизистых оболочек в средней части лица (срединно-лицевой цианоз);
• «скульптурный» нос.

Глубокая прогрессирующая задержка роста обычно проявляется примерно к 24 месяцам, что приводит к низкому росту и весу.

Согласно сообщениям в медицинской литературе, дети в возрасте 10 лет, как правило, имеют рост, близкий к росту среднего трехлетнего ребенка.

Ко второму году жизни также наблюдается недоразвитие (гипоплазия) костей лица и нижней челюсти (микрогнатия). Лицо кажется непропорционально маленьким по сравнению с головой, а кости спереди и по бокам черепа необычно заметны (лобное и теменное выпуклость).

У больных детей обычно есть дополнительные характерные черты лица, в том числе:

• маленький, тонкий, потенциально заостренный нос;
• необычно заметные глаза;
• маленькие уши с отсутствующими долями;
• тонкие губы.

Также могут присутствовать зубные аномалии, такие как:

• отсроченное прорезывание первичных (молочных) и вторичных (постоянных) зубов;
• неправильно сформированные, маленькие, обесцвеченные зубы;
• необычно повышенная частота кариеса.

Кроме того, ненормальная малость челюсти может привести к скученности зубов.

У детей с синдромом преждевременного старения волосы на голове обычно теряются примерно к двум годам. Волосы на голове могут быть тонкими, белыми или светлыми, в некоторых случаях такими могут сохраняться на протяжении всей жизни. Кроме того, брови и ресницы также могут быть потеряны в раннем детстве.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда также характеризуется выраженными кожными нарушениями. Как обсуждалось выше, у новорожденных с таким расстройством могут быть «склеродермоподобные» изменения кожи на ягодицах, бедрах и нижней части живота. Кроме того, начиная с младенчества, происходит постепенная, почти полная потеря подкожной жировой ткани, и вены в определенных областях тела, особенно над кожей головы и бедрами, становятся ненормально заметными.

У больных детей кожа приобретает аномально состарившийся вид с необычно тонкими, сухими, морщинистыми и/или необычно блестящими и подтянутыми участками. Кроме того, с возрастом на участках кожи, подверженных воздействию солнца, могут появляться коричневатые кожные пятна. Больные дети обычно имеют дефекты ногтей, например, желтоватые, тонкие, хрупкие, изогнутые ногти или их полное отсутствие.

Дети с прогерией также имеют характерные дефекты скелета. К ним может относиться запоздалое закрытие «мягкого пятна» в передней части черепа (передняя родничок), аномально тонкой «куполообразной» части черепа и/или отсутствие определенных заполненных воздухом полостей внутри черепа, открывающийся в нос (околоносовые или лобные пазухи). Во многих случаях у детей также имеются:

• короткие, тонкие ключицы;
• узкие плечи;
• тонкие ребра;
• узкая или «грушевидная» грудь с выступающим животом.

Кроме того, длинные кости рук и ног могут казаться необычайно тонкими и хрупкими и склонны к переломам, особенно кости верхних рук (плечевые кости).

У многих детей с нарушениями скелета возникают дегенеративные изменения (остеолиз), которые могут поражать:

• ключицы;
• кости на концах пальцев (терминальные фаланги), в результате чего пальцы выглядят необычно короткими и «конусообразными»;
• тазобедренный сустав (вертлужная впадина).

Дегенеративные изменения в тазобедренном суставе могут привести к деформации тазобедренного сустава, при которой наблюдается аномальное увеличение угла кости бедра, боль в бедре и вывих бедра.

Кроме того, у многих больных детей вокруг определенных суставов (кисти, ступни, колени, локти и позвоночник) постепенно образуются аномальные фиброзные ткани (периартикулярный фиброз), вызывая необычную выпуклость, жесткость и ограниченное движение пораженных суставов.

