Болезнь и синдром шегрена патанатомия

Болезнь Шегрена (первичный синдром
Шегрена) — системное аутоиммунное
заболевание, характеризующиеся
хроническим воспалением экзокринных
желез, секретирующих преимущественно
IgA, прежде всего слюнных и слезных, с
постепенным развитием их секреторной
недостаточности в сочетании с различными
системными проявлениями. Описана
шведским офтальмологом Шегреном в 1933
г.

Наряду с болезнью выделяют синдром
Шегрена (вторичный синдром Шегрена) —
поражение слезных желез с развитием
сухого кератоконъюнктивита и слюнных
желез с развитием хронического
сиалоаденита и ксеростомии при
аутоиммунных заболеваниях — РА, СКВ,
ССД, хроническом активном гепатите,
первичном билиарном циррозе печени,
аутоиммунном тиреоидите и др.

Болезнь и синдром Шегрена встречаются
у женщин в 20-25 раз чаще, чем у мужчин,
обычно в возрасте 20-50 лет.

Этиология и патогенез

Причины заболевания неизвестны.
Предполагается роль наследственного
фактора, у больных часто обнаруживаются
антигены HLA Bg, ОУз, DW2. Не исключается
роль вирусной инфекции, в частности
ретровирусов, которые вызывают экспрессию
HLA DR-антигена и транслокацию аутоантигенов
на мембраны эпителиальных клеток с
последующей активацией В-лимфоцитов
на фоне недостаточности Т-супрессоров
(Jacobsson, 1995).

Основным патогенетическим фактором
является развитие аутоиммунных реакций
с появлением антител к ткани протоков
слюнных, слезных и других экзокринных
желез (поджелудочной железы, париетальным
клеткам желудка). Аутоиммунный характер
заболевания подтверждается обширной
лимфоидной инфильтрацией пораженных
слезных и слюнных желез, а также
обнаружением не только органоспецифических
(к слезным и слюнным железам), но и
органонеспецифических аутоантител
(РФ, антиядерных

антител, антител к антигенам SA/Ro и
SS-B/La). Лимфоидные инфильтраты при болезни
Шегрена продуцируют большое количество
интерлейкина-2, интерлейкина-6 и
интерлейкина-10, способствующих развитию
аутоиммунных реакций. При генерализованном
течении заболевания (у 30% больных) в
процесс вовлекаются мышцы (миозит),
почки (интерстициальный нефрит), сосуды
(продуктивно-деструктивный васкулит).

Клиническая картина

1. Поражение слезных желез, роговицы,
конъюнктивы, ксерофтальмия в виде сухого
кератоконъюнктивита, что проявляется
ощущением инородного тела в глазу,
светобоязнью, жжением в глазах,
покраснением глаз, отсутствием слез,
эрозиями.

2. Степень выраженности
сухого кератоконъюнктивита находится
в прямой зависимости от интенсивности
поражения слезных желез и нарушения их
функций.

Клиника болезни Шегрена зависит от
варианта течения. При хроническом
течении превалируют признаки поражения
экзокринных желез, при подостром —
дополнительно в процесс вовлекаются
почки, легкие, развиваются некротизирующий
васкулит, поражение нервной системы
(периферическая полинейропатия, невриты,
цереброваскулиты), реже развивается
гепатоспленомегалия.

Хроническая форма болезни Шегрена
наблюдается у 40% больных более пожилого
возраста, она преимущественно железистая;
подострая форма встречается у 60-70%
больных более молодого возраста,
характеризуется не только железистыми,
но и внежелезистыми проявлениями.

Высокая степень активности —
характеризуется выраженной клиникой
паротита, стоматита, кератоконъюнктивита,
неэрозивного артрита, системными
поражениями, генерализованной
лимфаденопатией, гепатоспленомегалией,
выраженными лаборатор-

ными признаками воспаления.