Из-за скованности коленей, прогрессирующей деформации бедра, и другими связанными с мышечно-скелетными нарушениями дети с расстройством обычно имеют характерную, широко распространенную «стойку всадника» и шаркающую манеру ходьбы. Прогерия также связана с общей потерей плотности кости (остеопорозом), состоянием, вызывающим или способствующий повторным переломам после незначительной травмы.

Дополнительные симптомы и признака связанные с синдромом Хатчинсона-Гилфорда могут включать:

• сильно выделяющийся высокий голос;
• отсутствие груди или соска;
• отсутствие полового созревания;
• нарушение слуха и и прочие нарушения.

Согласно сообщениям в медицинской литературе, у пораженных детей в возрасте до 5 лет может развиться широко распространенное утолщение и потеря эластичности стенок артерий (атеросклероз). Такие изменения могут быть наиболее очевидными в определенных кровеносных сосудах, например, артериях, транспортирующих богатую кислородом кровь к сердечной мышце (коронарные артерии) и главной артерии тела (аорта).

Дополнительные признаки могут включать увеличение сердца (кардиомегалия) и аномальные шумы в сердце. В детском или подростковом возрасте прогрессирующий артериосклероз может привести к:

• периодическим болям в груди из-за недостаточного снабжения сердечной мышцей кислородом;
• затруднению кровотока в кровеносных сосудах головного мозга (цереброваскулярная окклюзия);
• прогрессирующей неспособности сердца эффективно перекачивать кровь в легкие и остальную часть тела (сердечная недостаточность);
• локализованной гибели части сердечной мышцы, вызванной прекращением ее кровоснабжения (инфаркт миокарда или сердечный приступ).

Причины прогерии

Ученные установили, что причиной возникновения прогерии является однобуквенная ошибка в гене на хромосоме 1, которая кодирует ламин A, белок, являющийся ключевым компонентом мембраны, окружающей ядро клетки. Аномальный белок ламина А, продуцируемый при синдроме, называется прогерин.

Прогерия обычно не передается по наследству. Изменения в генах — почти всегда случайное явление, встречающиеся крайне редко. Дети с другими типами прогероидных синдромов, которые не болеют синдромом Хатчинсона-Гилфорда, могут иметь заболевания, передающиеся по наследству.

Тем не менее, прогерия вызвана спорадической аутосомно-доминантной мутацией — спорадической, потому что это новое изменение в гене, и доминантной, потому что для того, чтобы синдром возник, необходимо изменение только одной копии гена. Для родителей, у которых никогда не было ребенка с прогерией, шансы родить ребенка с болезнью составляют 1 к 4-8 миллионам. Но для родителей, у которых уже есть ребенок с прогерией, шансы повторного рождения ребенка с заболеванием, намного выше — около 2-3%. Это связано с состоянием, называемым мозаицизмом, когда родитель имеет генетическую мутацию болезни в небольшой части своих клеток, но сам не болеет.

Конкретная первопричина ускоренного старения, связанная с синдромом Хатчинсона-Гилфорда, пока не известна. Многие ученные предполагают, что ненормальный процесс старения происходит из-за кумулятивного повреждения клеток в результате продолжающихся химических (метаболических) процессов в клетках организма.

Согласно этой теории, во время химических реакций, в организме образуются определенные соединения, называемые свободными радикалами. Считается, что увеличивающееся накопление свободных радикалов в тканях организма в конечном итоге приводит к повреждению и нарушению функционирования клеток, что в конечном итоге и приводит к старению. Считается, что некоторые ферменты (известные как антиоксидантные) играют роль в сдерживании процесса старения, способствуя устранению вредных свободных радикалов.

Ферменты — это белки, вырабатываемые клетками, ускоряющие скорость химических реакций в организме. Некоторые ученные указывают, что снижение активности некоторых ферментов может играть роль в ускоренном старении у людей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда.