Умеренная активность — наряду с
уменьшением воспалительных проявлений
болезни наблюдается тенденция к
деструктивным изменениям в слюнных,
слезных железах, менее выражены признаки
иммунологической и воспалительной
активности.

Минимальная активность — преобладают
функциональные, дистрофические,
склеротические изменения слезных,
слюнных желез с развитием тяжелых
явлений сухого кератоконъюнктивита,
ксеростомии, атрофического гастрита.
Лабораторные признаки

воспаления выражены слабо.

В течении болезни различают 3 стадии:

1) гипосекрецию слезы с уменьшением
содержания в ней лизоцима;

2) сухой конъюнктивит;

3) сухой кератоконъюнктивит (Е.И.
Сидоренко).

Выделяют 4 стадии заболевания:

1) хронический блефароконъюнктивит;

2) эпителиальная дистрофия роговицы;

3) нитчатый кератит;

4) глубокий ксероз роговой оболочки
(Л.К. Мошетова и др).

■ Хронический блефароконъюнктивит –
жалобы на чувство инородного тела,
жжение и зуд, резь в глазах, периодическое
покраснение, слизистое отделяемое. При
осмотре отмечается пенистое отделяемое
в углах век, гиперемия и утолщение краёв
век, разрыхление конъюнктивы век и
глазного яблока. В нижнем своде
скапливается густое, тягучее слизистое
отделяемое.

■ Эпителиальная дистрофия роговицы –
начинается с трудности открывания глаз
по утрам, сухость глаз, отсутствие слёз
при смехе, плаче, раздражении глаз.
Появляется светобоязнь, смешанная
инъекция, большое количество подвижных
нитей на поверхности

роговицы, одним концом они прикреплены
к роговице, а другой конец свободно
свисает. Обычно образуется несколько
тяжей (4–8), имеющих длину 1–5 мм. Иногда
размеры их достигают 7–8 мм. Развитие
тяжа начинается с образования
эпителиального возвышения, которое
постепенно увеличивается. Обрывается
тяж с частью эпителия роговицы. Тяжи
образуются одновременно или количество
их увеличивается постепенно. Роговая
оболочка становится тусклой, шероховатой,
отёчной. На роговице напластовывается
слизистое отделяемое, которое не
снимается ни массажем, ни закапыванием
капель.

■ Нитчатый кератит – жалобы на резкое
снижение зрения, боль и чувство инородного
тела. При осмотре отмечается большое
количество слизистых полупрозрачных
нитей, которые представляют собой
трубочки из эпителиальных клеток,
наполненные слизью.

■ Глубокий ксероз роговицы – жалобы
на полное отсутствие зрения. Объективно:
конъюнктива глазного яблока становится
тусклой, сероватого цвета, шероховатая,
развивается поверхностная васкуляризация
роговицы, роговица приобретает
своеобразный вид «шевелюры». В особо
тяжёлых случаях присоединяется
иридоциклит или увеит.

Классификация (Институт
ревматологии РАМН):

I. Течение

• подострое;

• хроническое.

П. Стадии развития

• начальная;

• выраженная;

• поздняя.

III. Степень активности

• минимальная (I);

• умеренная (II);

• высокая (III).

IV. Клинико-морфологическая и функциональная
характеристика поражений:

Слёзные железы и глаз: Сухой
конъюнктивит, блефаро-конъюнктивит,
сухой кератоконъюнктивит (дистрофия
эпителия конъюнктивы I, II, III степени,
нитчатый кератит), глубокий ксероз
роговицы, гиполакримия I, II, III степени.

Диагностика:

Критерии диагноза
болезни Шегрена (Институт
ревматологии РАМН):

I. Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит:

• снижение слезовыделения, стимулированный
  тест Ширмера: < 10 мм/5 мин;

• окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы
  бенгальским розовым и флюоресцеином,
  +1 и более.

II. Паренхиматозный паротит:

• обнаружение полостей > 1 мм при
  сиалографии или очагово-диффузная,
  диффузная лимфоплазмоклеточная
  инфильтрация в биоптатах слюнных желез
  (4 оцениваемые железки);

• снижение секреции слюны после стимуляции
  аскорбиновой кислотой < 2,5 мл/5 мин.

III. Лабораторные признаки системного
аутоиммунного заболевания:

• обнаружение ревматоидного фактора
  (латекс-тест; титр > 1:80) или

• обнаружение АНФ (титр > 1:160) или

• обнаружение Ro/La антиядерных антител.

Диагноз определенной болезни
Шегрена может быть поставлен при наличии
первых двух критериев (I, II) и не менее
одного признака из III критерия при
исключении СКВ, системной склеродермии,
полимиозита, ревматоидного артрита,
ювенильного ревматоидного артрита и
аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной болезни Шегрена может
быть поставлен при наличии III критерия
и следующих признаков:

1. неравномерность заполнения паренхимы
   в виде облачков и отсутствие
   контрастирования протоков IV, V порядка;

2. снижение слезовыделения при использовании
   стимулированного теста Ширмера от
   20-10 мм/5 мин;

3. окрашивание эпителия конъюнктивы и
   роговицы I степени бенгальским розовым
   или флюоресцеином;

4. незначительное увеличение слюнных
   желез или рецидивирующий паротит.

Клинико-морфологические исследования
глаза включают функциональное исследование
слезной железы (тест Ширмера I или II),
определение стабильности прекорнеального
слоя (по скорости образования «сухих
пятен» на поверхности роговицы),
прижизненное окрашивание эпителия
роговицы и конъюнктивы бенгальским
розовым и флюоресцеином.

Проведение этих методик обследования
возможно в поликлинических условиях и
позволяет с большой долей вероятности
поставить диагноз сухого кератоконъюнктивита
при болезни и синдроме Шегрена.
Дополнительными диагностическими
методами являются проведение
импрессионно-цитологического исследования
и исследование состава слезной жидкости.
При помощи этих методик удается провести
дифференциальную диагностику между
сухим кератоконъюнктивитом при болезни
и синдроме Шегрена и сухим кератоконъюнктивитом
при других состояниях.

В 1900 г.
G.Koster предложил полоски фильтровальной
бумажки для изучения секреции слезных
желез. В 1903 г. O.Schirmer стандартизировал
метод измерения секреции слезных желез
с помощью полосок плотной фильтровальной
бумаги (ширина 5 мм и длина 35 мм),
закладывающихся с двух сторон в область
конъюнктивального мешка. Он считал
нормальным увлажнение полосок, достигающее
> 15 мм в течение 5 мин (тест Ширмера-I),
а также модифицировал метод, используя
для стимуляции базальной секреции
слезных желез вдыхание нашатырного
спирта (стимулированный тест Ширмера-Н).
Ширмер считал обязательным использование
стимулированного теста у пациентов с
увлажнением полосок, не достигающим 15
мм при использовании первого варианта
теста.

В дальнейшем многие исследователи
делали попытки модифицировать тест
Ширмера; наиболее удачная модификация
предложена Ю.В.Юдиной (1975): взвешивание
полосок до смачивания, через 5 мин после
смачивания и через 5 мин после стимуляции
нашатырным спиртом, что позволяет более
точно определить количество основной,
базальной и общей секреции слезных
желез. Эта методика, однако, трудоемка,
поэтому в диагностических целях она не
получила широкого применения, но может
быть использована в научных целях.

В настоящее время тест Ширмера (I или
II) используется во всех предлагаемых
критериях (стандартизированные
коммерческие полоски шириной 4 мм, длиной
50 мм).

В 1930 г. H.Sjogren, экспериментируя с различными
окрашивающими материалами, пришел к
выводу о том, что бенгальский розовый
и флюоресцеин являются лучшими красящими
веществами для диагностики сухого
кератоконъюнктивита. Использование 1%
раствора бенгальского розового и
флюоресцеина с последующей биомикроскопией
позволяет оценить степень дистрофии
эпителия конъюнктивы и роговицы.