В одном исследовании клетки кожи (фибробласты), полученные от людей с прогерией, сравнивали с клетками кожи людей без заболевания. В фибробластах пациентов с прогерией уровни активности некоторых первичных антиоксидантных ферментов (например, глутатионпероксидазы [GPx], каталазы [CAT]) были значительно ниже, чем уровни, присутствующие в здоровых фибробластах.

Исследования показали, что прогерин вырабатывается гораздо более низкими уровнями у здоровых людей, и обычно накапливается в коронарных артериях в течение жизни с возрастом. Это открытие подтверждает возможность того, что прогерин является фактором риска развития атеросклероза среди населения земли в целом, и заслуживает изучения как потенциальной новый веток, помогающей прогнозировать риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, ученные подтвердили связь между нормальным старением, болезнями сердца и прогерией, поэтому поиск лекарства поможет не только больным детям, но, возможно, и тем, кто страдает от сердечных приступов, инсультов и других связанных со старением состояний.

Затронутые группы населения

Прогерия — редкое заболевание, одинаково влияющая на мужчин и женщин, и все расы. Это расстройство было первоначально описано в медицинской литературе в 1886 г. (Джонатан Хатчинсон) и 1897 г. (Гастингс Гилфорд). Распространенность синдрома составляет приблизительно 1 на 18 миллионов, таким образом, в любой конкретный момент в мире приблизительно 350-400 детей живут с прогерией.

Диагностика

Прогерия обычно диагностируется в течение второго года жизни или позже, когда прогероидные признаки становятся заметными. Диагноз основывается на тщательной клинической оценке, характерных физических данных, тщательном анамнезе пациента и диагностическом генетическом тестировании.

В более редких случаях заболевание можно заподозрить при рождении на основании распознавания определенных подозрительных данных (например, «склеродермоподобной» кожи над ягодицами, бедрами, нижней частью живота; цианозом средней части лица; «скульптурным» носом).

Для подтверждения или выявления определенных скелетных аномалий, потенциально связанных с расстройством, могут проводиться специализированные тесты. Кроме того, для оценки сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений и определения надлежащего ведения заболевания могут также проводиться тщательная оценка состояния сердца и постоянный мониторинг (например, клинические обследования, рентгенологические исследования, специализированные исследования сердца).

Лечение прогерии

В сентябре 2012 года результаты первого в истории клинического исследования лекарственных препаратов для детей с прогерией показали, что Лонафарниб, тип ингибитора фарнезилтрансферазы, первоначально разработанный для лечения рака, оказался эффективным для лечения прогерии. Каждый ребенок продемонстрировал одно из четырех улучшений:

• увеличение веса;
• улучшение слуха;
• улучшение структуры кости;
• повышение гибкости кровеносных сосудов.

Помимо Лонафарниба, который не одобрен еще управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и, следовательно, доступен только для клинических испытаний, лечение синдрома преждевременного старения направлено на конкретные симптомы, проявляющие у каждого человека. Лечение расстройств может потребовать скоординированных усилий группы специалистов, которым может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения больного ребенка. Такими специалистами могут быть:

• педиатры;
• врачи, диагностирующие и лечащие нарушения скелета, мышц, суставов и других родственных тканей (ортопеды);
• врачи, диагностирующие и лечащие аномалии сердца и кровеносных сосудов (кардиологи);
• физиотерапевты и другие специалисты здравоохранения.

Специальные методы лечения для людей с синдромом являются симптоматическими и поддерживающими. Например, у пациентов с приступами боли в груди из-за недостаточного поступления кислорода в сердечную мышцу (ангинальные приступы) лечение может включать использование определенных лекарств, помогающих минимизировать такие симптомы.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни людей с прогерией составляет 14 лет, хотя некоторые люди живут в возрасте старше 20 лет. Прогерия — это смертельный синдром.

Люди с заболеванием подвергаются повышенному риску многих заболеваний (вывихи, переломы, заболевания сердца, инсульт и проч.). У детей с прогерией очень часто развивается атеросклероз и суженные артерий. Большинство больных детей в конечном итоге умирают от болезней сердца.