В дальнейшем, в 1949 г. S.Holm  и в 1969 г. О.Р.
van Bijsterveld, разработали полуколичественные
методы оценки окрашивания эпителия
конъюнктивы и роговицы, использующиеся
для диагностики СКК практически во всех
критериях. Как правило, существует
четкая корреляция между степенью
снижения лакримации и тяжестью
дистрофических изменений, обнаруживаемых
при окраске бенгальским розовым и
флюоресцеином.

В копенгагенских критериях для диагностики
сухого кератоконъюнктивита также
используется хорошо зарекомендовавший
себя метод определения стабильности
прекорнеального слоя (по скорости
образования «сухих пятен» на поверхности
роговицы).

Дополнительные тесты для диагностики
сухого кератоконъюнктивита, разработанные
в два последних десятилетия, включают
анализ состава слезной жидкости
(мукосахариды, концентрация лактоферрина,
лизоцима, преальбумина, альбумина,
иммуноглобулинов, цитокинов) и
морфологические исследования
(импрессионно-цитологические отпечатки
конъюнктивы, хирургическая биопсия
конъюнктивы, слезных желез и добавочных
слезных желез), широко используемые в
диагностике и дифференциальной
диагностике сухого кератоконъюнктивита
при болезни и синдроме Шегрена , но пока
не включенные в какие-либо диагностические
критерии.

Таким образом, наличие сухого
кератоконъюнктивита является обязательным
критерием при постановке диагноза
болезни Шегрена. Клиническими проявлениями
сухого кератоконъюнктивита могут быть
сухой хронический конъюнктивит,
блефароконъюнктивит, эпителиальная
дистрофия роговицы 3 (разделяемая на 3
степени выраженности), нитчатый или
буллезно-нитчатый кератит, ксероз
роговой оболочки.

Лабораторные данные

1. OAK: умеренная анемия, лейкопения,
повышение СОЭ.

2. БАК: Гипергаммаглобулинемия, повышение
уровня общего белка, серомукоида,
фибрина, сиаловых кислот.

3. ИИ: повышение в крови уровня IgM и IgG,
появление РФ в средних и высоких титрах,
антител к ДНК, изредка — волчаночных
клеток, антител к выводным протокам
экзокринных желез, коллагену, гладким
мышцам, щитовидной железе и т. д., снижение
количества Т-лимфоцитов, увеличение
В-лимфоцитов, появление антител к SS-A/Ro
и SS-B/La.

Общие принципы лечения

Лечение проводят в амбулаторных условиях.
Оно заключается в инстилляции в
конъюнктивальную полость пораженного
глаза препаратов «искусственной слезы»
и аппликации глазных смазок (заместительная
терапия; проводится пожизненно).

При необходимости дополнительно
используют ЛС других групп: метаболические,
антиаллергические, противовоспалительные
и др. В отсутствие эффекта от лечения
показана обтурация слезоотводящих
путей полимерными пробочками обтураторами

либо инвазивное, в том числе хирургическое,
лечение.

Лечебные мероприятия, рекомендуемые
больным с различной тяжестью роговично
конъюнктивального ксероза:

При легком и среднетяжелом ССГ:

Гидроксипропилметилцеллюлоза, 0,6% р-р,
в конъюнктивальную полость по 1 капле
3-4 р/сут, длительно (кратность введения
может быть увеличена до 6 р/сут исходя
из динамики субъективных ощущений
больного. Показанием к очередной
инстилляции препарата служит возобновление
дискомфорта, купированного предыдущим
введением)

± (при необходимости в частом (более 4
р/сут ) введении гидроксипропилметил
целлюлозы)

Карбомер 974/поливиниловый спирт, гель,
в конъюнктивальную полость 2-3 р/сут,
пожизненно или Полиакриловая кислота,
0,3% гель, в конъюнктивальную полость 2-3
р/сут, длительно.

Необходимость комбинированного
применения препарата «искусственной
слезы» низкой вязкости и гелевых
лекарственных форм определяется
индивидуально. Вместе с тем при
использовании препаратов «искусственной
слезы» следует стремиться к максимально
возможному ограничению кратности
введения. Это связано с тем, что частое
закапывание глазных капель приводит к
вымыванию из конъюнктивальной полости
остатков нативной слезной жидкости,
имеющей важное значение для метаболизма
эпителия роговицы и конъюнктивы. Поэтому
при потребности в частом введении
препаратов низкой вязкости предпочтение
отдают гелевым формам, а при необходимости
в частом введении последних — обтурации
слезоотводящих путей. При снижении
слезопродукции, а также неэффективности
лекарственной терапии в течение 1 мес
показана обтурация слезных точек или
канальцев.

При тяжелом ССГ показаны инстилляции
гелевых препаратов «искусственной

слезы» в сочетании с закапыванием
препаратов низкой вязкости и применением

глазных смазок (ЛС, оказывающие
репаративное действие):

Карбомер 974/поливиниловый спирт, гель,
в конъюнктивальную полость 2-3 р/сут,
пожизненно или Полиакриловая кислота,
0,3% гель, в конъюнктивальную полость

2-3 р/сут, длительно

+ Гидроксипропилметилцеллюлоза, 0,6% р-р,
в конъюнктивальную полость по 1 капле
3-4 р/сут, длительно (кратность введения
может быть изменена исходя из динамики
субъективных ощущений больного.
Показанием к очередной инстилляции
препарата служит возобновление
дискомфорта, купированного предыдущим
введением)

+ Глазная мазевая основа (вазелин и
ланолин в равной пропорции) в
конъюнктивальный мешок 1 р/сут на ночь,
длительно или Декспантенол, 5% мазь, в
конъюнкти вальный мешок 1 р/сут на ночь,
длительно или Депротеинизированный
диализат из крови молочных телят, 20%
гель, в конъюнктивальный мешок

1 р/сут на ночь, длительно. В отсутствие
эффекта показана окклюзия слезных точек
или слезных канальцев, а при неэффективности
последней и при выраженном снижении
общей слезопродукции — пересадка в
конъюнктивальную полость малых слюнных
желез.

При дегенеративных изменениях эпителия
роговицы или конъюнктивы ЛС, оказывающие
репаративное действие, применяют более
часто (длительность терапии определяют
индивидуально):

Декспантенол, 5% мазь, в конъюнктивальный
мешок 3-4 р/сут или Депротеинизированный
диализат из крови молочных телят, 20%
гель, в конъюнктивальный мешок 3-4 р/сут
или Таурин, 4% р-р, в конъюнктивальный
мешок по 1 капле 3-4 р/сут. Длительность
терапии определяют индивидуально в
зависимости от восстановления эпителия
роговицы.

При признаках местной аллергической
реакции дополнительно назначают
(длительность терапии определяют
индивидуальна в зависимости от
исчезновения

симптомов аллергии):

Кромоглициевая кислота, 2% р-р, в
конъюнктивальный мешок по 1 капле 2-3
р/сут или

Лодоксамид, 0,1% р-р, в конъюнктивальный
мешок по 1 капле 2-3 р/сут

+ Азеластин, 0,05% р-р, в конъюнктивальный
мешок по 1 капле 3-4 р/сут.

При выраженном воспалении применяют
НПВС:

Диклофенак, 0,1% р-р, в конъюнктивальный
мешок по 1 капле 3-4 р/сут, 1—3 нед или
Индометацин, 0,1% р-р, в конъюнктивальный
мешок по 1 капле 3-4 р/сут, 1—3 нед.

Для профилактики вторичной инфекции –
антибактериальные и противовоспалительные
ЛС в виде инстилляций. При необходимости
десенсибилизирующая терапия. В тяжёлых
случаях проводят хирургическое лечение,
заключающееся в наложении биопокрытия

(амнион, конъюнктива и др.).